Митохондриальное слияние

Митохондрии — это динамические органеллы, обладающие способностью сливаться и делиться ( деление ), образуя постоянно меняющиеся трубчатые сети в большинстве эукариотических клеток. Эта митохондриальная динамика впервые наблюдалась более ста лет назад. ^[1] важны для здоровья клетки, а дефекты динамики приводят к генетическим нарушениям . Благодаря слиянию митохондрии могут преодолеть опасные последствия генетического сбоя. ^[2] В процессе слияния митохондрий участвуют различные белки, которые помогают клетке на протяжении всего ряда событий, формирующих этот процесс.

Обзор процесса

Когда клетки испытывают метаболический или экологический стресс , слияние и деление митохондрий поддерживают функциональные митохондрии. Увеличение активности слияния приводит к удлинению митохондрий, тогда как увеличение активности деления приводит к фрагментации митохондрий. ^[3] Компоненты этого процесса могут влиять на запрограммированную гибель клеток и приводить к нейродегенеративным расстройствам, таким как болезнь Паркинсона . Такая гибель клеток может быть вызвана нарушениями процесса как слияния, так и деления. ^[4]

Формы митохондрий в клетках постоянно меняются в результате сочетания деления, слияния и подвижности. В частности, слияние помогает изменить стресс путем интеграции содержимого слегка поврежденных митохондрий в качестве формы комплементации. Обеспечивая генетическую комплементацию , слияние митохондрий позволяет двум митохондриальным геномам с разными дефектами внутри одной и той же органеллы индивидуально кодировать то, чего не хватает другому. При этом эти митохондриальные геномы генерируют все необходимые компоненты для функциональной митохондрии. ^[2]

При делении митохондрий

Комбинированные эффекты непрерывного слияния и деления приводят к образованию митохондриальных сетей. Механизмы слияния и деления митохондрий регулируются протеолизом и посттрансляционными модификациями. Действия деления, слияния и подвижности приводят к постоянному изменению формы этих связанных с двойной мембраной субклеточных органелл, которые мы знаем как митохондрии.

Изменения баланса между скоростями деления и слияния митохондрий напрямую влияют на широкий диапазон длин митохондрий, который можно наблюдать в разных типах клеток. Было показано, что быстрое деление и слияние митохондрий в культивируемых фибробластах способствует перераспределению митохондриального зеленого флуоресцентного белка (GFP) от одной митохондрии ко всем другим митохондриям. Этот процесс может происходить в клетке за период времени всего за час. ^[4]

Значение деления и слияния митохондрий различно для непролиферирующих нейронов, которые не способны выжить без деления митохондрий. Такие непролиферирующие нейроны вызывают два заболевания человека, известные как доминантная атрофия зрительного нерва и болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2А, оба из которых вызваны дефектами слияния. Хотя важность этих процессов очевидна, до сих пор неясно, почему деление и слияние митохондрий необходимы для непролиферирующих клеток.

Регулирование

Многие генные продукты, контролирующие слияние митохондрий, были идентифицированы, и их можно свести к трем основным группам, которые также контролируют деление митохондрий. К этим группам белков относятся митофузины, OPA1 /Mgm1 и Drp1/ Dnm1 . Все эти молекулы представляют собой белки, гидролизующие ГТФ ( ГТФазы ), принадлежащие к семейству динаминов . Митохондриальную динамику в разных клетках понимают по тому, как эти белки регулируют друг друга и связываются друг с другом. ^[2] Эти ГТФазы, контролирующие слияние митохондрий, хорошо консервативны у млекопитающих, мух и дрожжей. Медиаторы митохондриального слияния различаются на внешней и внутренней мембранах митохондрий. Специфические члены семейства динаминов, закрепленных на мембране, опосредуют слияние внешних мембран митохондрий, известное как Mfn1 и Mfn2 . Эти два белка представляют собой митофузины, содержащиеся в организме человека, которые могут изменять морфологию пораженных митохондрий в условиях сверхэкспрессии. Однако единственный член семейства динаминов, известный как OPA1 у млекопитающих, опосредует слияние внутренних мембран митохондрий. Эти регулирующие белки слияния митохондрий являются организмозависимыми; следовательно, у дрозофилы (дрозофилы) и дрожжей этот процесс контролируется митохондриальной трансмембранной ГТФазой Fzo. У дрозофилы Fzo обнаруживается в постмейотических сперматидах, и дисфункция этого белка приводит к мужской стерильности. Однако делеция Fzo1 у почкующихся дрожжей приводит к образованию более мелких сферических митохондрий из-за отсутствия митохондриальной ДНК (мтДНК).

Апоптоз

Баланс между слиянием и делением митохондрий в клетках определяется повышательной и понижательной регуляцией митофузинов, OPA1/Mgm1 и Drp1/Dnm1. Апоптоз , или запрограммированная гибель клеток , начинается с распада митохондрий на более мелкие кусочки. Этот процесс является результатом повышения регуляции Drp1/Dnm1 и снижения активности митофузинов. Позже в цикле апоптоза происходит изменение активности OPA1/Mgm1 во внутренней митохондриальной мембране. Роль белка OPA1 заключается в защите клеток от апоптоза путем ингибирования высвобождения цитохрома с . При изменении этого белка происходит изменение структуры крист, высвобождение цитохрома с и активация деструктивных ферментов каспаз. Эти результирующие изменения указывают на то, что внутренняя структура митохондриальной мембраны связана с регуляторными путями, влияющими на жизнь и смерть клеток. OPA1 играет как генетическую, так и молекулярную роль в слиянии митохондрий и в ремоделировании крист во время апоптоза. ^[5] OPA1 существует в двух формах; первый из них растворим и находится в межмембранном пространстве, а второй представляет собой целостную форму внутренней мембраны, вместе они реструктурируют и формируют кристы во время и после апоптоза. OPA1 блокирует внутримитохондриальное перераспределение цитохрома c, что приводит к ремоделированию крист. OPA1 функционирует для защиты клеток с митохондриальной дисфункцией из-за дефицита Mfn, вдвойне для тех, у кого нет Mfn1 и Mfn2, но он играет большую роль в клетках с дефицитом только Mfn1, в отличие от дефицита Mfn2. Таким образом, предполагается, что функция OPA1 зависит от количества Mfn1, присутствующего в клетке, что способствует удлинению митохондрий. ^[6]

У млекопитающих

Оба белка, Mfn1 и Mfn2, могут действовать как вместе, так и по отдельности во время слияния митохондрий. Mfn1 и Mfn2 на 81% сходны друг с другом и примерно на 51% сходны с белком Fzo дрозофилы . Результаты, опубликованные для исследования по определению влияния слияния на структуру митохондрий, показали, что клетки с дефицитом Mfn при наблюдении демонстрировали либо удлиненные клетки (большинство), либо маленькие сферические клетки.

Белок Mfn имеет три различных метода действия: гомотипические олигомеры Mfn1 , гомотипические олигомеры Mfn2 и гетеротипические олигомеры Mfn1-Mfn2. Было высказано предположение, что тип клетки определяет способ действия, но еще предстоит сделать вывод, выполняют ли Mfn1 и Mfn2 одну и ту же функцию в этом процессе или они разделены. Клетки, лишенные этого белка, подвержены серьезным клеточным дефектам, таким как плохой рост клеток, неоднородность потенциала митохондриальной мембраны и снижение клеточного дыхания . ^[7]

Слияние митохондрий играет важную роль в процессе эмбрионального развития , о чем свидетельствуют белки Mfn1 и Mfn2. Mfn1 и Mfn2 На мышах с нокаутом , которые умирают внутриутробно в середине беременности из-за дефицита плаценты, было показано, что слияние митохондрий не является необходимым для выживания клеток in vitro, но необходимо для эмбрионального развития и выживания клеток на более поздних стадиях развития. Мышей с двойным нокаутом Mfn1 Mfn2, которые умирают еще раньше в развитии, отличали от мышей с «одиночным» нокаутом. Фибробласты эмбрионов мышей (MEF) произошли от мышей с двойным нокаутом, которые выживают в культуре, даже несмотря на полное отсутствие слияния, но части их митохондрий демонстрируют уменьшенное количество копий митохондриальной ДНК ( мтДНК ) и теряют мембранный потенциал. Эта серия событий вызывает проблемы с синтезом аденозинтрифосфата (АТФ).

Семейство митохондриальных слияний внутренней и внешней мембран (MMF)

Семейство слияния митохондриальной внутренней/внешней мембраны (MMF) ( TC# 9.B.25 ) представляет собой семейство белков, которые играют роль в событиях слияния митохондрий. Это семейство принадлежит к более крупному суперсемейству митохондриальных носителей (MC) . Динамическая природа митохондрий имеет решающее значение для их функционирования. Чен и Чан (2010) обсудили молекулярную основу слияния митохондрий, его защитную роль при нейродегенерации и его значение для клеточных функций. ^[8] Митофузины млекопитающих Mfn1 и Mfn2, GTPases, локализованные на внешней мембране, опосредуют слияние внешней мембраны. OPA1, ГТФаза, связанная с внутренней мембраной, опосредует последующее слияние внутренней мембраны. Мутации Mfn2 или OPA1 вызывают нейродегенеративные заболевания. Слияние митохондрий обеспечивает смешивание содержимого внутри митохондриальной популяции, тем самым предотвращая необратимую потерю основных компонентов. В клетках с уменьшенным слиянием митохондрий имеется субпопуляция митохондрий, в которых отсутствуют нуклеоиды мтДНК. Такие дефекты мтДНК приводят к нарушению дыхания митохондрий, а их накопление в нейронах приводит к нарушению роста клеточных процессов и последующей нейродегенерации.

Члены семьи

Репрезентативный список белков, принадлежащих к семейству MMF, доступен в базе данных классификации транспортеров .

9.B.25.1.1 - Комплекс слияния внутренней/внешней мембраны митохондрий, Fzo/Mgm1/Ugo1. Только белок Ugo1 является членом суперсемейства MC.
9.B.25.2.1 - Комплекс слияния митохондриальных мембран млекопитающих, комплекс митофузин 1 (Mfn1)/Mfn2/белок оптической атрофии 1 (OPA1). В это подсемейство входят митофузины 1 и 2.

Митофузины: Mfn1 и Mfn2.

Mfn1 и Mfn2 ( TC# 9.B.25.2.1 ; Q8IWA4 и O95140 соответственно) в клетках млекопитающих необходимы для слияния митохондрий, Mfn1 и Mfn2 обладают функциональными различиями. Например, образование связанных структур in vitro происходит легче, когда митохондрии изолируются из клеток, сверхэкспрессирующих Mfn1, чем Mfn2. ^[9] Кроме того, было показано, что Mfn2 связывается с Bax и Bak (семейство Bcl-2, TC#1.A.21 ), что приводит к изменению активности Mfn2, что указывает на то, что митофузины обладают уникальными функциональными характеристиками. Липидные дыры могут открываться на противоположных бислоях в качестве промежуточных продуктов, а слияние в кардиальных миоцитах сочетается с дестабилизацией внешней митохондриальной мембраны, которая оппортунистически используется во время перехода митохондриальной проницаемости. ^[10]

Мутации в Mfn2 (но не в Mfn1) приводят к неврологическому расстройству, Шарко-Мари-Тута синдрому . Эти мутации могут дополняться образованием Mfn1–Mfn2. ^СМТ2А гетероолигомеры, но не гомоолигомеры Mfn2 ⁺-Mfn2 ^СМТ2А_.^[11] Это предполагает, что внутри гетероолигомерного комплекса Mfn1-Mfn2 каждая молекула функционально различна. Это предполагает, что контроль уровня экспрессии каждого белка, вероятно, представляет собой наиболее основную форму регуляции изменения динамики митохондрий в тканях млекопитающих. Действительно, уровни экспрессии Mfn1 и Mfn2 варьируются в зависимости от типа клеток или тканей, а также от морфологии митохондрий. ^[12]

Дрожжевые митохондриальные слитые белки

У дрожжей три белка необходимы для слияния митохондрий. Fzo1 ( P38297 ) и Mgm1 ( P32266 ) представляют собой консервативные гуанозинтрифосфатазы, которые находятся во внешней и внутренней мембранах соответственно. На каждой мембране эти консервативные белки необходимы для отдельных этапов прикрепления мембраны и смешивания липидов. Третьим важным компонентом является Ugo1, белок внешней мембраны с участком, гомологичным, но отдаленно родственным участку семейства митохондриальных носителей (MC). Хоппинс и др. , 2009 показали, что Ugo1 является модифицированным членом этого семейства, содержащим три трансмембранных домена и существующим в виде димера, структуры, которая имеет решающее значение для функции слияния Ugo1. ^[13] Их анализ Ugo1 показывает, что он необходим для слияния как внешней, так и внутренней мембраны после прикрепления мембраны, указывая на то, что он действует на стадии слияния липидов. Эта роль отличается от слитых белков, связанных с динамином, и, таким образом, демонстрирует, что на каждой мембране одного слитого белка недостаточно для управления стадией смешивания липидов. Вместо этого этот шаг требует более сложной сборки белков. Образование поры слияния пока не продемонстрировано. ^[13]^[14] Белок Ugo1 является членом суперсемейства MC .

См. также

Ссылки

^ Льюис, Маргарет (1915). «Митохондрии (и другие цитоплазматические структуры) в тканевых культурах» (PDF) . Американский журнал анатомии . 17 (3): 339–401. дои : 10.1002/aja.1000170304 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Хейлз, Карен Г. (2010). «Слияние и деление митохондрий» . Природное образование . 3 (9): 12 . Проверено 23 ноября 2014 г.
^ Чан, округ Колумбия (2006). «Слияние и деление митохондрий у млекопитающих» (PDF) . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 : 79–99. doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104638 . ПМИД 16704336 .
^ Jump up to: ^а ^б Юл, Ричард Дж. (31 августа 2012 г.). «Деление, слияние и стресс митохондрий» . Научный журнал . 337 (6098): 1062–1065. Бибкод : 2012Sci...337.1062Y . дои : 10.1126/science.1219855 . ПМК 4762028 . ПМИД 22936770 .
^ Фрезза, К; Циполат, С; Мартинс; де Брито, О; Микарони, М; Бензнусенко Г.В.; Рудка, Т; Бартоли, Д; Полищук, Р.С.; Даниал, Н.Н.; Де Струпер, Б; Скоррано, Л. (2006). «OPA1 контролирует ремоделирование апоптотических крист независимо от слияния митохондрий» . Клетка . 126 (1): 177–189. дои : 10.1016/j.cell.2006.06.025 . ПМИД 16839885 . S2CID 11569831 .
^ Циполат, С; Мартинс; де Брито, О; Даль Зилио, Б; Скоррано, Л. (2004). «OPA1 требует митофузина 1 для содействия слиянию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (45): 15927–15932. Бибкод : 2004PNAS..10115927C . дои : 10.1073/pnas.0407043101 . ПМК 528769 . ПМИД 15509649 .
^ Чен, Х; Чомин, А; Чан, округ Колумбия (2005). «Нарушение слияния приводит к митохондриальной гетерогенности и дисфункции» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26185–26192. дои : 10.1074/jbc.M503062200 . ПМИД 15899901 .
^ Чен, Сючэнь; Чан, Дэвид К. (01 июля 2010 г.). «Физиологические функции слияния митохондрий» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1201 (1): 21–25. Бибкод : 2010NYASA1201...21C . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05615.x . ISSN 1749-6632 . ПМИД 20649534 . S2CID 3072156 .
^ Исихара, Наотада; Эура, Юка; Михара, Кацуёси (15 декабря 2004 г.). «Митофузины 1 и 2 играют разные роли в реакциях слияния митохондрий посредством активности ГТФазы» . Журнал клеточной науки . 117 (Часть 26): 6535–6546. дои : 10.1242/jcs.01565 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 15572413 .
^ Папаниколау, Кириакос Н.; Филиппо, Мэтью М.; Уолш, Кеннет (1 августа 2012 г.). «Митофузины и переход митохондриальной проницаемости: потенциальный недостаток слияния митохондрий» . Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 303 (3): H243–255. дои : 10.1152/ajpheart.00185.2012 . ISSN 1522-1539 . ПМЦ 3423162 . ПМИД 22636681 .
^ Детмер, Скотт А.; Чан, Дэвид К. (12 февраля 2007 г.). «Комплементация между мышиными Mfn1 и Mfn2 защищает дефекты слияния митохондрий, вызванные мутациями болезни CMT2A» . Журнал клеточной биологии . 176 (4): 405–414. дои : 10.1083/jcb.200611080 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2063976 . ПМИД 17296794 .
^ Эура, Юка; Исихара, Наотада; Ёкота, Садаки; Михара, Кацуёси (1 сентября 2003 г.). «Два белка митофузина, гомологи FZO млекопитающих, с разными функциями, необходимы для слияния митохондрий». Журнал биохимии . 134 (3): 333–344. дои : 10.1093/jb/mvg150 . ISSN 0021-924X . ПМИД 14561718 .
^ Jump up to: ^а ^б Хоппинс, Сюзанна; Нуннари, Джоди (1 января 2009 г.). «Молекулярный механизм слияния митохондрий» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (1): 20–26. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.07.005 . ISSN 0006-3002 . ПМИД 18691613 .
^ Хоппинс, Сюзанна; Хорнер, Дженнифер; Сун, Ченг; Маккаффери, Дж. Майкл; Нуннари, Джоди (23 февраля 2009 г.). «Слияние внешней и внутренней мембран митохондрий требует модифицированного белка-носителя» . Журнал клеточной биологии . 184 (4): 569–581. дои : 10.1083/jcb.200809099 . ISSN 1540-8140 . ПМК 2654124 . ПМИД 19237599 .

[Lewis_1915-1] Льюис, Маргарет (1915). «Митохондрии (и другие цитоплазматические структуры) в тканевых культурах» (PDF) . Американский журнал анатомии . 17 (3): 339–401. дои : 10.1002/aja.1000170304 .

[Hales2010-2] Jump up to: ^а ^б ^с Хейлз, Карен Г. (2010). «Слияние и деление митохондрий» . Природное образование . 3 (9): 12 . Проверено 23 ноября 2014 г.

[Chan2006-3] Чан, округ Колумбия (2006). «Слияние и деление митохондрий у млекопитающих» (PDF) . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 : 79–99. doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104638 . ПМИД 16704336 .

[Youle2012-4] Jump up to: ^а ^б Юл, Ричард Дж. (31 августа 2012 г.). «Деление, слияние и стресс митохондрий» . Научный журнал . 337 (6098): 1062–1065. Бибкод : 2012Sci...337.1062Y . дои : 10.1126/science.1219855 . ПМК 4762028 . ПМИД 22936770 .

[5] Фрезза, К; Циполат, С; Мартинс; де Брито, О; Микарони, М; Бензнусенко Г.В.; Рудка, Т; Бартоли, Д; Полищук, Р.С.; Даниал, Н.Н.; Де Струпер, Б; Скоррано, Л. (2006). «OPA1 контролирует ремоделирование апоптотических крист независимо от слияния митохондрий» . Клетка . 126 (1): 177–189. дои : 10.1016/j.cell.2006.06.025 . ПМИД 16839885 . S2CID 11569831 .

[6] Циполат, С; Мартинс; де Брито, О; Даль Зилио, Б; Скоррано, Л. (2004). «OPA1 требует митофузина 1 для содействия слиянию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (45): 15927–15932. Бибкод : 2004PNAS..10115927C . дои : 10.1073/pnas.0407043101 . ПМК 528769 . ПМИД 15509649 .

[7] Чен, Х; Чомин, А; Чан, округ Колумбия (2005). «Нарушение слияния приводит к митохондриальной гетерогенности и дисфункции» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26185–26192. дои : 10.1074/jbc.M503062200 . ПМИД 15899901 .

[8] Чен, Сючэнь; Чан, Дэвид К. (01 июля 2010 г.). «Физиологические функции слияния митохондрий» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1201 (1): 21–25. Бибкод : 2010NYASA1201...21C . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05615.x . ISSN 1749-6632 . ПМИД 20649534 . S2CID 3072156 .

[9] Исихара, Наотада; Эура, Юка; Михара, Кацуёси (15 декабря 2004 г.). «Митофузины 1 и 2 играют разные роли в реакциях слияния митохондрий посредством активности ГТФазы» . Журнал клеточной науки . 117 (Часть 26): 6535–6546. дои : 10.1242/jcs.01565 . ISSN 0021-9533 . ПМИД 15572413 .

[10] Папаниколау, Кириакос Н.; Филиппо, Мэтью М.; Уолш, Кеннет (1 августа 2012 г.). «Митофузины и переход митохондриальной проницаемости: потенциальный недостаток слияния митохондрий» . Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 303 (3): H243–255. дои : 10.1152/ajpheart.00185.2012 . ISSN 1522-1539 . ПМЦ 3423162 . ПМИД 22636681 .

[11] Детмер, Скотт А.; Чан, Дэвид К. (12 февраля 2007 г.). «Комплементация между мышиными Mfn1 и Mfn2 защищает дефекты слияния митохондрий, вызванные мутациями болезни CMT2A» . Журнал клеточной биологии . 176 (4): 405–414. дои : 10.1083/jcb.200611080 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2063976 . ПМИД 17296794 .

[12] Эура, Юка; Исихара, Наотада; Ёкота, Садаки; Михара, Кацуёси (1 сентября 2003 г.). «Два белка митофузина, гомологи FZO млекопитающих, с разными функциями, необходимы для слияния митохондрий». Журнал биохимии . 134 (3): 333–344. дои : 10.1093/jb/mvg150 . ISSN 0021-924X . ПМИД 14561718 .

[:0-13] Jump up to: ^а ^б Хоппинс, Сюзанна; Нуннари, Джоди (1 января 2009 г.). «Молекулярный механизм слияния митохондрий» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1793 (1): 20–26. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.07.005 . ISSN 0006-3002 . ПМИД 18691613 .

[14] Хоппинс, Сюзанна; Хорнер, Дженнифер; Сун, Ченг; Маккаффери, Дж. Майкл; Нуннари, Джоди (23 февраля 2009 г.). «Слияние внешней и внутренней мембран митохондрий требует модифицированного белка-носителя» . Журнал клеточной биологии . 184 (4): 569–581. дои : 10.1083/jcb.200809099 . ISSN 1540-8140 . ПМК 2654124 . ПМИД 19237599 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]