✖


Jump to content

Периферийная толерантность

В иммунологии периферическая толерантность — вторая ветвь иммунологической толерантности после центральной толерантности . Это происходит на иммунной периферии (после выхода Т- и В-клеток из первичных лимфоидных органов ). Его основная цель — гарантировать, что аутореактивные Т- и В-клетки, избежавшие центральной толерантности, не вызывают аутоиммунных заболеваний . [1] Периферическая толерантность также может служить цели предотвращения иммунного ответа на безвредные пищевые антигены и аллергены . [2]

Аутореактивные клетки подвергаются клональной делеции или клональной диверсии. Оба процесса периферической толерантности контролируют наличие и продукцию аутореактивных иммунных клеток. [3] Удаление аутореактивных Т-клеток в тимусе эффективно только на 60-70%, а репертуар наивных Т-клеток содержит значительную часть аутореактивных Т-клеток с низкой авидностью. Эти клетки могут запускать аутоиммунный ответ, и существует несколько механизмов периферической толерантности, предотвращающих их активацию. [4] Антигенспецифические механизмы периферической толерантности включают сохранение Т-клеток в состоянии покоя, игнорирование антигена и прямую инактивацию эффекторных Т-клеток путем клональной делеции, преобразования в регуляторные Т-клетки (Tregs) или индукции анергии . [5] [4] Трег-клетки, которые также генерируются во время развития Т-клеток тимуса, дополнительно подавляют эффекторные функции обычных лимфоцитов на периферии. [6] Дендритные клетки (ДК) участвуют в негативной селекции аутореактивных Т-клеток в тимусе, но они также опосредуют периферическую иммунную толерантность посредством нескольких механизмов. [7]

Зависимость конкретного антигена от центральной или периферической толерантности определяется его распространенностью в организме. [8] B-клетки имеют меньшую вероятность того, что они будут экспрессировать маркеры клеточной поверхности, создавая угрозу возникновения аутоиммунной атаки. [9] Периферическая толерантность к В-клеткам в значительной степени опосредована зависимостью В-клеток от помощи Т-клеток. Однако периферическая толерантность В-клеток изучена гораздо меньше.

Клетки, обеспечивающие периферическую толерантность

[ редактировать ]

Регуляторные Т-клетки

[ редактировать ]

Трег являются центральными медиаторами иммуносупрессии и играют ключевую роль в поддержании периферической толерантности. Главным регулятором фенотипа и функции Treg является Foxp3. Естественные Tregs (nTreg) генерируются в тимусе во время негативного отбора . TCR nTreg демонстрирует высокое сродство к собственным пептидам. Индуцированные Treg (iTreg) развиваются из обычных наивных Т-хелперных клеток после распознавания антигена в присутствии TGF-β и IL-2. iTregs обогащаются в кишечнике, чтобы создать толерантность к комменсальной микробиоте и безвредным пищевым антигенам. [10] Независимо от происхождения, однажды присутствующие Трег используют несколько различных механизмов для подавления аутоиммунных реакций. К ним относятся истощение запасов IL-2 из окружающей среды, секреция противовоспалительных цитокинов IL-10, TGF-β и IL-35. [11] и индукция апоптоза эффекторных клеток. CTLA-4 представляет собой поверхностную молекулу, присутствующую на Treg, которая может предотвращать опосредованную CD28 костимуляцию Т-клеток после распознавания антигена TCR. [6]  

Толерогенные ДК

[ редактировать ]

ДК представляют собой основную популяцию клеток, ответственную за инициацию адаптивного иммунного ответа. Они представляют короткие пептиды на MHCII , которые распознаются специфическим TCR. После встречи с антигеном, который представляет опасность распознавания или с молекулярными структурами, связанными с патогеном , ДК начинают секрецию провоспалительных цитокинов, экспрессируют костимулирующие молекулы CD80 и CD86 и мигрируют в лимфатические узлы , чтобы активировать наивные Т-клетки. [1] Однако незрелые ДК (iDC) способны индуцировать толерантность как к CD4, так и к CD8. Иммуногенный потенциал iDC слабый из-за низкой экспрессии костимулирующих молекул и умеренного уровня MHCII. ИДК осуществляют эндоцитоз и фагоцитоз чужеродных антигенов и апоптотических клеток, что физиологически происходит в периферических тканях. Нагруженные антигеном iDC мигрируют в лимфатические узлы, секретируют IL-10, TGF-β и представляют антиген наивным Т-клеткам без костимуляции. Если Т-клетка распознает антиген, она переходит в анергическое состояние, истощается или превращается в Treg. [12] iDC являются более мощными индукторами Treg, чем резидентные DC лимфатических узлов. [7] BTLA является важной молекулой для преобразования Treg, опосредованного DC. [13] Толерогенные ДК экспрессируют FasL и TRAIL, напрямую индуцируя апоптоз отвечающих Т-клеток. Они также производят индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO) для предотвращения пролиферации Т-клеток. Ретиноевая кислота также секретируется для поддержки дифференцировки iTreg. [14] Тем не менее, по мере созревания (например, при инфекции) ДК в значительной степени теряют свои толерогенные способности. [12]

ЛНСК

[ редактировать ]

Помимо дендритных клеток, были идентифицированы дополнительные популяции клеток, которые способны индуцировать антигенспецифическую толерантность Т-клеток. В основном это представители стромальных клеток лимфатических узлов (ЛНСК). LNSC обычно делят на несколько субпопуляций на основании экспрессии поверхностных маркеров gp38 ( PDPN ) и CD31. [15] Было показано, что среди них только фибробластические ретикулярные клетки и лимфатические эндотелиальные клетки (LEC) играют роль в периферической толерантности. Обе эти популяции способны индуцировать толерантность Т-клеток CD8 путем презентации эндогенных антигенов на молекулах MHCI . [16] [17] В LNSC отсутствует экспрессия аутоиммунного регулятора , а продукция аутоантигенов зависит от транскрипционного фактора Deaf1 . LEC экспрессируют PD-L1 , чтобы задействовать PD-1 на Т-клетках CD8 и ограничить аутореактивность. [18] LNSC могут управлять толерантностью CD4 Т-клеток путем презентации комплексов пептид-MHCII, которые они приобрели от DC. [19] С другой стороны, LEC могут служить резервуаром аутоантигена и могут транспортировать аутоантигены к DC, чтобы направлять презентацию аутопептида-MHCII CD4 Т-клеткам. В мезентериальных лимфатических узлах (мЛН) ЛНСК могут индуцировать Treg непосредственно за счет секреции TGF-β или опосредованно за счет импринтинга резидентных ДК mLN. [18]

Внутренние механизмы периферической толерантности Т-клеток

[ редактировать ]

Хотя большинство клонов аутореактивных Т-клеток удаляются в тимусе по механизмам центральной толерантности , аутореактивные Т-клетки с низким сродством постоянно уходят на иммунную периферию. [8] Следовательно, существуют дополнительные механизмы для предотвращения самореактивных и неконтролируемых ответов Т-клеток.

Покой

[ редактировать ]

Когда наивные Т-клетки покидают тимус , они находятся в состоянии покоя. Это означает, что они находятся на непролиферативной стадии G0 клеточного цикла и обладают низкой метаболической, транскрипционной и трансляционной активностью, но при этом сохраняют способность вступать в клеточный цикл. [20] Покой может предотвратить наивную активацию Т-клеток после тонической передачи сигналов, а это означает, что Т-клетки могут конститутивно активироваться без присутствия лиганда. [21] После воздействия антигена и костимуляции наивные Т-клетки запускают процесс, называемый выходом из покоя, который приводит к пролиферации и эффекторной дифференцировке. [22]

Наивные клетки должны входить и выходить из состояния покоя в соответствующие моменты своего жизненного цикла. Если Т-клетки преждевременно выходят из состояния покоя, это означает отсутствие толерантности к потенциальным аутореактивным клеткам. Т-клетки полагаются на негативные регуляторы, которые удерживают их в состоянии покоя до тех пор, пока они не будут готовы к выходу. Подавление негативных регуляторов увеличивает активацию Т-клеток. Преждевременная и чрезмерная активация Т-клеток может привести к вредным последующим реакциям и, возможно, вызвать аутоиммунный ответ. [23]

Когда клетки выходят из состояния покоя, они активизируют активность ферментов, отвечающих за выработку основных путей (нуклеиновых кислот, белков, углеводов и т. д.). [23] На этом этапе Т-клетка вступит в клеточный цикл и продолжит быть метаболически активной.

Невежество

[ редактировать ]

Когда аутореактивные Т-клетки избегают делеции тимуса, они переходят в невежественное состояние. [24] Аутореактивные Т-клетки могут не инициировать иммунный ответ после распознавания аутоантигена. Эти Т-клетки не классифицируются как дисфункциональные участники иммунного ответа, скорее, это наивные клетки, не имеющие антигена, которые останутся в кровообращении. [25] Эти клетки сохраняют способность активироваться при наличии правильных стимулов.

Незнание можно увидеть в ситуациях, когда концентрация антигена недостаточно высока, чтобы вызвать активацию. Внутренний механизм незнания заключается в том, что сродство TCR к антигену слишком низкое, чтобы вызвать активацию Т-клеток. Есть еще внешний механизм. Антигены, которые обычно присутствуют в небольших количествах, не могут в достаточной степени стимулировать Т-клетки. [1] Кроме того, существуют анатомические барьеры, которые препятствуют активации этих Т-клеток. Эти специализированные механизмы, обеспечивающие игнорирование иммунной системой, развились в так называемых иммуннопривилегированных органах . [5]

Т-клетки могут преодолеть невежество посредством достаточного сигнала от сигнальных молекул (цитокинов, инфекции, воспалительных стимулов и т. д.) и вызвать аутоиммунный ответ. [25] В воспалительном контексте Т-клетки могут преодолеть невежество и вызвать аутоиммунное заболевание. [4]

Анергия

[ редактировать ]

Анергия – это состояние функциональной невосприимчивости, вызванное распознаванием аутоантигена. [26] Т-клетки могут стать невосприимчивыми к представленным антигенам, если Т-клетка взаимодействует с молекулой MHC на антигенпрезентирующей клетке (сигнал 1) без участия костимулирующих молекул (сигнал 2). Костимулирующие молекулы активируются цитокинами (сигнал 3) в контексте острого воспаления. Без провоспалительных цитокинов костимулирующие молекулы не будут экспрессироваться на поверхности антигенпрезентирующей клетки, и поэтому возникнет анергия, если между Т-клеткой и APC существует взаимодействие MHC-TCR. [5] Стимуляция TCR приводит к транслокации NFAT в ядро. в Т-клетках отсутствует В отсутствие костимуляции передача сигналов MAPK , а транслокация транскрипционного фактора AP-1 в ядро ​​нарушается. Этот дисбаланс транскрипционных факторов в Т-клетках приводит к экспрессии нескольких генов, участвующих в формировании анергического состояния. [27] Анергические Т-клетки демонстрируют длительное эпигенетическое программирование, которое подавляет выработку эффекторных цитокинов. Анергия обратима, и Т-клетки могут восстановить свою функциональную реактивность в отсутствие антигена. [4]  

Периферийное удаление

[ редактировать ]

Перед высвобождением на периферию Т-клетки подвергаются делеции из тимуса, если они оказываются способными реагировать самостоятельно. Периферическая делеция – это удаление потенциальных аутореактивных Т-клеток, избежавших делеции тимуса. [28]

После ответа Т-клеток на антиген с дефицитом костимуляции у незначительной популяции Т-клеток развивается анергия, и большая часть Т-клеток быстро погибает в результате апоптоза. Эта гибель клеток может быть опосредована внутренним проапоптотическим членом семейства BIM . Баланс между проапоптотическим BIM и антиапоптотическим медиатором BCL-2 определяет конечную судьбу толеризованных Т-клеток. [4] Существуют также внешние механизмы делеции, опосредованные цитотоксической активностью взаимодействия Fas /FasL или TRAIL/ TRAILR . [14] Гибель клеток может быть опосредована внутренними или внешними методами, как уже упоминалось. В большинстве случаев происходит усиление регуляции маркеров смерти или присутствие белков Bcl-2, которые необходимы для облегчения запрограммированной гибели клеток. [28]

Иммунопривилегированные органы

[ редактировать ]

Иммунопривилегированные органы развили механизмы, с помощью которых специализированные тканевые и иммунные клетки могут вызывать соответствующий ответ, не нарушая специализированную ткань. [29] Иммунопатогенные нарушения отсутствуют в ряде специализированных органов, таких как; глаза, репродуктивные органы и центральная нервная система. Эти области защищены несколькими механизмами:Экспрессия Fas-лиганда связывает Fas с лимфоцитами, индуцируя апоптоз, противовоспалительные цитокины (включая TGF-бета и интерлейкин 10 ) и гематотканевый барьер с плотными соединениями между эндотелиальными клетками.

Допуск разделения

[ редактировать ]

Разделенная толерантность описывает, как некоторые антигены могут вызвать иммунный ответ в одном аспекте иммунной системы, и тот же антиген не может вызвать ответ в другом наборе иммунных клеток. Поскольку многие пути иммунитета взаимозависимы, не все из них нуждаются в толерантности. Например, толеризованные Т-клетки не активируют аутореактивные В-клетки. Без этой помощи со стороны CD4 Т-клеток В-клетки не будут активированы. [1]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д Джейнвей, Чарльз (1 января 2001 г.). Иммунобиология пятая . Гарленд Паб. ISBN  9780815336426 .
  2. ^ Сойер, Огайо; Акдис, М.; Ринг, Дж.; Берендт, Х.; Крамери, Р.; Лауэнер, Р.; Акдис, Калифорния (2013). «Механизмы периферической толерантности к аллергенам» . Аллергия . 68 (2): 161–170. дои : 10.1111/all.12085 . ISSN   1398-9995 . ПМИД   23253293 . S2CID   24008758 .
  3. ^ Син, Ян; Хогквист, Кристин А. (июнь 2012 г.). «Толерантность Т-клеток: центральная и периферическая» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (6): а006957. doi : 10.1101/cshperspect.a006957 . ISSN   1943-0264 . ПМЦ   3367546 . ПМИД   22661634 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ЭльТанбули, Мохамед А.; Ноэль, Рэндольф Дж. (апрель 2021 г.). «Переосмысление толерантности периферических Т-клеток: контрольные точки на пути Т-клеток» . Обзоры природы Иммунология . 21 (4): 257–267. дои : 10.1038/s41577-020-00454-2 . ISSN   1474-1741 . ПМИД   33077935 . S2CID   224808870 .
  5. ^ Jump up to: а б с Мюллер, Дэниел Л. (2010). «Механизмы поддержания периферической толерантности». Природная иммунология . 11 (1): 21–27. дои : 10.1038/ni.1817 . ПМИД   20016506 . S2CID   9612138 .
  6. ^ Jump up to: а б Кретни, Эрика; Каллис, Аксель; Натт, Стивен Л. (2013). «Дифференциация и функция эффекторных регуляторных Т-клеток Foxp3 +». Тенденции в иммунологии . 34 (2): 74–80. дои : 10.1016/j.it.2012.11.002 . ПМИД   23219401 .
  7. ^ Jump up to: а б Хасэгава, Хитоши; Мацумото, Такуя (2018). «Механизмы индукции толерантности дендритными клетками in vivo» . Границы в иммунологии . 9 : 350. дои : 10.3389/fimmu.2018.00350 . ISSN   1664-3224 . ПМЦ   5834484 . ПМИД   29535726 .
  8. ^ Jump up to: а б Малхотра, Дипали; Линехан, Джонатан Л; Дилипан, Тамотарампиллай; Ли, Ю Чжон; Пурта, Уитни Э; Лу, Дженнифер В.; Нельсон, Райан В.; Файф, Брайан Т; Орр, Гарри Т; Андерсон, Марк С; Хогквист, Кристин А; Дженкинс, Марк К. (2016). «Толерантность устанавливается в поликлональных CD4+ Т-клетках с помощью различных механизмов в соответствии с паттернами экспрессии собственных пептидов» . Природная иммунология . 17 (2): 187–195. дои : 10.1038/ni.3327 . ПМЦ   4718891 . ПМИД   26726812 .
  9. ^ Гетахун, Эндрю (май 2022 г.). «Роль ингибирующей передачи сигналов в толерантности периферических В-клеток» . Иммунологические обзоры . 307 (1): 27–42. дои : 10.1111/imr.13070 . ISSN   0105-2896 . ПМЦ   8986582 . ПМИД   35128676 .
  10. ^ Канамори, Мицухиро; Накацукаса, Хироко; Окада, Масахиро; Лу, Цяньцзинь; Ёсимура, Акихико (01 ноября 2016 г.). «Индуцированные регуляторные Т-клетки: их развитие, стабильность и применение» . Тенденции в иммунологии . 37 (11): 803–811. дои : 10.1016/j.it.2016.08.012 . ISSN   1471-4906 . ПМИД   27623114 .
  11. ^ Домингес-Вильяр, Маргарита; Хафлер, Дэвид А. (июль 2018 г.). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунных заболеваниях» . Природная иммунология . 19 (7): 665–673. дои : 10.1038/s41590-018-0120-4 . ISSN   1529-2916 . ПМЦ   7882196 . ПМИД   29925983 .
  12. ^ Jump up to: а б Штайнман, Ральф М.; Хавигер, Дэниел; Нусенцвейг, Мишель К. (1 апреля 2003 г.). «Толерогенные дендритные клетки» . Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 685–711. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141040 . ISSN   0732-0582 . ПМИД   12615891 .
  13. ^ Джонс, Эндрю; Бурк, Джессика; Кюм, Линдси; Опеджин, Адели; Тиг, Райан М.; Гросс, Синди; Хавигер, Дэниел (2016). «Иммуномодулирующие функции BTLA и HVEM управляют индукцией экстратимических регуляторных Т-клеток и толерантностью дендритных клеток» . Иммунитет . 45 (5): 1066–1077. doi : 10.1016/j.immuni.2016.10.008 . ПМК   5112132 . ПМИД   27793593 .
  14. ^ Jump up to: а б Домогалла, Матиас П.; Ростан, Патрисия В.; Рейкер, Верена К.; Стейнбринк, Керстин (2017). «Толерантность через образование: как толерогенные дендритные клетки формируют иммунитет» . Границы в иммунологии . 8 : 1764. дои : 10.3389/fimmu.2017.01764 . ISSN   1664-3224 . ПМК   5770648 . ПМИД   29375543 .
  15. ^ Конинг, Джаспер Дж.; Мебиус, Рейна Э. (2012). «Взаимозависимость стромальных и иммунных клеток для функции лимфатических узлов». Тенденции в иммунологии . 33 (6): 264–270. дои : 10.1016/j.it.2011.10.006 . ПМИД   22153930 .
  16. ^ Флетчер, Энн Л.; Лукач-Корнек, Вероника; Рейносо, Эрика Д.; Пиннер, Софи Э.; Бельмар-Пеллетье, Анжелика; Карри, Марк С.; Коллиер, Ай-Рис; Бойд, Ричард Л.; Терли, Шеннон Дж. (12 апреля 2010 г.). «Фибробластические ретикулярные клетки лимфатических узлов непосредственно представляют антиген периферических тканей в стационарных и воспалительных условиях» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (4): 689–697. дои : 10.1084/jem.20092642 . ISSN   0022-1007 . ПМЦ   2856033 . ПМИД   20308362 .
  17. ^ Коэн, Джариш Н.; Гуиди, Синтия Дж.; Тевальт, Эрик Ф.; Цяо, Хуэй; Рухани, Шерин Дж.; Радделл, Аланна; Фарр, Эндрю Г.; Тунг, Кеннет С.; Энгельхард, Виктор Х. (12 апреля 2010 г.). «Резидентные лимфатические эндотелиальные клетки лимфатических узлов опосредуют периферическую толерантность посредством Air-независимой прямой презентации антигена» . Журнал экспериментальной медицины . 207 (4): 681–688. дои : 10.1084/jem.20092465 . ISSN   0022-1007 . ПМК   2856027 . ПМИД   20308365 .
  18. ^ Jump up to: а б Кришнамурти, Акшай Т.; Терли, Шеннон Дж. (апрель 2020 г.). «Стромальные клетки лимфатических узлов: картографы иммунной системы» . Природная иммунология . 21 (4): 369–380. дои : 10.1038/s41590-020-0635-3 . ISSN   1529-2916 . ПМИД   32205888 . S2CID   214618784 .
  19. ^ Дубро, Хуан; Дюрас, Фернанда В.; Потин, Ламберт; Капотости, Франческа; Бригхаус, Дейл; Сутер, Тобиас; ЛейбундГут-Ландманн, Саломе; Гарби, Наталио; Рейт, Уолтер (2 июня 2014 г.). «Стромальные клетки лимфатических узлов приобретают комплексы пептид-MHCII из дендритных клеток и индуцируют антигенспецифическую толерантность CD4+ Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 211 (6): 1153–1166. дои : 10.1084/jem.20132000 . ISSN   0022-1007 . ПМК   4042642 . ПМИД   24842370 .
  20. ^ Урбан, Ноэлия; Чунг, Том Х. (01 февраля 2021 г.). «Покой стволовых клеток: сложный путь к активации» . Разработка . 148 (3): dev165084. дои : 10.1242/dev.165084 . ISSN   0950-1991 . ПМЦ   7888710 . ПМИД   33558315 .
  21. ^ Аджина, Адам; Махер, Джон (01 сентября 2018 г.). «Стратегии борьбы с тонической передачей сигналов химерного антигенного рецептора» . Молекулярная терапия рака . 17 (9): 1795–1815. дои : 10.1158/1535-7163.mct-17-1097 . ISSN   1535-7163 . ПМК   6130819 . ПМИД   30181329 .
  22. ^ Чепмен, Николь М.; Бутби, Марк Р.; Чи, Хунбо (январь 2020 г.). «Метаболическая координация покоя и активации Т-клеток» . Обзоры природы Иммунология . 20 (1): 55–70. дои : 10.1038/s41577-019-0203-y . ISSN   1474-1741 . ПМИД   31406325 . S2CID   199542651 .
  23. ^ Jump up to: а б Марескаль, Океан; Чизмен, Иэн М. (ноябрь 2020 г.). «Клеточные механизмы и регуляция покоя» . Развивающая клетка . 55 (3): 259–271. дои : 10.1016/j.devcel.2020.09.029 . hdl : 1721.1/138195.2 . ПМК   7665062 . ПМИД   33171109 .
  24. ^ Пэриш, Ян А; Хит, Уильям Р. (февраль 2008 г.). «Слишком опасно игнорировать: аутотолерантность и контроль над невежественными аутореактивными Т-клетками» . Иммунология и клеточная биология . 86 (2): 146–152. дои : 10.1038/sj.icb.7100161 . ISSN   0818-9641 .
  25. ^ Jump up to: а б Шитингер, Андреа; Гринберг, Филип Д. (февраль 2014 г.). «Толерантность и истощение: определение механизмов дисфункции Т-клеток» . Тенденции в иммунологии . 35 (2): 51–60. дои : 10.1016/j.it.2013.10.001 . ПМЦ   3946600 . ПМИД   24210163 .
  26. ^ Калекар, Локеш А.; Мюллер, Дэниел Л. (01 апреля 2017 г.). «Связь между CD4 Treg и анергией in vivo» . Журнал иммунологии . 198 (7): 2527–2533. doi : 10.4049/jimmunol.1602031 . ISSN   0022-1767 . ПМЦ   5363282 . ПМИД   28320913 .
  27. ^ Масиан, Фернандо; Гарсиа-Козар, Франциско; Им, Син-Хёг; Хортон, Хайди Ф.; Бирн, Майкл С.; Рао, Анжана (14 июня 2002 г.). «Транскрипционные механизмы, лежащие в основе толерантности лимфоцитов» . Клетка . 109 (6): 719–731. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00767-5 . ISSN   0092-8674 . ПМИД   12086671 . S2CID   15599878 .
  28. ^ Jump up to: а б Херндон, Джон М.; Стюарт, Патрик М.; Фергюсон, Томас А. (1 апреля 2005 г.). «Периферическая делеция антиген-специфичных Т-клеток приводит к долгосрочной толерантности, опосредованной CD8+ цитотоксическими клетками» . Журнал иммунологии . 174 (7): 4098–4104. дои : 10.4049/jimmunol.174.7.4098 . ISSN   0022-1767 .
  29. ^ Стрейлейн, Дж. Уэйн; Такеучи, Масахару; Тейлор, Эндрю В. (февраль 1997 г.). «Иммунная привилегия, толерантность к Т-клеткам и тканеограниченный аутоиммунитет» . Иммунология человека . 52 (2): 138–143. дои : 10.1016/S0198-8859(96)00288-1 . ПМИД   9077562 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Peripheral_tolerance&oldid=1227327625"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e094bf6473fdf29039fcbec92747d0a3__1717542480
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e0/a3/e094bf6473fdf29039fcbec92747d0a3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Peripheral tolerance - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)