Cdc25
| Индуктор М-фазы фосфатазы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | Cdc25 фосфатаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 157680 ; Генные карты : [1] ; ОМА : - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Cdc25 двойной специфичности, представляет собой фосфатазу впервые выделенную из дрожжей Schizosaccharomyces pombe как мутанта с дефектом клеточного цикла . [1] цикла, такими как Cdc2 и Cdc4 , «cdc» в его названии относится к « деления » клеточного Как и в случае с другими белками или генами клеточного циклу . [2] Фосфатазы двойной специфичности считаются подклассом протеинтирозинфосфатаз . Путем удаления ингибирующих фосфатных остатков из целевых циклин-зависимых киназ (Cdks), [3] Белки Cdc25 контролируют вход и прохождение различных фаз клеточного цикла, включая митоз и . фазу S («синтез»)
Функция активации Cdk1
[ редактировать ]Cdc25 активирует циклинзависимые киназы путем удаления фосфата из остатков в активном сайте Cdk. В свою очередь, фосфорилирование M-Cdk (комплекс Cdk1 и циклина B ) активирует Cdc25. Вместе с Wee1 активация M-Cdk аналогична переключателю. Поведение, подобное переключателю, заставляет вступление в митоз быть быстрым и необратимым. Активность Cdk может быть реактивирована после дефосфорилирования с помощью Cdc25. Известно, что ферменты Cdc25 Cdc25A-C контролируют переходы из G1 в S-фазу и G2 в M-фазу. [4]
Структура
[ редактировать ]Структуру белков Cdc25 можно разделить на два основных участка: N-концевой участок, сильно дивергентный и содержащий сайты его фосфорилирования и убиквитинирования, регулирующие активность фосфатазы; и С-концевую область, которая является высоко гомологичной и содержит каталитический сайт. [5]
Эволюция и распространение видов
[ редактировать ]Ферменты Cdc25 хорошо сохранились в ходе эволюции и были выделены из грибов, таких как дрожжи , а также из всех исследованных на сегодняшний день многоклеточных животных , включая человека. [6] Исключением среди эукариот могут быть растения , поскольку предполагаемые растительные Cdc25 имеют характеристики (например, использование катионов для катализа), которые больше похожи на серин/треонинфосфатазы, чем на фосфатазы с двойной специфичностью , что вызывает сомнения относительно их аутентичности как Cdc25. фосфатазы. [7] Семейство Cdc25, по-видимому, расширилось в связи со сложностью клеточного цикла и жизненного цикла высших животных. Дрожжи имеют единственный Cdc25 (а также отдаленно родственный фермент, известный как Itsy-bitsy фосфатаза 1 или Ibp1 ). Drosophila melanogaster имеет два Cdc25, известные как нить и шпагат , которые контролируют митоз. [8] и мейоз , [9] соответственно. Большинство других изученных модельных организмов имеют три Cdc25, обозначенные Cdc25A, Cdc25B и Cdc25C . Исключением является нематода Caenorhabditis elegans , которая имеет четыре различных гена Cdc25 (от Cdc-25.1 до Cdc-25.4). [10]
Нокаутные модели
[ редактировать ]Хотя высококонсервативная природа Cdc25 предполагает важную роль в физиологии клеток, мыши с нокаутом Cdc25B и Cdc25C (как одиночные, так и двойные мутанты) жизнеспособны и не обнаруживают серьезных изменений в своих клеточных циклах. [11] что предполагает некоторую функциональную компенсацию либо за счет других регуляторных ферментов Cdk (таких как Wee1 и Myt1 ), либо за счет активности третьего члена семейства, Cdc25A. Лаборатория Хироаки Киёкавы показала, что мыши, нокаутные по Cdc25A, нежизнеспособны.
При болезни человека
[ редактировать ]Cdc25, и в частности Cdc25A и Cdc25B, являются протоонкогенами у человека и, как было показано, сверхэкспрессируются при ряде видов рака . [12] Центральная роль Cdc25 в клеточном цикле привлекла к ним значительное внимание фармацевтической промышленности как к потенциальным мишеням для новых химиотерапевтических (противораковых ) агентов. [5] На сегодняшний день не описано клинически жизнеспособных соединений, воздействующих на эти ферменты.
Было идентифицировано большое количество мощных низкомолекулярных ингибиторов Cdc25, которые связываются с активным центром и принадлежат к различным химическим классам, включая природные продукты, липофильные кислоты, хиноноиды, электрофилы, сульфонилированные аминотиазолы и фосфатные биоизостеры. [5] Хотя некоторый прогресс был достигнут в разработке мощных и селективных ингибиторов семейства белков Cdc25, существуют возможности для разработки новых терапевтических стратегий, нацеленных на них. Можно разработать новый класс ингибиторов пептидного происхождения, основанный на гомологии последовательностей с белком-субстратом. Использовать эти соединения в качестве лекарств сложно из-за отсутствия у них подходящих свойств ADME. [5]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ cdc25+ действует как индуктор митотического контроля делящихся дрожжей.Рассел П., Медсестра П. (1986) Ячейка: 45:145-53
- ^ Бутрос Р., Лобжуа В. и Дюкоммен Б. Фосфатаза CDC25 в раковых клетках: ключевые игроки? Хорошие цели? Nat Rev Cancer 7, 495–507 (2007). https://doi.org/10.1038/nrc2169
- ^ Штраусфельд Ю., Лаббе Х.К., Феске Д. и др. (май 1991 г.). «Дефосфорилирование и активация комплекса p34cdc2/циклин B in vitro человеческим белком CDC25». Природа . 351 (6323): 242–5. Бибкод : 1991Natur.351..242S . дои : 10.1038/351242a0 . ПМИД 1828290 . S2CID 4372756 .
- ^ Морган, Дэвид. Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: New Science Press, 2007. 96–98, 34–35. Распечатать.
- ^ Jump up to: а б с д «Презентация CDC25-ФОСФАТАЗ: потенциальная мишень для новых противораковых агентов» . Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 11 марта 2010 г.
- ^ Садху К., Рид С.И., Ричардсон Х., Рассел П. (июль 1990 г.). «Человеческий гомолог индуктора митоза cdc25 делящихся дрожжей экспрессируется преимущественно в G2» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (13): 5139–43. дои : 10.1073/pnas.87.13.5139 . ПМК 54277 . ПМИД 2195549 .
- ^ Ландриу И., да Коста М., Де Вейлдер Л. и др. (сентябрь 2004 г.). «Небольшая изоформа тирозин-фосфатазы CDC25 двойной специфичности в Arabidopsis thaliana» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (36): 13380–5. Бибкод : 2004PNAS..10113380L . дои : 10.1073/pnas.0405248101 . ПМК 516575 . ПМИД 15329414 .
- ^ Эдгар Б.А., О'Фаррелл П.Х. (апрель 1989 г.). «Генетический контроль закономерностей деления клеток в эмбрионе дрозофилы» . Клетка . 57 (1): 177–87. дои : 10.1016/0092-8674(89)90183-9 . ПМК 2755076 . ПМИД 2702688 .
- ^ Алфи Л., Хименес Дж., Уайт-Купер Х., Доусон И., Медсестра П., Гловер Д.М. (июнь 1992 г.). «Шпагат, гомолог cdc25, который функционирует в мужской и женской зародышевой линии дрозофилы». Клетка . 69 (6): 977–88. дои : 10.1016/0092-8674(92)90616-К . ПМИД 1606618 . S2CID 29299686 .
- ^ Эшкрофт Н.Р., Косински М.Е., Викрамасингхе Д., Донован П.Дж., Голден А. (июль 1998 г.). «Четыре гена cdc25 нематоды Caenorhabditis elegans» . Джин . 214 (1–2): 59–66. дои : 10.1016/S0378-1119(98)00228-5 . ПМИД 9651482 .
- ^ Фергюсон А.М., Уайт Л.С., Донован П.Дж., Пивника-Вормс Х. (апрель 2005 г.). «Нормальный клеточный цикл и реакции контрольных точек у мышей и клеток, лишенных протеинфосфатаз Cdc25B и Cdc25C» . Мол. Клетка. Биол . 25 (7): 2853–60. дои : 10.1128/MCB.25.7.2853-2860.2005 . ПМЦ 1061644 . ПМИД 15767688 .
- ^ Кристьянсдоттир К., Рудольф Дж (август 2004 г.). «Cdc25-фосфатазы и рак» . хим. Биол . 11 (8): 1043–51. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.07.007 . ПМИД 15324805 .