Отилимаб

Отилимаб
Моноклональное антитело
Тип	?
Клинические данные
Другие имена	ГСК3196165 МОР103;
Юридический статус
Юридический статус	Следственный ;
Идентификаторы
Номер CAS	1638332-55-4 ;
НЕКОТОРЫЙ	Y8127R3VCH ;
КЕГГ	Д11343 ;

Отилимаб (коды разработки MOR103 и GSK3196165 ) представляет собой полностью человеческое антитело , разработанное биотехнологической компанией MorphoSys . ^{[ 1 ]} Его также можно называть антителом HuCAL, HuCAL означает «Библиотека комбинаторных антител человека» и представляет собой технологию, используемую для создания моноклональных антител. Отилимаб направлен против гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), мономерного гликопротеина, действующего как цитокин, способствующий как пролиферации, так и активации макрофагов и нейтрофилов .

Способ действия

Принципиальная схема антитела и антигенов. В данном случае отилимаб является антителом и моноспецифично связывается с GM-CSF (соответствует подходящему желтому биту на этом изображении).

Отилимаб, как его моноклональное антитело , специфически связывается с GM-CSF, который, следовательно, нейтрализуется и неспособен связываться с целевыми воспалительными клетками, как это должно быть, чтобы обеспечить их пролиферацию и активацию. Не происходит последующей индукции воспаления (посредством цитокинов, например, TNF-α, IL-1, IL-6), хемотаксиса (посредством хемокинов, например, IL-8), деградации тканей (вызванной, например, MMP , H ₂ O ₂ ) или T и Ответ В-клеток (после повышения уровня MHC II ).

Медицинское использование

Было показано, что помимо своей роли в естественных иммунных путях GM-CSF участвует в аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз (РС) и ревматоидный артрит (РА), при которых уровни GM-CSF повышаются и опосредуют повышенное производство про- воспалительные элементы ( цитокины , хемокины , протеазы ). Также известно, что этот фактор участвует в остеоартрите руки. Таким образом, исследования работали над ним как над молекулярной мишенью для лечения таких расстройств, в частности, с помощью иммунотерапии, такой как терапия моноклональными антителами , которая, как известно, эффективна против аутоиммунных заболеваний.

Ревматоидный артрит

Уже существуют методы лечения ревматоидного артрита с помощью моноклональных антител (например, инфликсимаб , адалимумаб ). Эти препараты нацелены не на GM-CSF, а на TNF-α, который является еще одним цитокином, участвующим в заболевании. Однако значительное участие TNF-α в иммунитете делает его подавление деликатным: оно снижает иммунную защиту пролеченных пациентов против потенциальных новых инфекций и может способствовать реактивации латентных инфекций, таких как гепатит B и туберкулез . Число зарегистрированных случаев тяжелых побочных эффектов, в том числе смертельных, побудило FDA дать указание о тщательном наблюдении за пациентами до и во время лечения препаратами, ингибирующими ФНО. Тем не менее, другим способом обойти такие последствия может быть нацеливание на альтернативный цитокин.

Рассеянный склероз

При рассеянном склерозе (РС) GM-CSF продуцируется Т-хелперными клетками ( Th1 и Th17 ). Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связываться с CD52 на поверхности макрофагов. Наряду с другими провоспалительными явлениями это будет участвовать в процессе воспаления центральной нервной системы (ЦНС), обычно происходящем при рассеянном склерозе.

Существует множество существующих моноклональных антител, используемых при лечении рассеянного склероза: натализумаб (мишень для α4-интегрина), даклизумаб и алемтузумаб (оба связываются с CD25, α-субъединицей рецептора IL-2 на поверхности зрелых лимфоцитов), окрелизумаб ( против маркера CD20 на В-клетках). ^{[ 2 ]} Однако отмечены частые побочные эффекты, включая вторичные аутоиммунные явления, ^{[ 3 ]} предполагают, что открытие новой молекулярной мишени для терапии моноклональными антителами будет приветствоваться в исследованиях по улучшению лечения рассеянного склероза.

Отилимаб в настоящее время проходит клинические испытания, чтобы определить, можно ли его использовать в качестве лечения, и на данный момент показано, что он в целом хорошо переносится пациентами как с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС), так и с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС). Действительно, большинство наблюдавшихся TEAE (нежелательных явлений, возникших во время лечения) были от легкой до умеренной степени тяжести. также нет Доказательств иммуногенности : после лечения у пациентов не было обнаружено антител к отилимабу. Эти результаты предоставляют доказательства класса I относительно приемлемой переносимости у пациентов с рассеянным склерозом и показывают, что отилимаб остается подходящим кандидатом для лечения рассеянного склероза. ^{[ 4 ]}

Ссылки

^ «Официальная веб-страница MOR103/GSK3196165 на сайте MorphoSys» . МорфоСис АГ . 27 октября 2014 г. Проверено 23 июня 2018 г.
^ Книер Б., Хеммер Б., Корн Т. (апрель 2014 г.). «Новые моноклональные антитела для терапии рассеянного склероза». Экспертное мнение о биологической терапии . 14 (4): 503–13. дои : 10.1517/14712598.2014.887676 . ПМИД 24579720 . S2CID 19160653 .
^ Костелло Л., Джонс Дж., Коулз А. (март 2012 г.). «Вторичные аутоиммунные заболевания после терапии алемтузумабом при рассеянном склерозе». Экспертный обзор нейротерапии . 12 (3): 335–41. дои : 10.1586/ern.12.5 . ПМИД 22364332 . S2CID 34738692 .
^ Константинеску К.С., Ашер А., Фрайз В., Козубски В., Вагнер Ф., Арам Дж. и др. (август 2015 г.). «Рандомизированное исследование фазы 1b MOR103, человеческого антитела к GM-CSF, при рассеянном склерозе» . Неврология . 2 (4): е117. дои : 10.1212/NXI.0000000000000117 . ПМК 4442097 . ПМИД 26185773 .

[1] «Официальная веб-страница MOR103/GSK3196165 на сайте MorphoSys» . МорфоСис АГ . 27 октября 2014 г. Проверено 23 июня 2018 г.

[2] Книер Б., Хеммер Б., Корн Т. (апрель 2014 г.). «Новые моноклональные антитела для терапии рассеянного склероза». Экспертное мнение о биологической терапии . 14 (4): 503–13. дои : 10.1517/14712598.2014.887676 . ПМИД 24579720 . S2CID 19160653 .

[3] Костелло Л., Джонс Дж., Коулз А. (март 2012 г.). «Вторичные аутоиммунные заболевания после терапии алемтузумабом при рассеянном склерозе». Экспертный обзор нейротерапии . 12 (3): 335–41. дои : 10.1586/ern.12.5 . ПМИД 22364332 . S2CID 34738692 .

[4] Константинеску К.С., Ашер А., Фрайз В., Козубски В., Вагнер Ф., Арам Дж. и др. (август 2015 г.). «Рандомизированное исследование фазы 1b MOR103, человеческого антитела к GM-CSF, при рассеянном склерозе» . Неврология . 2 (4): е117. дои : 10.1212/NXI.0000000000000117 . ПМК 4442097 . ПМИД 26185773 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]