БТЛА
БТЛА | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | BTLA , BTLA1, CD272, B- и T-лимфоциты, связанные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 607925 ; МГИ : 2658978 ; Гомологен : 52233 ; GeneCards : BTLA ; ОМА : BTLA – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Аттенюатор В- и Т-лимфоцитов или BTLA (также известный как кластер дифференцировки 272 или CD272 ) представляет собой белок , принадлежащий к CD28 суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF), который кодируется геном BTLA , расположенным на 3-й хромосоме человека. [ 5 ] [ 6 ] BTLA был впервые обнаружен в 2003 году как ингибитор расширения Th1 и стал третьим членом CD28 IgSF. Однако обнаруженный им лиганд- медиатор проникновения вируса герпеса или HVEM (также известный как член 14 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли или TNFRSF14) принадлежит к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF). Это открытие было неожиданным, поскольку до открытия HVEM считалось, что рецепторы и лиганды всегда принадлежат к одному и тому же семейству. [ 7 ] [ 8 ]
Выражение
[ редактировать ]BTLA широко экспрессируется в различных органах. Среди них лимфатические узлы , тимус и селезенка , где можно обнаружить высокую экспрессию BTLA. Напротив, в таких органах, как печень , почки , сердце , мозг и других органах, экспрессия обнаруживается от низкой до нулевой. Если мы рассмотрим конкретные популяции клеток, то экспрессию BTLA можно обнаружить в Т-клетках , В-клетках , ДК и NKT-клетках . В большинстве вышеупомянутых клеток экспрессия BTLA колеблется в зависимости от разных стадий развития. Например, в Т-клетках, в которых BTLA наиболее часто изучается, BTLA стабильно экспрессируется в наивных Т-клетках , экспрессия впоследствии увеличивается при стимуляции Т-клетки, но после полной активации экспрессия BTLA снова снижается. [ 7 ] [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]BTLA представляет собой длиной 289 аминокислот трансмембранный гликопротеин . По структуре он очень похож на ПД-1 и CTLA-4 . Следовательно, он состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и цитоплазматического домена. Цитоплазматический домен необходим для передачи сигналов и состоит из трех важных мотивов: мотива узнавания белка-2, связанного с рецептором фактора роста (Grb-2), ингибирующего мотива на основе тирозина иммунорецептора (ITIM) и переключателя на основе тирозина иммунорецептора. мотив (ИТСМ). [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Учитывая вышеупомянутые мотивы цитоплазматической части БТЛА, очевидно, что БТЛА обладает ингибирующими и активационными способностями. Причина в том, что через ITIM он рекрутирует либо SHP-1 , либо SHP-2, которые действуют как фосфатазы и дефосфорилируют тирозин , который подавляет иммунную активацию. С другой стороны, он также обладает мотивом распознавания Grb-2, который при распознавании белком Grb-2 способствует активации PI3K и что в дальнейшем опосредует пролиферацию и выживание клеток. [ 7 ] [ 9 ]
Как указано выше, HVEM является основным лигандом BTLA, но в отличие от BTLA, HVEM способен взаимодействовать и с другими молекулами, а именно с CD160 и членом 14 суперсемейства факторов некроза опухоли (TNFSF14), также известным как LIGHT . Взаимодействие HVEM и CD160 является ингибирующим, а взаимодействие со LIGHT – стимулирующим. Следовательно, HVEM также может вызывать как стимуляцию, так и торможение. В совокупности кажется, что молекулы CD160, BTLA, LIGHT и HVEM образуют своего рода регуляторную сеть. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Т-клетка
[ редактировать ]И BTLA, и HVEM экспрессируются на наивных Т-клетках. Эта колокализация на одной клетке позволяет им взаимодействовать цис- способом (в одной и той же клетке). Это взаимодействие важно для иммунологической толерантности, о чем свидетельствует тот факт, что нокдаун мыши BTLA не способен развивать толерантность к высоким дозам овальбумина. [ 7 ] Более того, нокдаун также доказывает, что BTLA не требуется для развития Т-клеток, поскольку в развитии Т-клеток не обнаружено никаких отклонений. [ 9 ]
Когда Т-клетка полностью активирована, HVEM интернализуется, и это позволяет BTLA взаимодействовать транс- способом (с молекулами других клеток). [ 9 ] Это позволяет другим клеткам, экспрессирующим HVEM, регулировать активированные Т-клетки. Treg-клетки экспрессируют HVEM и способны способствовать подавлению иммунитета посредством взаимодействия с BTLA. [ 7 ] Более того, блокировка BTLA вместе с PD-1 может помочь обратить вспять состояние истощения, что еще раз доказывает важность BTLA как ингибирующей молекулы. [ 9 ] Однако в некоторых случаях взаимодействие БТЛА и HVEM может иметь противоположный эффект. Например, в случае заражения вирусом коровьей оспы взаимодействие BTLA и HVEM способствует выживанию CD8+ Т-клеток и продукции клеток памяти. [ 7 ]
В-клетка
[ редактировать ]Экспрессия BTLA в В-клетках менее изучена, чем в Т-клетках, но ясно, что периферические В-клетки экспрессируют большое количество BTLA, тогда как в костном мозге предшественники В-клеток экспрессируют меньшее количество BTLA. BTLA связана с супрессорной функцией В-клеток, и его экспрессия не является необходимой для развития В-клеток, как в Т-клетках. Однако более низкая экспрессия BTLA на В-клетках у пожилых людей подразумевает менее сильный ответ на вакцину против гриппа. [ 7 ] [ 9 ]
округ Колумбия
[ редактировать ]BTLA также можно обнаружить на ДК, при этом зрелые ДК имеют более высокую экспрессию BTLA, а незрелые ДК — более низкую. Как и в случае с Т-клетками и В-клетками, большинство результатов показывают, что взаимодействие BTLA и HVEM подавляет созревание ДК. [ 7 ] [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Опухоль
[ редактировать ]Во многих случаях экспрессия BTLA связана с неблагоприятными исходами, поскольку она, например, ингибирует функцию CD8+ рак-специфичных Т-клеток человека. [ 10 ] Например, это случай рака желчного пузыря, где BTLA+ CD8+ Т-клетки связаны с ингибированием противоракового иммунитета. Аналогичным образом, BTLA+ CD8+ Т-клетки демонстрируют частичную дисфункцию и снижают секрецию IFN-γ у пациентов с меланомой. Таким образом, кажется, что BTLA можно использовать в качестве новой мишени противоопухолевой терапии. Это мнение подтверждается тем фактом, что у пациентов с гепатокарциномой блокирование передачи сигналов BTLA увеличивает секрецию IFN-γ CD8+ и CD4+ Т-клетками . [ 9 ] Однако некоторые исследования показали, что, например, колоректальная карцинома связана с более низкой экспрессией BTLA и что более низкая экспрессия BTLA связана с плохой выживаемостью. [ 11 ] Предполагается, что даже в некоторых случаях меланомы BTLA+ CD8+ лимфоциты связаны с лучшими результатами адоптивной клеточной терапии. Следовательно, кажется, что BTLA выполняет скорее контекстно-зависимую функцию. Этот факт следует учитывать, если BTLA будет использоваться в качестве мишени для терапии рака. [ 9 ]
Инфекционные заболевания
[ редактировать ]Как и в случае с опухолями, BTLA, по-видимому, в основном является ингибирующей молекулой, как, например, в случае туберкулеза легких , где экспрессия BTLA в CD4+ и CD8+ Т-клетках связана с прогрессированием заболевания. [ 9 ] Аналогичные результаты можно наблюдать и при гельминтных инфекциях. Когда мыши заражаются Strongyloides ratti, мыши с нокдауном BTLA быстрее выводят паразита из кишечника, вероятно, за счет продукции IL-9 . [ 12 ] Кроме того, BTLA, по-видимому, также оказывает негативное влияние на течение вирусных инфекций. Во время хронического гепатита B BTLA ухудшает реакцию Т-клеток, и, более того, блокирование BTLA приводит к пролиферации Т-клеток и повышению продукции цитокинов. Однако, как уже упоминалось, в некоторых случаях BTLA, похоже, играет стимулирующую роль. Это случай вышеупомянутого туберкулеза легких, при котором BTLA+ αβ Т-клетки имеют преимущественно фенотип центральной памяти и борются с микобактериями туберкулеза . Еще одним примером является инфекция вирусом коровьей оспы, во время которой делеция BTLA или HVEM вызывает нестабильность и ранний апоптоз CD8+ Т-клеток. [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186265 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052013 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: BTLA B и Т-лимфоциты связаны» .
- ^ Ватанабэ Н., Гавриэли М., Седи Дж.Р., Ян Дж., Фалларино Ф., Лофтин С.К. и др. (июль 2003 г.). «BTLA — это рецептор, ингибирующий лимфоциты, похожий на CTLA-4 и PD-1». Природная иммунология . 4 (7): 670–9. дои : 10.1038/ni944 . ПМИД 12796776 . S2CID 11943145 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Ю Х, Чжэн Ю, Мао Р, Су З, Чжан Дж (2019). «Передача сигналов BTLA/HVEM: основные этапы исследований и роль в хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B» . Границы в иммунологии . 10 :617. дои : 10.3389/fimmu.2019.00617 . ПМК 6449624 . ПМИД 30984188 .
- ^ Jump up to: а б Пасеро С., Олив Д. (март 2013 г.). «Взаимодействие с коингибирующими молекулами: BTLA/HVEM как новые мишени для повышения противоопухолевого иммунитета». Письма по иммунологии . 151 (1–2): 71–5. дои : 10.1016/j.imlet.2013.01.008 . ПМИД 23439006 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Нин З, Лю К., Сюн Х (29 марта 2021 г.). «Роль BTLA в иммунитете и иммунных расстройствах» . Границы в иммунологии . 12 : 654960. дои : 10.3389/fimmu.2021.654960 . ПМК 8043046 . ПМИД 33859648 .
- ^ Дерре Л., Ривалс Дж.П., Яндус С., Пастор С., Римольди Д., Ромеро П. и др. (январь 2010 г.). «BTLA опосредует ингибирование опухолеспецифичных CD8+ Т-клеток человека, которое можно частично обратить вспять с помощью вакцинации» . Журнал клинических исследований . 120 (1): 157–67. дои : 10.1172/JCI40070 . ПМЦ 2799219 . ПМИД 20038811 . | *Поместить резюме в: «Исследователи идентифицируют белок, который при активации ингибирует иммунные клетки, нацеленные на опухоль» . Новости генной инженерии и биотехнологии . 29 декабря 2009 г.
- ^ Сон Дж, Ву Л (2020). «Друг или враг: прогностическая и иммунотерапевтическая роль BTLA при колоректальном раке» . Границы молекулярных биологических наук . 7 :148. doi : 10.3389/fmolb.2020.00148 . ПМЦ 7385242 . ПМИД 32793631 .
- ^ Брелоер М., Хартманн В., Бланкенхаус Б., Эшбах М.Л., Пфеффер К., Джейкобс Т. (февраль 2015 г.). «Передовой край: регуляторный путь BTLA-HVEM мешает защитному иммунитету к кишечной гельминтной инфекции» . Журнал иммунологии . 194 (4): 1413–6. doi : 10.4049/jimmunol.1402510 . ПМИД 25595777 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Пао Л.И., Бедзик В.Д., Персин С., Камбье Дж.К. (февраль 1997 г.). «Молекулярные мишени CD45 в передаче сигнала рецептора антигена В-клеток» . Журнал иммунологии . 158 (3): 1116–24. дои : 10.4049/jimmunol.158.3.1116 . ПМИД 9013950 . S2CID 24366449 .
- Пао Ли, Камбье Дж. К. (март 1997 г.). «Syk, но не Lyn, рекрутирование рецептора антигена B-клеток и активация после стимуляции CD45-B-клеток». Журнал иммунологии . 158 (6): 2663–9. дои : 10.4049/jimmunol.158.6.2663 . ПМИД 9058799 . S2CID 45350654 .
- Вилен Б.Дж., Фамильетти С.Дж., Карбоне А.М., Кей Б.К., Камбье Дж.К. (июль 1997 г.). «Десенситизация рецептора антигена В-клеток: нарушение связи рецептора с активацией тирозинкиназы» . Журнал иммунологии . 159 (1): 231–43. дои : 10.4049/jimmunol.159.1.231 . ПМЦ 3931421 . ПМИД 9200459 .
- Гавриэли М., Ватанабэ Н., Лофтин С.К., Мерфи Т.Л., Мерфи К.М. (декабрь 2003 г.). «Характеристика фосфотирозинсвязывающих мотивов в цитоплазматическом домене аттенюатора В- и Т-лимфоцитов, необходимых для ассоциации с протеинтирозинфосфатазами SHP-1 и SHP-2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 312 (4): 1236–43. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.11.070 . ПМИД 14652006 .
- Седи Дж.Р., Гавриэли М., Поттер К.Г., Хурчла М.А., Линдсли Р.К., Хилднер К. и др. (январь 2005 г.). «Аттенюатор В- и Т-лимфоцитов регулирует активацию Т-клеток посредством взаимодействия с медиатором входа герпесвируса». Природная иммунология . 6 (1): 90–8. дои : 10.1038/ni1144 . ПМИД 15568026 . S2CID 23871512 .
- Гонсалес Л.К., Лойет К.М., Калемин-Фено Дж., Чаухан В., Враник Б., Оуян В., Итон Д.Л. (январь 2005 г.). «Корецепторное взаимодействие между членами семейства рецепторов CD28 и TNF, аттенюатором В- и Т-лимфоцитов и медиатором проникновения герпесвируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (4): 1116–21. Бибкод : 2005PNAS..102.1116G . дои : 10.1073/pnas.0409071102 . ПМЦ 544343 . ПМИД 15647361 .
- Чунг Т.С., Хамфрис И.Р., Поттер К.Г., Норрис П.С., Шамуэй Х.М., Тран Б.Р. и др. (сентябрь 2005 г.). «Эволюционно разошедшиеся герпесвирусы модулируют активацию Т-клеток, нацеливаясь на косигнальный путь медиатора входа герпесвируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (37): 13218–23. Бибкод : 2005PNAS..10213218C . дои : 10.1073/pnas.0506172102 . ПМК 1201609 . ПМИД 16131544 .
- Компаан Д.М., Гонсалес Л.К., Том И., Лойет К.М., Итон Д., Химовиц С.Г. (ноябрь 2005 г.). «Ослабление активности лимфоцитов: кристаллическая структура комплекса BTLA-HVEM» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39553–61. дои : 10.1074/jbc.M507629200 . ПМИД 16169851 .
- Оцуки Н., Камимура Ю., Хасигути М., Адзума М. (июнь 2006 г.). «Экспрессия и функция аттенюатора В- и Т-лимфоцитов (BTLA/CD272) на Т-клетках человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 344 (4): 1121–7. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.03.242 . ПМИД 16643847 .
- Ван С.Ф., Чен Ю.Дж., Ван Ц., Гэ Ю., Дай Ц., Ян К.Ф. и др. (февраль 2007 г.). «Отличительная экспрессия и ингибирующая функция аттенюатора В- и Т-лимфоцитов на Т-клетках человека». Тканевые антигены . 69 (2): 145–53. дои : 10.1111/j.1399-0039.2006.00710.x . ПМИД 17257317 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- BTLA+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека Местоположение генома BTLA и страница сведений о гене BTLA в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q7Z6A9 (аттенюатор B- и T-лимфоцитов) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .