Дополняющий компонент 5а
| дополнить компонент 5 | |||
|---|---|---|---|
 Схематическое изображение трехмерной структуры комплемента 5а. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | С5 | ||
| ген NCBI | 727 | ||
| HGNC | 1331 | ||
| МОЙ БОГ | 120900 | ||
| RefSeq | НМ_001735 | ||
| ЮниПрот | P01031 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 9 q34.1 | ||
| |||
C5a представляет собой фрагмент белка, высвобождаемый в результате расщепления компонента C5 комплемента протеазой C5-конвертазой на фрагменты C5a и C5b. C5b важен в поздних событиях каскада комплемента, упорядоченной серии реакций, которая координирует несколько основных защитных механизмов, включая образование мембранно-атакующего комплекса (MAC), одного из основных орудий врожденной иммунной системы, формируемого как автоматический механизм защиты. реакция на вторжение посторонних частиц и микробных захватчиков. По сути, он протыкает в этих посторонних предметах микроскопические отверстия, вызывая потерю воды, а иногда и смерть. C5a, другой продукт расщепления C5, действует как сильно воспалительный пептид, стимулируя активацию комплемента, образование MAC, привлечение врожденных иммунных клеток и высвобождение гистамина, участвующего в аллергических реакциях. Источником C5 являются гепатоциты , но его синтез также может быть обнаружен в макрофагах , где он может вызывать локальное повышение уровня C5a. C5a представляет собой хемотаксический агент и анафилатоксин; он важен для врожденного иммунитета, но также связан с адаптивным иммунитетом. Повышенное производство С5а связано с рядом воспалительных заболеваний. [ 1 ]
Структура
[ редактировать ]Полипептид человека С5а содержит 74 аминокислоты и имеет массу 11 кДа. Спектроскопия ЯМР доказала, что молекула состоит из четырех спиралей и соединена пептидными петлями с тремя дисульфидными связями между спиралью IV и II, III. имеется короткая спираль длиной 1,5 витка, На N-конце но вся агонистическая активность осуществляется на С-конце . C5a быстро метаболизируется сывороточным ферментом карбоксипептидазой B до формы C5a des-Arg из 72 аминокислот без C-концевого аргинина. [ 2 ] [ 3 ]
Функции
[ редактировать ]C5a является анафилатоксином , вызывающим повышенную экспрессию молекул адгезии на эндотелии, сокращение гладких мышц и повышение проницаемости сосудов. C5a des-Arg — гораздо менее мощный анафилатоксин. И C5a, и C5a des-Arg могут вызывать дегрануляцию тучных клеток , высвобождая провоспалительные молекулы гистамин и TNF-α . C5a также является эффективным хемоаттрактантом . [ 4 ] инициирование накопления комплемента и фагоцитирующих клеток в местах инфекции или рекрутирование антигенпрезентирующих клеток в лимфатические узлы. [ 5 ] C5a играет ключевую роль в усилении миграции и прикрепления нейтрофилов и моноцитов к стенкам сосудов. Лейкоциты активируются за счет повышения авидности , интегрина липоксигеназного пути и метаболизма арахидоновой кислоты . C5a также модулирует баланс между активацией и ингибированием IgG рецепторов Fc на лейкоцитах, тем самым усиливая аутоиммунный ответ. [ 1 ]
Процесс связывания
[ редактировать ]C5a взаимодействует с рецепторным белком C5a Receptor 1 ( C5aR1 ) на поверхности клеток-мишеней, таких как макрофаги, нейтрофилы и эндотелиальные клетки. C5aR1 является членом суперсемейства белков, связанных с G-белком рецепторов , которые, по прогнозам, имеют семь трансмембранных спиральных доменов, состоящих в основном из гидрофобных аминокислотных остатков, образующих три внутри- и три внеклеточные петли, с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-конец.
Связывание C5a с рецептором представляет собой двухэтапный процесс: взаимодействие между основными остатками в ядре спирали C5a и кислотными остатками во внеклеточном N-концевом домене позволяет C-концу C5a связываться с остатками в трансмембранных доменах рецептора. Последнее взаимодействие приводит к активации рецептора и передаче сигнала связывания лиганда через плазматическую мембрану клетки цитоплазматическому белку G i типа GNAI2 . [ 6 ]
Чувствительность стимуляции C5aR1 к C5a повышается при воздействии липополисахаридов. Показано, что C5a, действуя через C5aR1, дифференциально модулирует вызванные липополисахаридами воспалительные реакции в первичных моноцитах человека по сравнению с макрофагами. [ 7 ] однако это не связано с активацией C5aR1. [ 8 ] C5L2 — это еще один рецептор C5a, который, как полагают, регулирует эффекты C5a-C5aR1. Существуют очевидно противоречивые данные, показывающие, что активность рецепторов-ловушек придает противовоспалительные свойства, а также сигнальную активность, придающую провоспалительные свойства. [ 9 ] [ 1 ]
Болезни
[ редактировать ]C5a является мощным медиатором воспаления и, по-видимому, является ключевым фактором в развитии патологии многих воспалительных заболеваний с участием системы комплемента, таких как сепсис, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, псориаз. Ингибитор C5a, который может блокировать его действие, может быть полезен в медицинских целях. Другим кандидатом является PMX53 или PMX205, который высокоспецифичен к CD88 и эффективно снижает воспалительную реакцию. [ 10 ] [ 11 ] C5a был идентифицирован как ключевой медиатор дисфункции нейтрофилов при сепсисе , при этом блокада C5a антителами улучшала результаты в экспериментальных моделях. [ 12 ] Это также было показано на людях, [ 13 ] с C5a-опосредованной дисфункцией нейтрофилов, прогнозирующей последующую нозокомиальную инфекцию [ 14 ] [ 15 ] и смерть от сепсиса. [ 16 ] [ 17 ] Недавние данные показывают, что C5a не только ухудшает фагоцитоз нейтрофилов, но также нарушает созревание фагосом. [ 18 ] вызывая заметное изменение фосфопротеомного ответа нейтрофилов на бактериальные мишени. Связывание C5a с C5aR1 и C5aR2 ( C5L2 ) опосредует образование внеклеточных ловушек нейтрофилов и высвобождение цитотоксических гистонов во внеклеточное пространство, что, как полагают, действует как патогенетический процесс острого респираторного дистресс-синдрома ( ОРДС ). [ 19 ] и способствуют росту опухоли и метастазированию. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Мэнти Х.Д., Вудрафф Т.М., Тейлор С.М., Монк П.Н. (ноябрь 2009 г.). «Компонент дополнения 5а (С5а)». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (11): 2114–2117. doi : 10.1016/j.biocel.2009.04.005 . ПМИД 19464229 .
- ^ Клос А., Венде Э., Уэрхэм К.Дж., Монк П.Н. (январь 2013 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. [исправлено]. LXXXVII. Комплементарные пептидные рецепторы C5a, C4a и C3a» . Фармакологические обзоры . 65 (1): 500–543. дои : 10.1124/пр.111.005223 . ПМИД 23383423 .
- ^ Уорд, Пенсильвания (февраль 2004 г.). «Темная сторона C5a при сепсисе». Обзоры природы. Иммунология . 4 (2): 133–142. дои : 10.1038/nri1269 . ПМИД 15040586 . S2CID 22630287 .
- ^ Сеоу В., Лим Дж., Коттерелл А.Дж., Яу М.К., Сюй В., Ломан Р.Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Время пребывания рецептора важнее сходства лекарственного средства и биодоступности при пероральном приеме при определении эффективности антагонистов C5a комплемента» . Научные отчеты . 6 (1): 24575. Бибкод : 2016NatSR...624575S . дои : 10.1038/srep24575 . ПМЦ 4837355 . ПМИД 27094554 .
- ^ Джерард Н.П., Джерард С. (февраль 1991 г.). «Хемотаксический рецептор анафилатоксина C5a человека». Природа . 349 (6310): 614–617. Бибкод : 1991Natur.349..614G . дои : 10.1038/349614a0 . ПМИД 1847994 . S2CID 4338594 .
- ^ Фудзита Т. (14 октября 1999 г.). Буле Ф. (ред.). «PROW и IWHLDA представляют РУКОВОДСТВО по: CD88» . Обзоры протеинов в Интернете . Архивировано из оригинала 24 июля 2008 г.
- ^ Сеоу В., Лим Дж., Айер А., Суен Дж.Ю., Ариффин Дж.К., Хоэнхаус Д.М. и др. (октябрь 2013 г.). «Воспалительные реакции, вызванные липополисахаридом, усиливаются в первичных моноцитах человека, но подавляются в макрофагах белком комплемента C5a» . Журнал иммунологии . 191 (8): 4308–4316. doi : 10.4049/jimmunol.1301355 . ПМИД 24043889 . S2CID 207429042 .
- ^ Раби А.С., Холст Б., Дэвис Дж., Колмонт С., Ломонье И., Коулс Б. и др. (сентябрь 2011 г.). «Активация TLR усиливает провоспалительные реакции, индуцированные C5a, путем негативной модуляции второго рецептора C5a, C5L2» . Европейский журнал иммунологии . 41 (9): 2741–2752. дои : 10.1002/eji.201041350 . ПМЦ 3638321 . ПМИД 21630250 .
- ^ Клос А., Венде Э., Уэрхэм К.Дж., Монк П.Н. (январь 2013 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. [исправлено]. LXXXVII. Комплементарные пептидные рецепторы C5a, C4a и C3a» . Фармакологические обзоры . 65 (1): 500–543. дои : 10.1124/пр.111.005223 . ПМИД 23383423 .
- ^ Вудрафф Т.М., Крейн Дж.В., Проктор Л.М., Буллер К.М., Шек А.Б., де Вос К. и др. (июль 2006 г.). «Терапевтическая активность антагонистов рецепторов C5a на крысиной модели нейродегенерации» . Журнал ФАСЭБ . 20 (9): 1407–1417. дои : 10.1096/fj.05-5814com . ПМИД 16816116 . S2CID 9206660 .
- ^ Джайн У, Вудрафф Т.М., Стадник А.В. (январь 2013 г.). «Антагонист рецептора C5a PMX205 улучшает состояние экспериментально вызванного колита, связанного с повышенным содержанием IL-4 и IL-10» . Британский журнал фармакологии . 168 (2): 488–501. дои : 10.1111/j.1476-5381.2012.02183.x . ПМЦ 3572573 . ПМИД 22924972 .
- ^ Хубер-Ланг М.С., Юнкин Э.М., Сарма Дж.В., Макгуайр С.Р., Лу К.Т., Го РФ и др. (сентябрь 2002 г.). «Вызванное комплементом нарушение врожденного иммунитета при сепсисе» . Журнал иммунологии . 169 (6): 3223–3231. дои : 10.4049/jimmunol.169.6.3223 . ПМИД 12218141 .
- ^ Конвей Моррис А., Кефала К., Уилкинсон Т.С., Даливал К., Фаррелл Л., Уолш Т. и др. (июль 2009 г.). «C5a опосредует дисфункцию нейтрофилов периферической крови у пациентов в критическом состоянии» . Американский журнал респираторной медицины и медицины интенсивной терапии . 180 (1): 19–28. doi : 10.1164/rccm.200812-1928OC . ПМЦ 2948533 . ПМИД 19324972 .
- ^ Моррис А.С., Бриттан М., Уилкинсон Т.С., Маколи Д.Ф., Антонелли Дж., МакКаллох С. и др. (май 2011 г.). «С5а-опосредованная дисфункция нейтрофилов является RhoA-зависимой и предсказывает инфекцию у пациентов в критическом состоянии» . Кровь . 117 (19): 5178–5188. дои : 10.1182/blood-2010-08-304667 . ПМИД 21292772 .
- ^ Конвей Моррис А., Датта Д., Шанкар-Хари М., Стивен Дж., Вейр С.Дж., Ренни Дж. и др. (май 2018 г.). «Признаки иммунной дисфункции на клеточной поверхности стратифицируют риск критически больных пациентов: исследование INFECT» . Интенсивная медицина . 44 (5): 627–635. дои : 10.1007/s00134-018-5247-0 . ПМК 6006236 . ПМИД 29915941 .
- ^ Конвей Моррис А., Андерсон Н., Бриттан М., Уилкинсон Т.С., Маколи Д.Ф., Антонелли Дж. и др. (ноябрь 2013 г.). «Комбинированные дисфункции иммунных клеток предсказывают нозокомиальную инфекцию у пациентов в критическом состоянии» . Британский журнал анестезии . 111 (5): 778–787. дои : 10.1093/bja/aet205 . ПМИД 23756248 .
- ^ Унневер Х., Риттирш Д., Сарма Й.В., Зетун Ф., Флиерл М.А., Перл М. и др. (апрель 2013 г.). «Изменения и регуляция рецептора C5a на нейтрофилах при септическом шоке у человека» . Журнал иммунологии . 190 (8): 4215–4225. doi : 10.4049/jimmunol.1200534 . ПМИД 23479227 .
- ^ Вуд А.Дж., Вассалло А.М., Рушо-Спарагано М.Х., Скотт Дж., Зиннато С., Гонсалес-Техедо С. и др. (август 2020 г.). «C5a нарушает созревание фагосом нейтрофилов посредством фосфопротеомного ремоделирования» . JCI-инсайт . 5 (15). doi : 10.1172/jci.insight.137029 . ПМЦ 7455072 . ПМИД 32634128 .
- ^ Босманн М., Грайлер Дж.Дж., Рюммлер Р., Русскамп Н.Ф., Зетун Ф.С., Сарма Дж.В. и др. (декабрь 2013 г.). «Внеклеточные гистоны являются важными эффекторами C5aR- и C5L2-опосредованного повреждения тканей и воспаления при остром повреждении легких» . Журнал ФАСЭБ . 27 (12): 5010–5021. дои : 10.1096/fj.13-236380 . ПМЦ 3834784 . ПМИД 23982144 .
- ^ Ортис-Эспиноза С., Моралес Х., Сенент Ю., Алиньяни Д., Тавира Б., Макайя И. и др. (март 2022 г.). «Комплемент C5a индуцирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек миелоидными клетками-супрессорами, что способствует метастазированию». Письма о раке . 529 : 70–84. дои : 10.1016/j.canlet.2021.12.027 . ПМИД 34971753 . S2CID 245556050 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Дополнение + C5a в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)