Фас-рецептор
| ФАС | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FAS , ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, рецептор гибели Fas-клеток на поверхности | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 134637 ; МГИ : 95484 ; Гомологен : 27 ; GeneCards : ФАС ; ОМА : ФАС - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор Fas , также известный как Fas , FasR , антиген апоптоза 1 ( APO-1 или APT ), кластер дифференцировки 95 ( CD95 ) или суперсемейства 6 рецепторов фактора некроза опухоли член ( TNFRSF6 ), представляет собой белок , который у человека кодируется ген ФАС . [ 5 ] [ 6 ] Fas был впервые идентифицирован с использованием моноклональных антител, полученных путем иммунизации мышей клеточной линией FS-7. Таким образом, название Fas происходит от F S-7 – поверхностного ассоциированного антигена . [ 7 ]
Рецептор Fas — это рецептор смерти на поверхности клеток, который приводит к запрограммированной гибели клеток ( апоптозу ), если он связывает свой лиганд, лиганд Fas (FasL). Это один из двух путей апоптоза, второй — митохондриальный путь . [ 8 ]
Ген
[ редактировать ]Ген рецептора FAS расположен на длинном плече 10-й хромосомы (10q24.1) у человека и на 19-й хромосоме у мышей. Ген расположен на положительной стороне ( цепи Ватсона ) и имеет длину 25 255 оснований, организованных в девять экзонов , кодирующих белок . Подобные последовательности, связанные эволюцией ( ортологи ) [ 9 ] встречаются у большинства млекопитающих .
Белок
[ редактировать ]Предыдущие отчеты идентифицировали целых восемь вариантов сплайсинга, которые транслируются в семь изоформ белка. Рецептор Fas, индуцирующий апоптоз, получил название изоформы 1 и представляет собой трансмембранный белок 1 типа . Многие другие изоформы представляют собой редкие гаплотипы , которые обычно связаны с болезненным состоянием. Однако две изоформы, индуцирующая апоптоз мембраносвязанная форма и растворимая форма, являются нормальными продуктами, продукция которых посредством альтернативного сплайсинга регулируется цитотоксическим РНК-связывающим белком TIA1 . [ 10 ]
Зрелый белок Fas содержит 319 аминокислот, имеет прогнозируемую молекулярную массу 48 килодальтон и разделен на три домена: внеклеточный домен , трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Внеклеточный домен содержит 157 аминокислот и богат остатками цистеина . Трансмембранный и цитоплазматический домены содержат 17 и 145 аминокислот соответственно. Экзоны с 1 по 5 кодируют внеклеточную область. Экзон 6 кодирует трансмембранную область. Экзоны 7–9 кодируют внутриклеточную область.
Функция
[ редактировать ]Fas образует сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC) при связывании лиганда. Закрепленный на мембране тример лиганда Fas на поверхности соседней клетки вызывает олигомеризацию Fas. Недавние исследования, которые предположили, что тримеризация Fas не подтвердилась. Другие модели предполагали олигомеризацию до 5–7 молекул Fas в DISC. [ 11 ] Это событие также имитируется связыванием агонистического Fas-антитела, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптотический сигнал, индуцируемый антителом, ненадежен при изучении передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько умных способов тримеризации антитела для исследований in vitro.
После последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется через клеточный эндосомальный механизм. Это позволяет адаптерной молекуле FADD связываться с доменом смерти Fas через свой собственный домен смерти. [ 12 ]
FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) вблизи своего аминоконца. [ 13 ] который облегчает связывание с DED FADD-подобного бета-превращающего фермента интерлейкина-1 (FLICE), чаще называемого каспазой-8 . Затем FLICE может самоактивироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, каждая из которых образует активный фермент гетеротетрамер. Активная каспаза-8 затем высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, образованию мембранных пузырей и другим признакам апоптоза.
Недавно было также показано, что Fas способствует росту опухоли, поскольку во время прогрессирования опухоли его регуляция часто снижается или клетки становятся устойчивыми к апоптозу. Раковые клетки в целом, независимо от их чувствительности к апоптозу Fas, зависят от конститутивной активности Fas. Это стимулируется лигандом Fas, вырабатываемым раком, для оптимального роста. [ 14 ]
Хотя было показано, что Fas способствует росту опухоли в вышеупомянутых моделях мышей, анализ базы данных геномики рака человека показал, что FAS не амплифицируется значительно фокально в наборе данных из 3131 опухоли (FAS не является онкогеном ) , но значительно фокально удаляется в весь набор данных об этих 3131 опухолях, [ 15 ] предполагая, что ФАС действует как супрессор опухоли у людей.
В культивируемых клетках FasL индуцирует различные типы апоптоза раковых клеток через рецептор Fas. На мышиных моделях карциномы толстой кишки, индуцированной AOM-DSS, и саркомы, индуцированной MCA, было показано, что Fas действует как супрессор опухоли. [ 16 ] Кроме того, рецептор Fas также опосредует противоопухолевую цитотоксичность опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL). [ 17 ] В дополнение к хорошо описанной противоопухолевой цитотоксичности CTL, направленной на мишень, Fas приписывают особую функцию - индукцию гибели опухолевых клеток-свидетелей даже среди неэкспрессирующих родственный антиген (клеток-свидетелей). Убийство прохожих, опосредованное CTL, было описано Лабораторией Флейшера в 1986 году. [ 18 ] и позже был приписан Fas-опосредованному лизису in vitro Лабораторией клеточной цитотоксичности Исследовательского института Остина. [ 19 ] Совсем недавно Fas-опосредованное уничтожение опухолевых клеток-свидетелей было продемонстрировано in vivo в рамках Программы иммунотерапии лимфомы в Медицинской школе Маунт-Синай с использованием Т-клеток и CAR-T-клеток . [ 20 ] аналогично дополнительным работам in vitro с использованием биспецифических антител, проводимым в Amgen . [ 21 ]
Роль в апоптозе
[ редактировать ]В некоторых сообщениях предполагается, что внешнего пути Fas достаточно, чтобы вызвать полный апоптоз в определенных типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы-8. Эти клетки получили название клеток типа 1 и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL) защищать от Fas-опосредованного апоптоза. Охарактеризованные клетки типа 1 включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых представляют собой линии лимфоцитов, за исключением последней, которая представляет собой линию аденокарциномы толстой кишки. доказательства перекрестных помех Однако в сигнальном каскаде Fas существуют между внешними и внутренними путями.
В большинстве типов клеток каспаза-8 катализирует расщепление проапоптотического белка Bid , содержащего только BH3 , до его усеченной формы tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 взаимодействуют исключительно с антиапоптотическими членами семейства ( Bcl-2 , Bcl-xL ), позволяя Bak и Bax перемещаться на внешнюю митохондриальную мембрану, тем самым обеспечивая ее проницаемость и облегчая высвобождение про -апоптозные белки, такие как цитохром с и Smac/DIABLO, антагонист ингибиторов белков апоптоза (IAP).
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что рецептор Fas взаимодействует с:
- Каспаза 8 , [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
- Каспаза 10 , [ 25 ]
- ЦФЛАР , [ 23 ] [ 24 ]
- ФАДД , [ 22 ] [ 23 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
- Фас-лиганд , [ 22 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]
- ПДКД6 , [ 33 ] и
- Малый модификатор, связанный с убиквитином 1 . [ 34 ] [ 35 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000026103 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024778 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Лихтер П., Валчак Х., Вайц С., Берманн И., Краммер П.Х. (сентябрь 1992 г.). «Антиген APO-1 человека (APT) картируется в 10q23, области, которая является синтенной с хромосомой 19 мыши». Геномика . 14 (1): 179–80. дои : 10.1016/S0888-7543(05)80302-7 . ПМИД 1385299 .
- ^ Инадзава Дж., Ито Н., Абэ Т., Нагата С. (ноябрь 1992 г.). «Присвоение гена человеческого Fas-антигена (Fas) 10q24.1». Геномика . 14 (3): 821–2. дои : 10.1016/S0888-7543(05)80200-9 . ПМИД 1385309 .
- ^ Нагата С. (июль 2004 г.). «Ранняя работа над функцией CD95, интервью с Сигэ Нагатой» . Смерть клеток и дифференцировка . 11 (Приложение 1): С23-7. дои : 10.1038/sj.cdd.4401453 . ПМИД 15143352 .
- ^ Ваджант Х. (май 2002 г.). «Сигнальный путь Fas: больше, чем парадигма». Наука . 296 (5573): 1635–6. Бибкод : 2002Sci...296.1635W . дои : 10.1126/science.1071553 . ПМИД 12040174 . S2CID 29449108 .
- ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность FAS» . Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 2 декабря 2009 г.
- ^ Искьердо Х.М., Майос Н., Боннал С., Мартинес С., Кастело Р., Гиго Р. и др. (август 2005 г.). «Регуляция альтернативного сплайсинга Fas за счет антагонистического воздействия TIA-1 и PTB на определение экзонов» . Молекулярная клетка . 19 (4): 475–84. doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.015 . ПМИД 16109372 .
- ^ Ван Л., Ян Дж.К., Кабалиесваран В., Райс А.Дж., Круз А.К., Парк А.Ю. и др. (ноябрь 2010 г.). «Структура комплекса доменов смерти Fas-FADD раскрывает основу сборки DISC и мутаций заболеваний» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (11): 1324–9. дои : 10.1038/nsmb.1920 . ПМЦ 2988912 . ПМИД 20935634 .
- ^ Хуанг Б., Эберштадт М., Олейничак Э.Т., Медоуз Р.П., Фесик С.В. (1996). «Структура ЯМР и мутагенез домена смерти Fas (APO-1/CD95)». Природа . 384 (6610): 638–41. Бибкод : 1996Natur.384..638H . дои : 10.1038/384638a0 . ПМИД 8967952 . S2CID 2492303 .
- ^ Эберштадт М., Хуан Б., Чен З., Медоуз Р.П., Нг С.К., Чжэн Л. и др. (апрель 1998 г.). «Структура ЯМР и мутагенез эффекторного домена смерти FADD (Mort1)». Природа . 392 (6679): 941–5. Бибкод : 1998Natur.392..941E . дои : 10.1038/31972 . ПМИД 9582077 . S2CID 4370202 .
- ^ Чен Л., Парк С.М., Туманов А.В., Хау А., Савада К., Фейг С. и др. (май 2010 г.). «CD95 способствует росту опухоли» . Природа . 465 (7297): 492–6. Бибкод : 2010Natur.465..492C . дои : 10.1038/nature09075 . ПМК 2879093 . ПМИД 20505730 .
- ^ «Туморскейп» . Институт Броуда. Архивировано из оригинала 14 апреля 2012 г. Проверено 5 июля 2012 г.
- ^ Лю Ф., Бардхан К., Ян Д., Тангараджу М., Ганапати В., Уоллер Дж.Л. и др. (июль 2012 г.). «NF-κB напрямую регулирует транскрипцию Fas, модулируя Fas-опосредованный апоптоз и подавление опухоли» . Журнал биологической химии . 287 (30): 25530–40. дои : 10.1074/jbc.M112.356279 . ПМК 3408167 . ПМИД 22669972 .
- ^ Ян Д., Торрес С.М., Бардхан К., Циммерман М., МакГаха Т.Л., Лю К. (май 2012 г.). «Децитабин и вориностат совместно повышают чувствительность клеток карциномы толстой кишки к апоптозу, индуцированному лигандом Fas, in vitro и подавлению опухоли in vivo» . Журнал иммунологии . 188 (9): 4441–9. doi : 10.4049/jimmunol.1103035 . ПМЦ 3398838 . ПМИД 22461695 .
- ^ Флейшер Б. (август 1986 г.). «Лизис клеток-мишеней-свидетелей после активации цитотоксических Т-лимфоцитов человека» . Европейский журнал иммунологии . 16 (8): 1021–4. дои : 10.1002/eji.1830160826 . ПМИД 3488908 . S2CID 27562316 .
- ^ Смит М.Дж., Красовскис Э., Джонстон Р.В. (июль 1998 г.). «Fas-лиганд-опосредованный лизис мишеней-свидетелей с помощью CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для вируса папилломы человека» . Журнал вирусологии . 72 (7): 5948–54. doi : 10.1128/JVI.72.7.5948-5954.1998 . ПМЦ 110399 . ПМИД 9621057 .
- ^ Упадхьяй Р., Боярский Дж.А., Панцулая Г., Свенссон-Арвелунд Дж., Лин М.Дж., Вроблевска А. и др. (декабрь 2020 г.). «Критическая роль Fas-опосредованного уничтожения нецелевых опухолей в Т-клеточной иммунотерапии» . Открытие рака . 11 (3): 599–613. дои : 10.1158/2159-8290.CD-20-0756 . ISSN 2159-8274 . ПМЦ 7933082 . ПМИД 33334730 .
- ^ Росс С.Л., Шерман М., МакЭлрой П.Л., Лофгрен Дж.А., Муди Дж., Бауерле П.А. и др. (24 августа 2017 г.). «Конструкции антител, привлекающих биспецифические Т-клетки (BiTE®), могут опосредовать уничтожение опухолевых клеток-свидетелей» . ПЛОС ОДИН . 12 (8): e0183390. Бибкод : 2017PLoSO..1283390R . дои : 10.1371/journal.pone.0183390 . ПМК 5570333 . ПМИД 28837681 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гаджате К., Моллинедо Ф (март 2005 г.). «Цитоскелет-опосредованный рецептор смерти и концентрация лигандов в липидных рафтах образуют кластеры, способствующие апоптозу при химиотерапии рака» . Журнал биологической химии . 280 (12): 11641–7. дои : 10.1074/jbc.M411781200 . ПМИД 15659383 .
- ^ Перейти обратно: а б с Макфарлейн М., Ахмад М., Шринивасула С.М., Фернандес-Алнемри Т., Коэн Г.М., Алнемри Э.С. (октябрь 1997 г.). «Идентификация и молекулярное клонирование двух новых рецепторов цитотоксического лиганда TRAIL» . Журнал биологической химии . 272 (41): 25417–20. дои : 10.1074/jbc.272.41.25417 . ПМИД 9325248 .
- ^ Перейти обратно: а б Шу Х.Б., Халпин Д.Р., Гёддел Д.В. (июнь 1997 г.). «Casper является индуктором апоптоза, связанным с FADD и каспазой» . Иммунитет . 6 (6): 751–63. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80450-1 . ПМИД 9208847 .
- ^ Винченц С., Диксит В.М. (март 1997 г.). «Fas-ассоциированный белок домена смерти, конвертирующий интерлейкин-1бета-фермент 2 (FLICE2), гомолог ICE/Ced-3, проксимально участвует в CD95- и p55-опосредованной передаче сигналов смерти» . Журнал биологической химии . 272 (10): 6578–83. дои : 10.1074/jbc.272.10.6578 . ПМИД 9045686 .
- ^ Пан Дж., О'Рурк К., Чиннайян А.М., Генц Р., Эбнер Р., Ни Дж., Диксит В.М. (апрель 1997 г.). «Рецептор цитотоксического лиганда TRAIL». Наука . 276 (5309): 111–3. дои : 10.1126/science.276.5309.111 . ПМИД 9082980 . S2CID 19984057 .
- ^ Хуанг Б., Эберштадт М., Олейничак Э.Т., Медоуз Р.П., Фесик С.В. (1996). «Структура ЯМР и мутагенез домена смерти Fas (APO-1/CD95)». Природа . 384 (6610): 638–41. Бибкод : 1996Natur.384..638H . дои : 10.1038/384638a0 . ПМИД 8967952 . S2CID 2492303 .
- ^ Чиннайян А.М., О'Рурк К., Тевари М., Диксит В.М. (май 1995 г.). «FADD, новый белок, содержащий домен смерти, взаимодействует с доменом смерти Fas и инициирует апоптоз» . Клетка . 81 (4): 505–12. дои : 10.1016/0092-8674(95)90071-3 . ПМИД 7538907 . S2CID 16906755 .
- ^ Томас Л.Р., Стиллман-ди-джей, Торберн А. (сентябрь 2002 г.). «Регуляция взаимодействий домена смерти, связанных с Fas, с помощью эффекторного домена смерти, идентифицированного с помощью модифицированного обратного двухгибридного скрининга» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34343–8. дои : 10.1074/jbc.M204169200 . ПМИД 12107169 .
- ^ Мишо О, Чопп Дж (июль 2003 г.). «Индукция апоптоза, опосредованного рецептором TNF I, посредством двух последовательных сигнальных комплексов» (PDF) . Клетка . 114 (2): 181–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00521-X . ПМИД 12887920 . S2CID 17145731 .
- ^ Старлинг Г.К., Баджорат Дж., Эмсвилер Дж., Ледбеттер Дж.А., Аруффо А., Кинер П.А. (апрель 1997 г.). «Идентификация аминокислотных остатков, важных для связывания лиганда с Fas» . Журнал экспериментальной медицины . 185 (8): 1487–92. дои : 10.1084/jem.185.8.1487 . ПМК 2196280 . ПМИД 9126929 .
- ^ Шнайдер П., Бодмер Дж.Л., Холлер Н., Маттманн С., Скудери П., Терских А. и др. (июль 1997 г.). «Характеристика взаимодействия Fas (Apo-1, CD95)-Fas-лиганда» . Журнал биологической химии . 272 (30): 18827–33. дои : 10.1074/jbc.272.30.18827 . ПМИД 9228058 .
- ^ Юнг Ю.С., Ким К.С., Ким К.Д., Лим Дж.С., Ким Дж.В., Ким Э (октябрь 2001 г.). «Связанный с апоптозом ген 2 связывается с доменом смерти Fas и диссоциирует от Fas во время Fas-опосредованного апоптоза в клетках Jurkat». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 288 (2): 420–6. дои : 10.1006/bbrc.2001.5769 . ПМИД 11606059 .
- ^ Окура Т., Гонг Л., Камитани Т., Вада Т., Окура И., Вэй К.Ф. и др. (ноябрь 1996 г.). «Защита от гибели клеток, опосредованной Fas/APO-1 и фактором некроза опухоли, с помощью нового белка центрина» . Журнал иммунологии . 157 (10): 4277–81. дои : 10.4049/гиммунол.157.10.4277 . ПМИД 8906799 . S2CID 38606511 .
- ^ Рю С.В., Че С.К., Ким Э (декабрь 2000 г.). «Взаимодействие Daxx, белка, связывающего Fas, с сентрином и Ubc9». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 279 (1): 6–10. дои : 10.1006/bbrc.2000.3882 . ПМИД 11112409 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Нагата С. (февраль 1997 г.). «Апоптоз по фактору смерти» . Клетка . 88 (3): 355–65. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81874-7 . ПМИД 9039262 . S2CID 494841 .
- Кашино И., Папов Г., Эрамо А., Руберти Дж. (январь 1996 г.). «Варианты сплайсинга растворимого Fas/Apo-1 и апоптоз». Границы бионауки . 1 (4): д12-8. дои : 10.2741/A112 . ПМИД 9159204 .
- Укун FM (сентябрь 1998 г.). «Тирозинкиназа Брутона (БТК) как регулятор апоптоза с двойной функцией». Биохимическая фармакология . 56 (6): 683–91. дои : 10.1016/S0006-2952(98)00122-1 . ПМИД 9751072 .
- Краммер П.Х. (октябрь 2000 г.). «Смертельная миссия CD95 в иммунной системе». Природа . 407 (6805): 789–95. Бибкод : 2000Natur.407..789K . дои : 10.1038/35037728 . ПМИД 11048730 . S2CID 4328897 .
- Сигел Р.М., Чан Ф.К., Чун Х.Дж., Ленардо М.Дж. (декабрь 2000 г.). «Многогранная роль передачи сигналов Fas в гомеостазе иммунных клеток и аутоиммунитете». Природная иммунология . 1 (6): 469–74. дои : 10.1038/82712 . ПМИД 11101867 . S2CID 345769 .
- Ёнехара С (2003). «Рецептор смерти Fas и аутоиммунные заболевания: от исходного поколения до терапевтического применения агонистических моноклональных антител против Fas». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 393–402. дои : 10.1016/S1359-6101(02)00024-2 . ПМИД 12220552 .
- Чой С., Бенвенист Э.Н. (январь 2004 г.). «Fas-лиганд/Fas-система в головном мозге: регулятор иммунных и апоптотических ответов». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 44 (1): 65–81. дои : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007 . ПМИД 14739003 . S2CID 46587211 .
- Поппема С., Маджио Э., ван ден Берг А. (март 2004 г.). «Развитие лимфомы при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме (АЛПС) и его связь с мутациями гена Fas». Лейкемия и лимфома . 45 (3): 423–31. дои : 10.1080/10428190310001593166 . ПМИД 15160902 . S2CID 35128360 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Рецептор FAS + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25445 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей человека 6) на PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25446 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли мыши 6) на PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
