✖


Jump to content

ИЛ2РА

(Перенаправлено с CD25 )

«CD25» перенаправляется сюда. Не путать с Cdc25 .
ИЛ2РА
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы IL2RA , CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR, p55, IMD41, субъединица альфа рецептора интерлейкина 2
Внешние идентификаторы Опустить : 147730 ; МГИ : 96549 ; Гомологен : 360 ; Генные карты : IL2RA ; ОМА : IL2RA — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

3559

16184

Вместе

ENSG00000134460

ENSMUSG00000026770

ЮниПрот

P01589

P01590

RefSeq (мРНК)

НМ_000417
НМ_001308242
НМ_001308243

НМ_008367

RefSeq (белок)

НП_000408
НП_001295171
НП_001295172

НП_032393

Местоположение (UCSC) Чр 10: 6.01 – 6.06 Мб Chr 2: 11,65 – 11,7 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Альфа-цепь рецептора интерлейкина -2 (также называемая Tac-антигеном, P55 и главным образом CD25 ) представляет собой белок, участвующий в сборке высокоаффинного рецептора интерлейкина-2 , состоящий из альфа ( IL2RA ), бета ( IL2RB ) и общая гамма-цепь ( IL2RG ). Как следует из названия, этот рецептор взаимодействует с интерлейкином-2 , плейотропным цитокином , который играет важную роль в иммунном гомеостазе . [ 5 ] [ 6 ]

Генетика

[ редактировать ]

интерлейкина-2 человека альфа рецептора кодируется геном IL2RA длиной Субъединица около 51,6 т.п.н. Альтернативные названия этого гена, кодирующего белок, — IL2R , IDDM10 и TCGFR . Расположение IL2RA человека в геноме находится на коротком плече 10-й хромосомы (10p15.1). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Несколько частых точковых мутаций , однонуклеотидного полиморфизма (SNP), были идентифицированы в IL2RA популяции или в непосредственной близости от гена . Эти SNP в основном связаны с предрасположенностью к нарушениям иммунной дисрегуляции, причем большинство из них обнаружено в исследованиях рассеянного склероза (РС) и сахарного диабета 1 типа . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

IL2RA гена Ортологи с идентичной функциональностью белка относительно многочисленны и постоянны среди видов животных, особенно в млекопитающих подгруппах . Более того, консервативные гомологи этого гена имеются у мышей, крыс, собак, коров, шимпанзе и макак-резус. [ 15 ] [ 16 ]

Выражение

[ редактировать ]

CD25 широко экспрессируется среди лейкоцитов . Самая высокая поверхностная экспрессия этого белка наблюдается на регуляторных Т-клетках (Treg) , где CD25 экспрессируется конститутивно, особенно в подмножестве, классифицированном как встречающиеся в природе Tregs. Его также можно обнаружить на активированных В-клетках , NK-клетках (естественных киллерах) , тимоцитах и ​​некоторых миелоидного клетках происхождения (например, макрофагах , дендритных клетках ). [ 17 ] [ 18 ] IL2RA использовался в качестве маркера для идентификации регуляторных Т-клеток CD4+FoxP3+ у мышей, и было обнаружено, что большая часть покоящихся Т-клеток памяти конститутивно экспрессирует IL2RA у людей. [ 19 ] Высокая экспрессия CD25 также обнаружена на TCR- активированных обычных Т-клетках (как CD8+ , так и CD4+ Т-лимфоцитах), где он считается маркером активации Т-клеток. [ 20 ] Кроме того, экспрессию альфа-субъединицы рецептора IL-2 можно обнаружить в нелимфоидных тканях, таких как легкие ( альвеолярные макрофаги ), печень ( клетки Купфера ) и кожа ( клетки Лангерганса ). [ 5 ] [ 18 ]

Белок IL2RA может экспрессироваться во многих типах неопластических клеток , например, в большинстве В-клеточных новообразований, Т-клеточных лимфомах , некоторых острых нелимфоцитарных лейкозах , нейробластомах , мастоцитозе , макроглобулиемии Вальденстрема и инфильтрирующих опухоль лимфоцитах . [ 21 ] [ 22 ]

Структура

[ редактировать ]

Альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 представляет собой интегральный мембранный белок , точнее трансмембранный белок I типа . Этот битопный полипептид состоит из последовательности из 272 аминокислот и имеет молекулярную массу около 30,8 кДа. [ 8 ] CD25 состоит из трех доменов: внеклеточного (N-конец), трансмембранного (альфа-спираль) и цитоплазматического (С-конец). Однако, хотя внеклеточная часть способна функционировать как сайт связывания интерлейкина -2 , короткий цитоплазматический домен не способен индуцировать внутриклеточную передачу сигналов и, следовательно, нуждается в олигомеризации с другими субъединицами рецептора IL-2. [ 8 ] [ 9 ] Цепи рецептора интерлейкина-2 (IL2) альфа ( IL2RA ) и бета ( IL2RB ) вместе с общей гамма-цепью ( IL2RG ) образуют высокоаффинный рецепторный комплекс IL-2 ( Kd ~10-11M). Гомодимерные альфа-цепи ( IL2RA ) приводят к образованию рецептора с низким сродством ( Kd ~10-8M) без способности к передаче сигнала, тогда как димерные бета-цепи ( IL2RB ) и гамма-цепи ( IL2RG ) образуют рецептор со средним сродством ( Kd ~10-9M). ). Более того, CD25 является эксклюзивной субъединицей, которая полностью связывает IL-2, тогда как CD132 связывает общие цитокины семейства γc ( IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 ), а субъединица CD122 также связывает Ил-15 . [ 5 ] [ 23 ] [ 24 ]

Растворимый IL2RA был выделен и установлено, что он возникает в результате внеклеточного протеолиза во время активации Т-лимфоцитов. [ 18 ] с альтернативным сплайсингом IL2RA Кроме того, были выделены мРНК , но значение каждой из них в настоящее время неизвестно. [ 25 ]

Сигнальный каскад рецептора интерлейкина-2

[ редактировать ]

Интерлейкин-2 может взаимодействовать с димерным рецептором IL-2 промежуточного сродства, который состоит из бета-( CD122 ) и гамма-( CD132 ) цепей, или с тримерным комплексом с высоким сродством, где также альфа-субъединица (CD25) конструирует рецептор IL-2 и обеспечивает повышенную удельную силу связывания. После активации рецептора его происходит лигандом . гетеродимеризация внутриклеточных бета- и гамма-доменов [ 5 ] [ 23 ] Это соединение субъединиц объединяет Янус-киназы JAK1 и JAK3 , учитывая их ассоциацию с соответствующими цитоплазматическими частями бета- и гамма-субъединиц. Последующее фосфорилирование приводит к инициации трех сигнальных путей: пути JAK-STAT , пути PI3K/Akt/mTOR и пути Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) . Что касается пути JAK-STAT, определенные преобразователи сигналов и активаторы транскрипции в этом сигнальном каскаде участвуют : STAT5 , STAT1 и STAT3 , и после димеризации они перемещаются в ядро ​​для выполнения фактора транскрипции функций . Все три сигнальных пути важны для разнообразной клеточной регуляции с точки зрения увеличения выживаемости (антиапоптотический эффект ), пролиферации и роста клеток , регуляции транскрипции и дифференцировки клеток . [ 24 ] [ 6 ] На Т-лимфоциты влияет передача сигналов IL-2R в случае дифференцировки подтипа CD4+ Т-хелперов : стимулирование Th1 , Th2 , Th9 , Tfr (Т-фолликулярные регуляторные клетки) и подавление Th17 , Tfh (Т-фолликулярные хелперные клетки). Кроме того, сила передачи сигналов IL-2R в CD8+ Т-цитотоксических лимфоцитах может быть связана с фенотипической судьбой этих клеток для формирования эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти. [ 5 ] [ 18 ] [ 26 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Группа Ройфмана была первой, кто выявил иммунологические последствия потери CD25, и пациент страдал от хронических инфекций и тяжелого аутоиммунитета, напоминающего иммунную дисрегуляцию, полиэндокринопатию , энтеропатию, Х-сцепленный ( IPEX ) синдром, вызванный мутациями в FOXP3 . гене [ 23 ]

CD25 как биомаркер

[ редактировать ]

Уровни растворимой формы CD25, называемой sIL-2Rα , связаны с патогенезом аутоиммунных заболеваний и рака . Поскольку sCD25 вырабатывается во время иммунной активации, он используется в качестве одного из биомаркеров для отслеживания прогрессирования заболевания и определения исхода клинических нарушений. В частности, это признак гиперактивации иммунной системы и цитокинового шторма , который может привести к отказу многих систем органов. [ 27 ] При раке повышенный уровень этого растворимого белка является диагностическим маркером лейкемии и лимфомы . [ 28 ] Кроме того, уровни sIL-2Rα имеют определенное значение также при инфекционных заболеваниях и трансплантации . Более высокие уровни в сыворотке коррелировали с тяжестью и необходимостью госпитализации пациентов с COVID-19 . [ 29 ] Количество sIL-2Rα в плазме ВИЧ-положительных пациентов (вирус иммунодефицита человека) коррелирует с вирусной нагрузкой ВИЧ и, следовательно, с прогрессированием заболевания. Аналогично при болезни Шагаса , вызываемой простейшими Trypanosoma cruzi , у пациентов наблюдаются повышенные уровни sIL-2Rα и аутоантител . [ 30 ] Что касается трансплантации , более высокие уровни sCD25 могут использоваться в качестве предиктора отторжения органов и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при гемопоэтических трансплантациях . Что касается сердечно-сосудистых заболеваний, растворимый IL-2Rα имеет положительную корреляцию с гипертонией , сахарным диабетом 2 типа , кардиосаркоидозом , инсультом и сердечной недостаточностью . При неврологических расстройствах высокие уровни sIL-2Rα являются признаком повышенного риска развития шизофрении . [ 18 ]

CD25 как терапевтическая мишень

[ редактировать ]

Поскольку Treg конститутивно экспрессируют субъединицу IL-2Rα на поверхности, некоторые иммунотерапевтические подходы пытаются использовать эту информацию для селективности. [ 27 ] NARA1 Антитело используется в противоопухолевых подходах для предпочтительного дополнения интерлейкина-2 к обычным CD8+ Т-клеткам . NARA1 связывается с цитокином в IL-2Rα, сайте связывания предотвращая связывание с CD25. Следовательно, этот комплекс должен взаимодействовать с обычными Т-лимфоцитами, а не с Т-регуляторными клетками и, таким образом, повышать цитотоксическую активность без увеличения подавляющей активности в опухолевой среде. [ 31 ] Антитела непосредственно против CD25 были изменены и теперь содержат «активирующие» области Fc с целью антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности , в данном случае истощения Treg. Антитело маркирует клетку субъединицей IL-2Rα на поверхности, которая впоследствии распознается и очищается миелоидной клеткой с рецептором Fc . [ 5 ] Кроме того, для лечения рассеянного склероза препарат под названием даклизумаб связывается с IL-2RA и таким образом блокирует высокоаффинные рецепторы IL-2 на недавно активированных Т-клетках для взаимодействия с IL-2, а также перекрестного представления IL-2 дендритными клетками . [ 32 ] [ 33 ]

С другой стороны, стратегии лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний требуют селективности в отношении Treg и подавления иммунной системы. Экспрессия субъединицы IL-2Rα на Treg обеспечивает лучшую чувствительность к IL-2 . Следовательно, введение низких доз цитокина преимущественно стимулирует Т-регуляторные клетки по сравнению с другими. Терапия низкими дозами IL-2 используется при реакции «трансплантат против хозяина» , сахарном диабете 1 типа , гепатита С вызванном вирусом васкулите, , и системной волчанке . [ 5 ] [ 6 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000134460 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026770 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Спольски Р., Ли П., Леонард В.Дж. (октябрь 2018 г.). «Биология и регуляция IL-2: от молекулярных механизмов к терапии человека». Обзоры природы. Иммунология . 18 (10): 648–659. дои : 10.1038/s41577-018-0046-y . ПМИД   30089912 . S2CID   51939991 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с Чжоу П. (октябрь 2022 г.). «Новые механизмы и применение низких доз IL-2 при аутоиммунитете». Обзоры цитокинов и факторов роста . 67 : 80–88. doi : 10.1016/j.cytogfr.2022.06.003 . ПМИД   35803833 . S2CID   250200065 .
  7. ^ Леонард У.Дж., Донлон Т.А., Лебо Р.В., Грин У.К. (июнь 1985 г.). «Локализация гена, кодирующего рецептор интерлейкина-2 человека, на хромосоме 10». Наука . 228 (4707): 1547–1549. Бибкод : 1985Sci...228.1547L . дои : 10.1126/science.3925551 . ПМИД   3925551 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с «Ген IL2RA - GeneCards | Белок IL2RA | Антитело IL2RA» . www.genecards.org . Проверено 25 января 2023 г.
  9. ^ Перейти обратно: а б «ЮниПрот» . www.uniprot.org . Проверено 25 января 2023 г.
  10. ^ Бухелт С., Сёндергор Х.Б., Отурай А., Уллум Х., фон Эссен М.Р., Селлебьерг Ф. (июнь 2019 г.). , ассоциированного с рассеянным склерозом «Связь между вариантами аллеля риска IL2RA , и фенотипами циркулирующих Т-клеток в здоровых контрольных группах, выбранных по генотипу» . Клетки . 8 (6): 634. doi : 10.3390/cells8060634 . ПМК   6628508 . ПМИД   31242590 .
  11. ^ Пуракбари Р., Хоссейни М., Аслани С., Аюби-Джошагани М.Х., Вализаде Х., Рошангар Л. и др. (сентябрь 2020 г.). «Связь между полиморфизмом гена рецептора А интерлейкина 2 (rs2104286 и rs12722489) с предрасположенностью к рассеянному склерозу в иранском населении». Мета Джин . 25 : 100750. doi : 10.1016/j.mgene.2020.100750 .
  12. ^ Штаб-квартира Цюй, Монтпети А, Ге Б, Хадсон Т.Дж., Полихронакос С. (апрель 2007 г.). «К дальнейшему картированию связи между локусом IL2RA и диабетом 1 типа» . Диабет . 56 (4): 1174–1176. дои : 10.2337/db06-1555 . ПМИД   17395754 .
  13. ^ Штаб-квартира Цюй, Брэдфилд Дж. П., Белис А., Грант С. Ф., Хаконарсон Х., Полихронакос К. (декабрь 2009 г.). «Ассоциация диабета I типа локуса IL2RA» . Гены и иммунитет . 10 (Приложение 1): С42–С48. дои : 10.1038/gen.2009.90 . ПМК   2805446 . ПМИД   19956099 .
  14. ^ Лоу С.Э., Купер Дж.Д., Бруско Т., Уокер Н.М., Смит Дж., Бэйли Р. и др. (сентябрь 2007 г.). «Крупномасштабное генетическое точное картирование и ассоциации генотипа и фенотипа указывают на полиморфизм в регионе IL2RA при диабете 1 типа». Природная генетика . 39 (9): 1074–1082. дои : 10.1038/ng2102 . ПМИД   17676041 . S2CID   13940200 .
  15. ^ «Ген: IL2RA (ENSG00000134460) — Ортологи — Homo_sapiens — Браузер генома Ensembl 108» . www.ensembl.org . Проверено 25 января 2023 г.
  16. ^ «Субъединица альфа рецептора интерлейкина 2 IL2RA [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 25 января 2023 г.
  17. ^ Абель А.М., Ян С., Такар М.С., Маларканнан С. (13 августа 2018 г.). «Естественные клетки-киллеры: развитие, созревание и клиническое использование» . Границы в иммунологии . 9 : 1869. дои : 10.3389/fimmu.2018.01869 . ПМК   6099181 . ПМИД   30150991 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д и Ли Ю, Ли Х, Гэн Х, Чжао Х (октябрь 2022 г.). «Путь рецептора IL-2A и его роль в дифференцировке и функции лимфоцитов». Обзоры цитокинов и факторов роста . 67 : 66–79. doi : 10.1016/j.cytogfr.2022.06.004 . ПМИД   35803834 . S2CID   250252097 .
  19. ^ Эль-Мараги Н., Гали М.С., Дессуки О., Насеф С.И., Метвалли Л. (август 2018 г.). «CD4+CD25-Foxp3+ Т-клетки как маркер активности заболевания и поражения органов у пациентов с системной красной волчанкой» . Архив медицинской науки . 14 (5): 1033–1040. дои : 10.5114/aoms.2016.63597 . ПМК   6111364 . ПМИД   30154885 .
  20. ^ Шипкова М., Виланд Э. (сентябрь 2012 г.). «Поверхностные маркеры активации лимфоцитов и маркеры пролиферации клеток». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 413 (17–18): 1338–1349. дои : 10.1016/j.cca.2011.11.006 . ПМИД   22120733 .
  21. ^ Флинн М.Дж., Хартли Дж.А. (октябрь 2017 г.). «Новая роль анти-CD25-направленной терапии как иммуномодуляторов и таргетных агентов при раке» . Британский журнал гематологии . 179 (1): 20–35. дои : 10.1111/bjh.14770 . ПМИД   28556984 .
  22. ^ Джонс Д., Ибрагим С., Патель К., Лутра Р., Дувик М., Медейрос Л.Дж. (август 2004 г.). «Степень экспрессии CD25 при Т-клеточной лимфоме зависит от локализации ткани: значение для таргетной терапии» . Клинические исследования рака . 10 (16): 5587–5594. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-0721-03 . ПМИД   15328201 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Гуди К., Айдин Д., Барзаги Ф., Гамбинери Е., Виньоли М., Чуллини Маннурита С. и др. (март 2013 г.). «Нулевая мутация IL2RA человека опосредует иммунодефицит с лимфопролиферацией и аутоиммунитетом» . Клиническая иммунология . 146 (3): 248–261. дои : 10.1016/j.clim.2013.01.004 . ПМЦ   3594590 . ПМИД   23416241 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Пирлингс Д., Мимпен М., Дамуазо Дж. (2021). «Путь IL-2 – рецептор IL-2: ключ к пониманию рассеянного склероза» . Журнал трансляционного аутоиммунитета . 4 : 100123. дои : 10.1016/j.jtauto.2021.100123 . ПМЦ   8716671 . ПМИД   35005590 .
  25. ^ «Ген Энтрез: рецептор интерлейкина 2 IL2RA, альфа» .
  26. ^ Калия В., Саркар С. (20 декабря 2018 г.). «Регуляция дифференцировки эффекторных и CD8 Т-клеток памяти с помощью закона балансирования IL-2-A» . Границы в иммунологии . 9 : 2987. дои : 10.3389/fimmu.2018.02987 . ПМК   6306427 . ПМИД   30619342 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Дамуазо Ж (сентябрь 2020 г.). «Путь IL-2 – рецептор IL-2 в здоровье и болезни: роль растворимого рецептора IL-2» . Клиническая иммунология . 218 : 108515. doi : 10.1016/j.clim.2020.108515 . ПМИД   32619646 .
  28. ^ Джаник Дж.Э., Моррис Дж.К., Питталуга С., Макдональд К., Раффельд М., Джаффе Э.С. и др. (ноябрь 2004 г.). «Повышенные уровни сывороточно-растворимых рецепторов интерлейкина-2 у пациентов с анапластической крупноклеточной лимфомой» . Кровь . 104 (10): 3355–3357. дои : 10.1182/кровь-2003-11-3922 . ПМИД   15205267 .
  29. ^ Кая Х., Каджи М., Усуда Д. (апрель 2021 г.). «Уровни растворимого рецептора интерлейкина-2 при поступлении связаны со смертностью при коронавирусной болезни 2019» . Международный журнал инфекционных заболеваний . 105 : 522–524. дои : 10.1016/j.ijid.2021.03.011 . ПМЦ   7942057 . ПМИД   33711520 .
  30. ^ Менгель Дж., Кардилло Ф., Понтес-де-Карвальо Л. (13 мая 2016 г.). «Хроническая болезнь Шагаса: воздействие на ось интерлейкина-2 и регуляторные Т-клетки в состоянии, от которого нет лечения» . Границы микробиологии . 7 : 675. дои : 10.3389/fmicb.2016.00675 . ПМЦ   4866556 . ПМИД   27242702 .
  31. ^ Шахин Д., Аренас-Рамирес Н., Рат М., Каракус У., Хюмбелин М., Ван Гог М. и др. (декабрь 2020 г.). «Иммунотерапия антителами с привитым IL-2 с высокой эффективностью против метастатического рака» . Природные коммуникации . 11 (1): 6440. Бибкод : 2020NatCo..11.6440S . дои : 10.1038/s41467-020-20220-1 . ПМЦ   7755894 . ПМИД   33353953 .
  32. ^ «Краткий обзор характеристик продукта Zinbryta» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. 2016. Архивировано из оригинала (PDF) 14 июня 2018 г. Проверено 9 декабря 2016 г.
  33. ^ Пфендер Н., Мартин Р. (декабрь 2014 г.). «Даклизумаб (анти-CD25) при рассеянном склерозе» (PDF) . Экспериментальная неврология . 262, часть А: 44–51. дои : 10.1016/j.expneurol.2014.04.015 . ПМИД   24768797 . S2CID   32444028 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IL2RA&oldid=1242598365"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8ce7f9b2a5a0ecb0bf98f1ace0cc6e79__1724768160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8c/79/8ce7f9b2a5a0ecb0bf98f1ace0cc6e79.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
IL2RA - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)