Классический путь комплемента

Классический путь комплемента является одним из трех путей, которые активируют систему комплемента , которая является частью иммунной системы . Классический путь комплемента инициируется комплексами антиген-антитело с изотипами антител IgG и IgM . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

После активации ряд белков задействуется для генерации конвертазы C3 (C4b2b, исторически называемой C4b2a), которая расщепляет белок C3 . Компонент C3b расщепленного C3 связывается с конвертазой C3 (C4b2b) с образованием конвертазы C5 (C4b2b3b), которая расщепляет белок C5 . Расщепленные продукты привлекают фагоциты к месту инфекции и маркируют клетки-мишени для уничтожения путем фагоцитоза. Кроме того, конвертаза С5 инициирует терминальную фазу системы комплемента, приводящую к сборке мембраноатакующего комплекса ( МАК ). Комплекс мембранной атаки создает поры на мембране клетки-мишени, вызывая лизис и гибель клеток. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Классический путь комплемента также может быть активирован апоптотическими клетками, некротическими клетками и белками острой фазы . ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Дополняющий каскад

Классический путь отличается от других путей комплемента своими уникальными триггерами активации и каскадной последовательностью. Активация пути комплемента посредством классического, лектинового или альтернативного пути комплемента сопровождается каскадом реакций, в конечном итоге приводящих к мембраноатакующему комплексу.

Инициация

Классический путь комплемента может быть инициирован связыванием комплексов антиген-антитело с белком C1q . Глобулярные области C1q распознают и связываются с областью Fc антител изотипов IgG или IgM. ^{[ 2 ]} Эти глобулярные области C1q также могут связываться с бактериальными и вирусными поверхностными белками, апоптотическими клетками и белками острой фазы. ^{[ 5 ]} В отсутствие этих факторов активации C1q является частью неактивного комплекса C1, который состоит из шести молекул C1q, двух молекул C1r и двух молекул C1s . ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

Образование конвертазы C4b

Связывание C1q с поверхностью патогена или иммунным комплексом антиген-антитело приводит к конформационным изменениям и активации сериновой протеазы C1r. Активированный C1r затем расщепляет и активирует сериновую протеазу C1s. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Активированный C1s расщепляет C4 на C4a и C4b.

Регуляция C4b

Вновь образованный C4b не может оставаться активированным, поскольку после расщепления C4 обнаруживается высокореакционноспособная тиоэфирная связь. Тиоэфирная связь расщепляется водой, в результате чего ее расщепление навсегда дезактивирует молекулу C4b. В результате C4b ограничивается связыванием только с поверхностями патогенов. Они подвергнутся быстрой дезактивации за время, необходимое для перемещения от места активации, где C1q образует комплекс с иммунным комплексом антиген-антитело (IC) или где C1q непосредственно прикрепляется к поверхности патогена. ^{[ 6 ]}

Образование С3-конвертазы.

Связанный с поверхностью C4b действует как рецептор для связывания C2. ^{[ 6 ]} Связывание C2 и C4b приводит к расщеплению C2 с помощью C1 на C2a и C2b. C2b диффундирует в плазму в качестве белка-медиатора воспаления, тогда как C2a остается связанным с C4b, образуя C3-конвертазу (C4b2a). Функция мембраносвязанной C3-конвертазы заключается в расщеплении многих молекул C3 на C3a и C3b. C3a представляет собой меньший фрагмент C3 и является мощным медиатором воспаления.

Функция и структура C3b.

C3b может действовать как опсонин. C3b очень похож на C4 как по структуре, так и по функциям, а также имеет тиоэфирную связь, которая заставляет его прикрепляться к поверхности нуклеофила активатора (а именно патогена или IC). Фагоциты имеют рецепторы для C3b и в результате связывания рецептора с лигандом способны легче распознавать и поглощать молекулы патогена. В то время как анафилатоксин C3a взаимодействует со своим рецептором C3a (C3aR) для рекрутирования лейкоцитов, C3b способствует дальнейшей активации комплемента. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

Образование конвертазы C5 и MAC

C3b связывается с конвертазой C3 (C4b2b) с образованием конвертазы C5 (C4b2b3b). Конвертаза C5 затем расщепляет C5 на C5a и C5b. ^{[ 3 ]} Как и C3a, C5a также является анафилатоксином, который взаимодействует со своим родственным рецептором C5a (C5aR) для привлечения лейкоцитов. ^{[ 1 ]} Последующие взаимодействия между C5b и другими терминальными компонентами C6, C7, C8 и C9 образуют мембраноатакующий комплекс или комплекс C5b-9, который образует поры на мембранах клеток-мишеней для лизиса. ^{[ 7 ]}

Клиническое значение

Из-за своей роли во врожденной иммунной системе классический комплемент участвует в ряде заболеваний, связанных с патогенами. Комплемент отвечает за иммунную воспалительную реакцию в жировых тканях, которая участвует в развитии ожирения . ^{[ 8 ]} Ожирение, в свою очередь, приводит к аномально высокому уровню активации комплемента за счет продукции компонента C1 классического пути, что может привести к воспалению тканей и, в конечном итоге, к резистентности к инсулину , однако точные механизмы, вызывающие это, пока неизвестны. ^{[ 8 ]}

Иммунотерапия была разработана для обнаружения и уничтожения клеток, инфицированных вирусом ВИЧ, посредством классической активации комплемента. ^{[ 9 ]} Этот процесс включает в себя создание синтетических пептидов, которые нацелены на консервативные области ВИЧ-специфичных белков и вызывают антитело-специфический иммунный ответ посредством антител IgG. Это важно для воздействия на вирус на его внутриклеточной фазе, поскольку антитела, специфичные к синтетическим пептидам, могут запускать классический путь комплемента и вызывать гибель ВИЧ-инфицированных клеток.

Также было показано, что классическая активация комплемента борется с метициллин-резистентным золотистым стафилококком. ^{[ 10 ]} Было обнаружено, что некоторые варианты антитела IgM связывают метициллин-резистентный золотистый стафилококк. Было обнаружено, что эти IgM имеют решающее значение для активации комплемента по классическому пути и последующего уничтожения бактерий. Было показано, что методы лечения, использующие классическую активацию комплемента, эффективны в нацеливании и уничтожении раковых клеток, а также в разрушении опухолей. ^{[ 11 ]} тахиплезин Было показано, что , небольшой пептид, проявляет эти эффекты. При инъекции в ткань-мишень стимулирует рекрутирование C1q и активирует последующие события, что в конечном итоге приводит к образованию комплекса C5b-9, который повреждает опухолевые клетки, убивая их.

Отсутствие регуляции классического пути комплемента из-за дефицита ингибитора C1 приводит к эпизодическому ангионевротическому отеку . ^{[ 1 ]} Дефицит ингибитора С1 может быть наследственным или приобретенным, что приводит к наследственному или приобретенному ангионевротическому отеку. ^{[ 12 ]} Ингибитор C1 играет роль инактивации C1r и C1s, предотвращая дальнейшую последующую активность классического комплемента. ^{[ 13 ]}^{[ 12 ]} С1-ингибитор контролирует процессы поддержания проницаемости сосудов. В результате уровни ингибитора С1 менее 50% от нормы приводят к повышению проницаемости сосудов, характерному для ангионевротического отека. ^{[ 12 ]} Cinryze, ингибитор C1-эстеразы человеческой плазмы, был одобрен для использования в 2008 году для профилактики наследственных приступов ангионевротического отека. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Дефицит белка C1q классического пути комплемента может привести к развитию системной красной волчанки . ^{[ 2 ]}^{[ 16 ]} Среди многих функций C1q C1q запускает клиренс иммунных комплексов и апоптотических клеток, активируя классический путь и связываясь непосредственно с фагоцитами. ^{[ 1 ]}^{[ 17 ]} Следовательно, системная красная волчанка при недостаточном количестве C1q характеризуется накоплением аутоантител и апоптотических клеток. ^{[ 4 ]} Проводятся исследования по изучению антител против C1q в качестве диагностического маркера системной красной волчанки. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Норис, Марина; Ремуцци, Джузеппе (ноябрь 2013 г.). «Обзор активации и регулирования комплемента» . Семинары по нефрологии . 33 (6): 479–492. doi : 10.1016/j.semphanrol.2013.08.001 . ПМК 3820029 . ПМИД 24161035 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Винеш, Пандиараджан; Рават, Амит; Шарма, Мадхубала; Сингх, Сурджит (февраль 2017 г.). «Комплемент при аутоиммунных заболеваниях». Клиника Химика Акта . 465 : 123–130. дои : 10.1016/j.cca.2016.12.017 . ПМИД 28040558 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Несаргикар, Прабху; Спиллер, Б.; Чавес, Р. (июнь 2012 г.). «Система комплемента: история, пути, каскад и ингибиторы» . Европейский журнал микробиологии и иммунологии . 2 (2): 103–111. дои : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . ПМЦ 3956958 . ПМИД 24672678 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Тиленс, Николь М.; Тедеско, Франческо; Болсон, Сюзанна С.; Габорио, Кристина; Теннер, Андреа Дж. (июнь 2017 г.). «C1q: Свежий взгляд на старую молекулу» . Молекулярная иммунология . 89 : 73–83. дои : 10.1016/j.molimm.2017.05.025 . ПМК 5582005 . ПМИД 28601358 .
^ Ахерн, Джозеф М.; Фирон, Дуглас Т. (1 января 1989 г.). «Структура и функция рецепторов комплемента, CR1 (CD35) и CR2 (CD21)». В Диксоне, Фрэнк Дж. (ред.). Достижения иммунологии, том 46 . Том. 46. стр. 183–219. дои : 10.1016/s0065-2776(08)60654-9 . ISBN 9780120224463 . ПМИД 2551147 .
^ Jump up to: ^а ^б Джейнвей, Калифорния-младший (2001). «Система комплемента и врожденный иммунитет». Иммунобиология: Иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.
^ Русь, Хория; Кудричи, Корнелия; Никулеску, Флорин (1 ноября 2005 г.). «Роль системы комплемента во врожденном иммунитете». Иммунологические исследования . 33 (2): 103–112. дои : 10.1385/IR:33:2:103 . ISSN 0257-277X . ПМИД 16234578 . S2CID 46096567 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжан, Цзиньхуэй; Райт, Венди; Бернлор, Дэвид А.; Кушман, Сэмюэл В.; Чен, Сяоли (01 мая 2007 г.). «Изменения классического пути комплемента в жировой ткани при ожирении и резистентности к инсулину». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 292 (5): E1433–E1440. дои : 10.1152/ajpendo.00664.2006 . ISSN 0193-1849 . ПМИД 17244723 .
^ Плегесуэлос, Ольга; Столов, Григорий А; Капаррос-Вандерли, Уилсон (4 апреля 2013 г.). «Синтетическая иммунотерапия индуцирует цитотоксический ответ Th1, специфичный для вируса ВИЧ, и гибель линии клеток человека, инфицированной ВИЧ-1, посредством классической активации комплемента» . Вирусологический журнал . 10 (1): 107. дои : 10.1186/1743-422x-10-107 . ПМЦ 3626621 . ПМИД 23557359 .
^ Ань, Цзинган; Ли, Чжэнсяо; Донг, Иньин; Ву, Цзявэнь; Рен, Цзяньвэнь (22 мая 2015 г.). «Активация комплемента способствует эффекту естественного антикератинового антитела к устойчивому к метициллину золотистому стафилококку». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 461 (1): 142–147. дои : 10.1016/j.bbrc.2015.03.182 . ПМИД 25862372 .
^ Чен, Дзинго; Сюй, Сюэ-Мин; Андерхилл, Чарльз Б.; Ян, Шанмин; Ван, Лупинг; Чен, Исинь; Хонг, Сюйген; Кресвелл, Карен; Чжан, Лужун (1 июня 2005 г.). «Тахиплезин активирует классический путь комплемента для уничтожения опухолевых клеток» . Исследования рака . 65 (11): 4614–4622. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2253 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15930279 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Куньо, Массимо; Заничелли, Андреа; Фойени, Фабрицио; Качча, Соня; Чикарди, Марко (2009). «Дефицит ингибитора C1 и ангионевротический отек: молекулярные механизмы и клинический прогресс». Тенденции молекулярной медицины . 15 (2): 69–78. doi : 10.1016/j.molmed.2008.12.001 . ПМИД 19162547 .
^ Леви, Майкл; Мили, Морин А. (01 июня 2014 г.). «Очищенный ингибитор С1-эстеразы человека безопасен при острых рецидивах оптикомиелита» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 1 (1): e5. doi : 10.1212/nxi.0000000000000005 . ISSN 2332-7812 . ПМК 4202676 . ПМИД 25340061 .
^ Ланн, Майкл (24 августа 2010 г.). «Cinryze как первый одобренный ингибитор C1 в США для лечения наследственного ангионевротического отека: одобрение, эффективность и безопасность» . Журнал медицины крови . 1 : 163–70. дои : 10.2147/jbm.s9576 . ПМЦ 3262319 . ПМИД 22282695 .
^ «История утверждений, письма, обзоры и сопутствующие документы — CINRYZE» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 21 января 2015 г.
^ Стегерт, Михаэла; Бок, Мерете; Тренделенбург, Мартен (2015). «Клиническая картина дефицита C1q у человека: насколько волчанка?». Молекулярная иммунология . 67 (1): 3–11. дои : 10.1016/j.molimm.2015.03.007 . ПМИД 25846716 .
^ Тейлор, Филип Р.; Каругати, Анна; Фадок, Валери А.; Кук, Х. Теренс; Эндрюс, Марк; Кэрролл, Майкл С.; Сэвилл, Джон С.; Хенсон, Питер М.; Ботто, Марина (07 августа 2000 г.). «Иерархическая роль белков-дополнителей классического пути в очистке апоптотических клеток in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 359–366. дои : 10.1084/jem.192.3.359 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2193213 . ПМИД 10934224 .
^ Чи, Шухун; Ю, Юнься; Ши, Хуан; Чжан, Юронг; Ян, Цзицзюань; Ян, Лицзюань; Лю, Сяомин (2015). «Антитела против C1q являются ценным серологическим маркером для идентификации пациентов с системной красной волчанкой и активным волчаночным нефритом» . Маркеры заболеваний . 2015 : 450351. doi : 10.1155/2015/450351 . ISSN 0278-0240 . ПМЦ 4621353 . ПМИД 26549923 .
^ Малер, Майкл; ван Шааренбург, Розанна; Трау, Леендерт (2013). «Аутоантитела к C1q, новые тесты и клинические последствия» . Границы в иммунологии . 4 : 117. дои : 10.3389/fimmu.2013.00117 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 3653116 . ПМИД 23717311 .

[Overview_of_Complement-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Норис, Марина; Ремуцци, Джузеппе (ноябрь 2013 г.). «Обзор активации и регулирования комплемента» . Семинары по нефрологии . 33 (6): 479–492. doi : 10.1016/j.semphanrol.2013.08.001 . ПМК 3820029 . ПМИД 24161035 .

[Complement_in_disease-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Винеш, Пандиараджан; Рават, Амит; Шарма, Мадхубала; Сингх, Сурджит (февраль 2017 г.). «Комплемент при аутоиммунных заболеваниях». Клиника Химика Акта . 465 : 123–130. дои : 10.1016/j.cca.2016.12.017 . ПМИД 28040558 .

[Complement_history-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Несаргикар, Прабху; Спиллер, Б.; Чавес, Р. (июнь 2012 г.). «Система комплемента: история, пути, каскад и ингибиторы» . Европейский журнал микробиологии и иммунологии . 2 (2): 103–111. дои : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . ПМЦ 3956958 . ПМИД 24672678 .

[C1q-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Тиленс, Николь М.; Тедеско, Франческо; Болсон, Сюзанна С.; Габорио, Кристина; Теннер, Андреа Дж. (июнь 2017 г.). «C1q: Свежий взгляд на старую молекулу» . Молекулярная иммунология . 89 : 73–83. дои : 10.1016/j.molimm.2017.05.025 . ПМК 5582005 . ПМИД 28601358 .

[5] Ахерн, Джозеф М.; Фирон, Дуглас Т. (1 января 1989 г.). «Структура и функция рецепторов комплемента, CR1 (CD35) и CR2 (CD21)». В Диксоне, Фрэнк Дж. (ред.). Достижения иммунологии, том 46 . Том. 46. стр. 183–219. дои : 10.1016/s0065-2776(08)60654-9 . ISBN 9780120224463 . ПМИД 2551147 .

[:1-6] Jump up to: ^а ^б Джейнвей, Калифорния-младший (2001). «Система комплемента и врожденный иммунитет». Иммунобиология: Иммунная система в здоровье и болезнях (5-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science.

[Rus_103–112-7] Русь, Хория; Кудричи, Корнелия; Никулеску, Флорин (1 ноября 2005 г.). «Роль системы комплемента во врожденном иммунитете». Иммунологические исследования . 33 (2): 103–112. дои : 10.1385/IR:33:2:103 . ISSN 0257-277X . ПМИД 16234578 . S2CID 46096567 .

[:0-8] Jump up to: ^а ^б Чжан, Цзиньхуэй; Райт, Венди; Бернлор, Дэвид А.; Кушман, Сэмюэл В.; Чен, Сяоли (01 мая 2007 г.). «Изменения классического пути комплемента в жировой ткани при ожирении и резистентности к инсулину». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 292 (5): E1433–E1440. дои : 10.1152/ajpendo.00664.2006 . ISSN 0193-1849 . ПМИД 17244723 .

[9] Плегесуэлос, Ольга; Столов, Григорий А; Капаррос-Вандерли, Уилсон (4 апреля 2013 г.). «Синтетическая иммунотерапия индуцирует цитотоксический ответ Th1, специфичный для вируса ВИЧ, и гибель линии клеток человека, инфицированной ВИЧ-1, посредством классической активации комплемента» . Вирусологический журнал . 10 (1): 107. дои : 10.1186/1743-422x-10-107 . ПМЦ 3626621 . ПМИД 23557359 .

[10] Ань, Цзинган; Ли, Чжэнсяо; Донг, Иньин; Ву, Цзявэнь; Рен, Цзяньвэнь (22 мая 2015 г.). «Активация комплемента способствует эффекту естественного антикератинового антитела к устойчивому к метициллину золотистому стафилококку». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 461 (1): 142–147. дои : 10.1016/j.bbrc.2015.03.182 . ПМИД 25862372 .

[11] Чен, Дзинго; Сюй, Сюэ-Мин; Андерхилл, Чарльз Б.; Ян, Шанмин; Ван, Лупинг; Чен, Исинь; Хонг, Сюйген; Кресвелл, Карен; Чжан, Лужун (1 июня 2005 г.). «Тахиплезин активирует классический путь комплемента для уничтожения опухолевых клеток» . Исследования рака . 65 (11): 4614–4622. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2253 . ISSN 0008-5472 . ПМИД 15930279 .

[angiodema-12] Jump up to: ^а ^б ^с Куньо, Массимо; Заничелли, Андреа; Фойени, Фабрицио; Качча, Соня; Чикарди, Марко (2009). «Дефицит ингибитора C1 и ангионевротический отек: молекулярные механизмы и клинический прогресс». Тенденции молекулярной медицины . 15 (2): 69–78. doi : 10.1016/j.molmed.2008.12.001 . ПМИД 19162547 .

[13] Леви, Майкл; Мили, Морин А. (01 июня 2014 г.). «Очищенный ингибитор С1-эстеразы человека безопасен при острых рецидивах оптикомиелита» . Неврология: нейроиммунология и нейровоспаление . 1 (1): e5. doi : 10.1212/nxi.0000000000000005 . ISSN 2332-7812 . ПМК 4202676 . ПМИД 25340061 .

[14] Ланн, Майкл (24 августа 2010 г.). «Cinryze как первый одобренный ингибитор C1 в США для лечения наследственного ангионевротического отека: одобрение, эффективность и безопасность» . Журнал медицины крови . 1 : 163–70. дои : 10.2147/jbm.s9576 . ПМЦ 3262319 . ПМИД 22282695 .

[15] «История утверждений, письма, обзоры и сопутствующие документы — CINRYZE» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 21 января 2015 г.

[16] Стегерт, Михаэла; Бок, Мерете; Тренделенбург, Мартен (2015). «Клиническая картина дефицита C1q у человека: насколько волчанка?». Молекулярная иммунология . 67 (1): 3–11. дои : 10.1016/j.molimm.2015.03.007 . ПМИД 25846716 .

[17] Тейлор, Филип Р.; Каругати, Анна; Фадок, Валери А.; Кук, Х. Теренс; Эндрюс, Марк; Кэрролл, Майкл С.; Сэвилл, Джон С.; Хенсон, Питер М.; Ботто, Марина (07 августа 2000 г.). «Иерархическая роль белков-дополнителей классического пути в очистке апоптотических клеток in vivo» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (3): 359–366. дои : 10.1084/jem.192.3.359 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2193213 . ПМИД 10934224 .

[18] Чи, Шухун; Ю, Юнься; Ши, Хуан; Чжан, Юронг; Ян, Цзицзюань; Ян, Лицзюань; Лю, Сяомин (2015). «Антитела против C1q являются ценным серологическим маркером для идентификации пациентов с системной красной волчанкой и активным волчаночным нефритом» . Маркеры заболеваний . 2015 : 450351. doi : 10.1155/2015/450351 . ISSN 0278-0240 . ПМЦ 4621353 . ПМИД 26549923 .

[19] Малер, Майкл; ван Шааренбург, Розанна; Трау, Леендерт (2013). «Аутоантитела к C1q, новые тесты и клинические последствия» . Границы в иммунологии . 4 : 117. дои : 10.3389/fimmu.2013.00117 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 3653116 . ПМИД 23717311 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]