Рецептор комплемента 1

CR1
Доступные структуры ПДБ Поиск Human UniProt: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 1GKG, 1GKN, 1PPQ, 2Q7Z, 2MCY, 2MCZ, 5FO9
Идентификаторы
Псевдонимы	CR1 , C3BR, C4BR, CD35, KN, компонент комплемента 3b/4b рецептор 1 (группа крови Кнопса), рецептор комплемента 1 C3b/C4b (группа крови Кнопса)
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 120620 ; Гомологен : 55474 ; Генные карты : CR1 ; ОМА : CR1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 1 (human) Band 1q32.2 Start 207,496,147 bp End 207,641,765 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in blood monocyte spleen appendix lymph node bone marrow trabecular bone granulocyte superficial temporal artery bone marrow cells n/a More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function virus receptor activity complement component C3b receptor activity complement component C4b receptor activity complement component C3b binding complement component C4b binding Cellular component integral component of membrane membrane plasma membrane integral component of plasma membrane cell surface extracellular exosome secretory granule membrane ficolin-1-rich granule membrane Biological process negative regulation of complement activation, classical pathway immune system process positive regulation of serine-type endopeptidase activity negative regulation of complement activation, alternative pathway complement activation, classical pathway viral entry into host cell viral process negative regulation of serine-type endopeptidase activity regulation of complement activation complement receptor mediated signaling pathway innate immune response neutrophil degranulation regulation of regulatory T cell differentiation Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 1378 н/д Вместе ENSG00000203710 н/д ЮниПрот P17927 н/д RefSeq (мРНК) НМ_000573 НМ_000651 НМ_001381851 н/д RefSeq (белок) НП_000564 НП_000642 НП_001368780 н/д Местоположение (UCSC) Chr 1: 207,5 – 207,64 Мб н/д в PubMed Поиск н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Рецептор комплемента типа 1 ( CR1 ), также известный как рецептор C3b/C4b или CD35 (кластер дифференциации 35), представляет собой белок , который у людей кодируется CR1 геном .

Этот ген является членом семейства регуляторов активации комплемента (RCA) и расположен в области «кластера RCA» хромосомы 1. Ген кодирует мономерный однопроходной мембранный гликопротеин I типа, обнаруженный на эритроцитах , лейкоцитах клубочков , подоцитах , гиалоциты и фолликулярные дендритные клетки селезенки . Система групп крови Кнопса представляет собой систему антигенов, расположенных на этом белке. Белок опосредует клеточное связывание с частицами и иммунными комплексами, активировавшими комплемент. Снижение экспрессии этого белка и/или мутации в его гене были связаны с карциномами желчного пузыря, мезангиокапиллярным гломерулонефритом , системной красной волчанкой и саркоидозом . Мутации в этом гене также связаны с уменьшением количества розеток Plasmodium falciparum , что обеспечивает защиту от тяжелой малярии. Охарактеризованы альтернативные аллель-специфичные варианты сплайсинга, кодирующие разные изоформы. Дополнительные аллель-специфичные изоформы, включая секретируемую форму, были описаны, но не были полностью охарактеризованы.

У приматов CR1 служит основной системой процессинга и клиренса опсонизированных комплементом иммунных комплексов . Было показано, что CR1 может действовать как негативный регулятор каскада комплемента , опосредовать иммунную адгезию и фагоцитоз , а также ингибировать как классический, так и альтернативный пути. Количество молекул CR1 уменьшается с возрастом эритроцитов у нормальных людей, а также уменьшается при таких патологических состояниях, как системная красная волчанка (СКВ), ВИЧ- инфекция, некоторые гемолитические анемии и другие состояния, характеризующиеся иммунными комплексами . У мышей CR1 представляет собой альтернативно сплайсированный вариант гена рецептора комплемента 2 (CR2).

Определенные аллели этого гена статистически связаны с повышенным риском развития болезни Альцгеймера с поздним началом .

Генный регион

У человека ген CR1 расположен на длинном плече хромосомы 1 на участке 32 (1q32) и входит в состав комплекса иммунорегуляторных генов. В 5'-3' порядке гены в этой области расположены: белок-кофактор мембраны – CR1 – рецептор комплемента типа 2 – фактор ускорения распада – С4-связывающий белок.

• Мембранный кофакторный белок представляет собой широко распространенный регуляторный гликопротеин, связывающий C3b/C4b системы комплемента;
• фактор ускорения распада (DAF: CD55: антиген Кромера) защищает клетки-хозяева от повреждений, опосредованных комплементом, регулируя активацию конвертаз C3 на поверхности клеток-хозяев;
• рецептор комплемента 2 представляет собой рецептор C3d.

Фактор H , другой иммунорегуляторный белок, также локализован в этом месте.

Структура гена и изоформы

Канонический ген Cr2/CD21 субприматных млекопитающих продуцирует два типа рецепторов комплемента (CR1, около 200 кДа; CR2, около 145 кДа) посредством альтернативного сплайсинга мРНК. Мышиный ген Cr2 содержит 25 экзонов; общий первый экзон сплайсирован с экзоном 2 и экзоном 9 в транскриптах, кодирующих CR1 и CR2 соответственно. Транскрипт с открытой рамкой считывания из 4224 нуклеотидов кодирует длинную изоформу CR1; Предполагается, что это белок, состоящий из 1408 аминокислот, который включает 21 короткий консенсусный повтор (SCR) длиной ок. По 60 аминокислот в каждой, плюс трансмембранная и цитоплазматическая области. Изоформа CR2 (1032 аминокислоты) кодируется более коротким транскриптом (3096 кодирующих нуклеотидов), в котором отсутствуют экзоны 2–8, кодирующие SCR1-6. CR1 и CR2 на мышиных В-клетках образуют комплексы с дополнительным активационным комплексом, содержащим CD19, CD81 и белки fragilis/Ifitm (мышиные эквиваленты LEU13).

Ген рецептора комплемента 2 (CR2) приматов продуцирует только меньшую изоформу CR2; CR1 приматов, который повторяет многие структурные домены и предполагаемые функции CR1, производного от Cr2, у субприматов, кодируется отдельным геном CR1 (очевидно, полученным из гена Crry субприматов).

Изоформы CR1 и CR2, полученные из гена Cr2, обладают одинаковой С-концевой последовательностью, так что ассоциация с CD19 и активация через него должны быть эквивалентными. CR1 может связываться с комплексами C4b и C3b, тогда как CR2 (мышиный и человеческий) связывается с комплексами, связанными с C3dg. CR1, поверхностный белок, продуцируемый преимущественно фолликулярными дендритными клетками , по-видимому, имеет решающее значение для генерации соответствующим образом активированных В-клеток зародышевого центра и для зрелых иммунных ответов на бактериальную инфекцию.

Наиболее распространенный аллельный вариант гена CR1 человека (CR1*1) состоит из 38 экзонов длиной 133 т.п.н., кодирующих белок из 2039 аминокислот с прогнозируемой молекулярной массой 220 кДа. Большие вставки и делеции привели к появлению четырех структурно вариантов генов , а некоторые аллели могут достигать 160 т.п.н. и 9 дополнительных экзонов. Сайт начала транскрипции был картирован на 111 п.о. выше кодона инициации трансляции ATG, и существует еще один возможный сайт инициации, находящийся на 29 п.н. выше. В промоторной области отсутствует четкая последовательность ТАТА-бокса . Ген экспрессируется главным образом на эритроцитах , моноцитах , нейтрофилах и В-клетках, но также присутствует на некоторых Т-лимфоцитах , тучных клетках и подоцитах клубочков .

Структура

из 47 аминокислот Кодируемый белок имеет сигнальный пептид , внеклеточный домен из 1930 остатков, трансмембранный домен из 25 остатков и С-концевую цитоплазматическую область из 43 аминокислот. Лидерная последовательность и 5'-нетранслируемая область содержатся в одном экзоне. Большой внеклеточный домен CR1, который имеет 25 потенциальных сайтов N-гликозилирования , можно разделить на 30 коротких консенсусных повторов (SCR) (также известных как повторы белка контроля комплемента (CCP) или суши-домены), каждый из которых содержит от 60 до 70 аминокислот. . Гомология последовательностей между SCR колеблется от 60 до 99 процентов. Трансмембранная область кодируется двумя экзонами, а цитоплазматический домен и 3'-нетранслируемые области кодируются двумя отдельными экзонами.

Около 30 SCR дополнительно группируются в четыре более длинные области, называемые длинными гомологичными повторами (LHR), каждый из которых кодирует примерно 45 кДа белка и обозначается LHR-A, -B, -C и -D. Первые три имеют семь SCR, а LHR-D — 9 или более. Каждый LHR состоит из 8 экзонов, и внутри LHR каждый из SCR 1, 5 и 7 кодируется одним экзоном, каждый из SCR 2 и 6 кодируется двумя экзонами, а один экзон кодирует SCR 3 и 4. LHR, по-видимому, возник в результате неравного кроссинговера, и событие, которое дало начало LHR-B, по-видимому, произошло в четвертом экзоне либо LHR-A, либо –C. На сегодняшний день решена атомная структура SCR 15–16, 16 и 16–17.

Аллели

Четыре известных аллеля человека кодируют белки с прогнозируемой молекулярной массой 190 кДа, 220 кДа, 250 кДа и 280 кДа. Варианты множественного размера (55–220 кДа) также обнаруживаются среди приматов , не являющихся человеком , и частичная дупликация аминоконца (CR1-подобный ген), которая кодирует короткие (55–70 кДа) формы, экспрессируемые на эритроцитах, не относящихся к человеку. Эти короткие формы CR1, некоторые из которых заякорены гликозилфосфатидилинозитолом (GPI), экспрессируются на эритроцитах, а форма CR1 массой 220 кДа экспрессируется на моноцитах. Ген, включающий повторы, высоко консервативен у приматов, возможно, из-за способности повторов связывать комплемент. LHR-A преимущественно связывается с компонентом комплемента C4b: LHR-B и LHR-C связываются с C3b, а также, хотя и с более низким сродством, с C4b. Любопытно, что человеческий ген CR1 имеет необычную конформацию белка, но значение этого открытия неясно.

Среднее количество молекул рецептора комплемента 1 (CR1) на эритроцитах у нормальных людей находится в диапазоне 100–1000 молекул на клетку. Существуют два кодоминантных аллеля : один контролирует высокую, а другой низкую экспрессию. Гомозиготы различаются в 10–20 раз: гетерозиготы обычно имеют 500–600 копий на эритроцит. Эти две аллели, по-видимому, возникли до расхождения европейской и африканской популяций.

Розетка

Plasmodium falciparum Мембранный белок 1 эритроцитов (PfEMP1) взаимодействует с неинфицированными эритроцитами. Эта «липкость», известная как розетообразование , считается стратегией, используемой паразитом , чтобы оставаться изолированными в микроциркуляторном русле , чтобы избежать разрушения в селезенке и печени . Розетки эритроцитов вызывают затруднение кровотока в микрокапиллярах . Существует прямое взаимодействие между PfEMP1 и функциональным участком рецептора комплемента 1 типа на неинфицированных эритроцитах.

Роль в группах крови

Антиген Кнопса был 25-й признанной системой групп крови и состоит из единственного антигена York (Yk) a со следующими аллельными парами:

• Кнопки (Кн) а и б
• Маккой (McC) а и б
• Суэйн-Лэнгли (Sl) 1 и 2

Известно, что антиген находится в повторах белка CR1 и впервые был описан в 1970 году у 37-летней женщины европеоидной расы . Существуют расовые различия в частоте встречаемости этих антигенов: 98,5% и 96,7% американцев европеоидной расы и африканцев соответственно положительны к McC(a). 36% населения Мали имели Kn(a) и 14% демонстрировали нулевой фенотип (или Хельгесона) по сравнению с только 1% в американском населении. Частота McC (b) и Sl (2) выше у африканцев по сравнению с европейцами , и хотя частота McC (b) была одинаковой у африканцев из США и Мали , фенотип Sl (b) значительно чаще встречается у африканцев. Мали – 39% и 65% соответственно. В Гамбии фенотип Sl (2)/McC(b), по-видимому, был выбран положительно – предположительно из-за малярии. 80% жителей Папуа-Новой Гвинеи имеют Хельгесона фенотип , и исследования «случай-контроль» показывают, что этот фенотип оказывает защитное действие против тяжелой малярии .

Дальнейшее чтение

• Ахерн Дж. М., Фирон Д. Т. (1989). «Структура и функция рецепторов комплемента, CR1 (CD35) и CR2 (CD21)». Достижения иммунологии, том 46 . Том. 46. ​​стр. 183–219. дои : 10.1016/S0065-2776(08)60654-9 . ISBN  9780120224463 . ПМИД   2551147 .
• Вонг В.В., Фаррелл С.А. (январь 1991 г.). «Предлагаемая структура аллотипа F' человеческого CR1. Потеря сайта связывания C3b может быть связана с измененной функцией» . Журнал иммунологии . 146 (2): 656–62. дои : 10.4049/jimmunol.146.2.656 . ПМИД   1670949 . S2CID   22390541 .
• Тувесон Д.А., Ахерн Дж.М., Мацумото А.К., Фирон Д.Т. (май 1991 г.). «Молекулярные взаимодействия рецепторов комплемента на B-лимфоцитах: комплекс CR1/CR2, отличный от комплекса CR2/CD19» . Журнал экспериментальной медицины . 173 (5): 1083–9. дои : 10.1084/jem.173.5.1083 . ПМК   2118840 . ПМИД   1708808 .
• Молдс Дж.М., Никеллс М.В., Молдс Дж.Дж., Браун MC, Аткинсон Дж.П. (май 1991 г.). «Рецептор C3b/C4b распознается антисыворотками групп крови Кнопса, Маккоя, Суэйна-Лэнгли и Йорка» . Журнал экспериментальной медицины . 173 (5): 1159–63. дои : 10.1084/jem.173.5.1159 . ПМК   2118866 . ПМИД   1708809 .
• Рао Н., Фергюсон DJ, Ли С.Ф., Телен MJ (май 1991 г.). «Идентификация антигенов групп крови эритроцитов человека на рецепторе C3b/C4b» . Журнал иммунологии . 146 (10): 3502–7. дои : 10.4049/jimmunol.146.10.3502 . ПМИД   1827486 . S2CID   31768300 .
• Уркейд Д., Миснер Д.Р., Би С., Зелдес В., Аткинсон Дж.П. (январь 1990 г.). «Дупликация и дивергенция аминоконцевой кодирующей области гена рецептора комплемента 1 (CR1). Пример согласованной (горизонтальной) эволюции внутри гена» . Журнал биологической химии . 265 (2): 974–80. дои : 10.1016/S0021-9258(19)40145-2 . ПМИД   2295627 .
• Рейнс М., Обер Дж. П., Коэн Дж. Х., Одуэн Дж., Трикотте В., Диболд Дж., Казачкин, доктор медицинских наук (октябрь 1985 г.). «Фолликулярные дендритные клетки человека экспрессируют антигены рецепторов комплемента CR1, CR2 и CR3» . Журнал иммунологии . 135 (4): 2687–94. дои : 10.4049/jimmunol.135.4.2687 . ПМИД   2411809 . S2CID   46708324 .
• Хинглайс Н., Казачкин, доктор медицинских наук, Манде С., Аппай, доктор медицинских наук, Барити Дж. (ноябрь 1989 г.). «Купферовские клетки печени человека экспрессируют антигены рецепторов комплемента CR1, CR3 и CR4. Иммуногистохимическое исследование». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 61 (5): 509–14. ПМИД   2478758 .
• Фирон Д.Т., Кликштейн Л.Б., Вонг В.В., Уилсон Дж.Г., Мур Ф.Д., Вейс Дж.Дж. и др. (1989). «Иммунорегуляторные функции комплемента: структурные и функциональные исследования рецепторов комплемента типа 1 (CR1; CD35) и типа 2 (CR2; CD21)». Прогресс клинических и биологических исследований . 297 : 211–20. ПМИД   2531419 .
• Вонг В.В., Кэхилл Дж.М., Розен М.Д., Кеннеди К.А., Боначчо Э.Т., Моррис М.Дж. и др. (март 1989 г.). «Структура гена CR1 человека. Молекулярные основы структурного и количественного полиморфизма и идентификация нового CR1-подобного аллеля» . Журнал экспериментальной медицины . 169 (3): 847–63. дои : 10.1084/jem.169.3.847 . ПМК   2189269 . ПМИД   2564414 .
• Вонг В.В., Кеннеди К.А., Боначчо Э.Т., Уилсон Дж.Г., Кликштейн Л.Б., Вейс Дж.Х., Фирон Д.Т. (ноябрь 1986 г.). «Анализ множественных полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов гена рецептора комплемента человека типа I. Дупликация геномных последовательностей происходит в связи с аллотипом рецептора с высокой молекулярной массой» . Журнал экспериментальной медицины . 164 (5): 1531–46. дои : 10.1084/jem.164.5.1531 . ПМК   2188435 . ПМИД   2877046 .
• Вонг В.В., Кликштейн Л.Б., Смит Дж.А., Вейс Дж.Х., Фирон Д.Т. (ноябрь 1985 г.). «Идентификация частичного клона кДНК человеческого рецептора для фрагментов комплемента C3b/C4b» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (22): 7711–5. Бибкод : 1985PNAS...82.7711W . дои : 10.1073/pnas.82.22.7711 . ПМК   391403 . ПМИД   2933745 .
• Кликштейн Л.Б., Вонг В.В., Смит Дж.А., Вейс Дж.Х., Уилсон Дж.Г., Фирон Д.Т. (апрель 1987 г.). «Человеческий рецептор C3b/C4b (CR1). Демонстрация длинных гомологичных повторяющихся доменов, состоящих из характеристик коротких консенсусных повторов белков, связывающих C3/C4» . Журнал экспериментальной медицины . 165 (4): 1095–112. дои : 10.1084/jem.165.4.1095 . ПМК   2188588 . ПМИД   2951479 .
• Молденхауэр Ф., Дэвид Дж., Филдер А.Х., Лахманн П.Дж., Уолпорт М.Дж. (сентябрь 1987 г.). «Наследственный дефицит рецептора комплемента эритроцитов 1-го типа не вызывает предрасположенности к системной красной волчанке». Артрит и ревматизм . 30 (9): 961–6. дои : 10.1002/арт.1780300901 . ПМИД   2959289 .
• Уркейд Д., Миснер Д.Р., Аткинсон Дж.П., Холерс В.М. (октябрь 1988 г.). «Идентификация альтернативного сайта полиаденилирования в транскрипционной единице человеческого рецептора C3b/C4b (рецептор комплемента типа 1) и предсказание секретируемой формы рецептора комплемента типа 1» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1255–70. дои : 10.1084/jem.168.4.1255 . ПМК   2189081 . ПМИД   2971757 .
• Кликштейн Л.Б., Бартоу Т.Дж., Милетик В., Рабсон Л.Д., Смит Дж.А., Фирон Д.Т. (ноябрь 1988 г.). «Идентификация различных сайтов узнавания C3b и C4b в рецепторе C3b/C4b человека (CR1, CD35) путем делеционного мутагенеза» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (5): 1699–717. дои : 10.1084/jem.168.5.1699 . ПМК   2189104 . ПМИД   2972794 .
• Хинг С., Дэй А.Дж., Линтон С.Дж., Рипоче Дж., Сим Р.Б., Рид К.Б., Соломон Э. (май 1988 г.). «Назначение компонентов комплемента, связывающего белок C4 (C4BP) и фактора H (FH) к хромосоме 1q человека, с использованием зондов кДНК». Анналы генетики человека . 52 (2): 117–22. дои : 10.1111/j.1469-1809.1988.tb01086.x . ПМИД   2977721 . S2CID   37855701 .
• Фирон Д.Т. (июль 1985 г.). «Человеческие рецепторы комплемента для C3b (CR1) и C3d (CR2)» . Журнал исследовательской дерматологии . 85 (1 дополнение): 53–57 с. дои : 10.1111/1523-1747.ep12275473 . ПМИД   2989379 .
• Уилсон Дж.Г., Мерфи Э.Э., Вонг В.В., Кликштейн Л.Б., Вейс Дж.Х., Фирон Д.Т. (июль 1986 г.). «Идентификация полиморфизма длины рестрикционного фрагмента с помощью кДНК CR1, который коррелирует с количеством CR1 на эритроцитах» . Журнал экспериментальной медицины . 164 (1): 50–9. дои : 10.1084/jem.164.1.50 . ПМК   2188187 . ПМИД   3014040 .

Внешние ссылки

• CR1 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Рецепторы, + Комплемент + 3b в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Система групп крови Кнопса в BGMUT базе данных мутаций генов антигенов группы крови в NCBI , NIH

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .