Т-хелперная клетка

«Th2» перенаправляется сюда. Информацию о команде профессиональных борцов см. в The Hybrid 2 .

Активация макрофага или В-клетки Т-хелперной клеткой

Т -хелперные клетки ( Т _- клетки ), также известные как CD4. ⁺ клетки или CD4-положительные клетки представляют собой тип Т-клеток , которые играют важную роль в адаптивной иммунной системе . Они помогают активности других иммунных клеток, высвобождая цитокины . Они считаются важными для к В-клеткам переключения класса антител , нарушения перекрестной толерантности в дендритных клетках, активации и роста цитотоксических Т-клеток , а также максимизации бактерицидной активности фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы . CD4 ⁺ клетки представляют собой зрелые Т _- клетки, которые экспрессируют поверхностный белок CD4. Генетическая изменчивость регуляторных элементов, экспрессируемых CD4 ⁺ клеток определяет восприимчивость к широкому классу аутоиммунных заболеваний .

Структура и функции

Т _- клетки содержат и выделяют цитокины, помогающие другим иммунным клеткам. Цитокины — это небольшие белковые медиаторы, которые изменяют поведение клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы этих цитокинов. Эти клетки помогают поляризовать иммунный ответ в зависимости от характера иммунологического поражения (например, вирус против внеклеточной бактерии против внутриклеточной бактерии против гельминта против гриба против простейшего).

Зрелые Т _- клетки экспрессируют поверхностный белок CD4 и называются CD4. ⁺ Т-клетки . CD4 ⁺ Т-клетки обычно рассматриваются как имеющие заранее определенную роль в качестве Т-хелперов в иммунной системе . Например, когда антигенпрезентирующая клетка отображает пептидный антиген на белках MHC класса II , CD4 ⁺ клетка будет помогать этим клеткам посредством комбинации межклеточных взаимодействий (например, CD40 (белок) и CD40L ) и цитокинов .

Т _- клетки не являются монолитной иммунологической единицей, поскольку они разнообразны с точки зрения функций и взаимодействия с клетками-партнерами. Как правило, зрелые наивные Т-клетки стимулируются профессиональными антигенпрезентирующими клетками для приобретения эффекторного модуля. Они определяются наличием фактора транскрипции, определяющего (или определяющего линию) транскрипционного фактора (также называемого главным регулятором , хотя этот термин подвергался критике за слишком упрощенный характер). Потеря функции в линии, определяющей фактор транскрипции, приводит к отсутствию соответствующего класса Т-хелперов, что может иметь разрушительные последствия для здоровья хозяина.

Активация наивных Т-хелперов

Зависимая от Т-клеток активация В-клеток: показаны TH2-клетки (слева), В-клетки (справа) и несколько молекул взаимодействия, созданных самостоятельно в соответствии с Janeway et al, Immunologie (Берлин, 2002).

После развития в тимусе эти клетки (называемые недавними эмигрантами тимуса (RTE)) выходят из тимуса и попадают во вторичные лимфоидные органы (SLO; селезенка и лимфатические узлы ). Следует отметить, что лишь очень небольшое количество Т-клеток выходит из тимуса (оценки обычно колеблются в пределах 1–5%, но некоторые эксперты считают даже это весьма щедро). Созревание RTE при SLO приводит к образованию зрелых наивных Т-клеток (наивные означает, что они никогда не подвергались воздействию антигена , на который они запрограммированы реагировать), но наивные Т-клетки теперь лишены или имеют подавленную (сниженную) экспрессию RTE. -родственные поверхностные маркеры, такие как CD31 , PTK7 , рецепторы комплемента 1 и 2 ( CR1 , CR2 ) и продукция интерлейкина 8 (IL-8) . Как и все Т-клетки, они экспрессируют комплекс рецептор Т-клеток — CD3 . Рецептор Т-клеток (TCR) состоит как из константных, так и из вариабельных областей. Вариабельная область определяет, на какой антиген может реагировать Т-клетка. CD4 ⁺ Т-клетки имеют TCR со сродством к MHC класса II , а CD4 участвует в определении сродства MHC во время созревания в тимусе . Белки MHC класса II обычно обнаруживаются только на поверхности профессиональных антигенпрезентирующих клеток (APC). Профессиональные антигенпрезентирующие клетки представляют собой в первую очередь дендритные клетки , макрофаги и В-клетки , хотя дендритные клетки являются единственной группой клеток, которая конститутивно (всегда) экспрессирует MHC класса II. Некоторые АПК также связывают нативные (или непроцессированные) антигены со своей поверхностью, например, фолликулярные дендритные клетки (это не тот тип клеток, что дендритные клетки иммунной системы, а скорее имеют негематопоэтическое происхождение и, как правило, лишены MHC). Класс II, что означает, что они не являются настоящими профессиональными антигенпрезентирующими клетками, однако фолликулярные дендритные клетки могут приобретать белки MHC класса II через экзосомы, которые прикрепляются к ним; ). Т-клеткам требуется процессинг антигенов в короткие фрагменты, которые образуют линейные эпитопы на MHC класса II (в случае Т-хелперных Т-клеток, поскольку они экспрессируют CD4) или MHC класса I (в случае цитотоксических Т-клеток , экспрессирующих CD8 ). Карманы связывания MHC класса II являются гибкими в зависимости от длины пептидов, которые они содержат. Обычно имеется 9 основных аминокислотных остатков с несколькими фланкирующими аминокислотами, общая длина которых составляет около 12–16 аминокислот. но известно, что они содержат до 25 аминокислот. Для сравнения, белки MHC класса I обычно состоят из 9-10 пептидов. Активацию наивных Т-клеток обычно объясняют с помощью модели трех сигналов, подробно описанной ниже.

Активация (сигнал 1)

Презентация антигена стимулирует наивные CD8+ и CD4+ Т-клетки превращаться в зрелые «цитотоксические» CD8+ клетки и «хелперные» CD4+ клетки соответственно.

Во время иммунного ответа профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC) эндоцитозируют антигены (обычно бактерии или вирусы), которые подвергаются процессингу , а затем перемещаются из места инфекции в лимфатические узлы . Обычно ответственным APC является дендритная клетка. Если антиген экспрессирует соответствующие молекулярные паттерны (иногда называемые сигналом 0), он может индуцировать созревание дендритной клетки, что приводит к усилению экспрессии костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток (см. сигнал 2). и MHC класса II. Попав в лимфатические узлы, АПК начинают представлять антигенные пептиды, которые связываются с MHC класса II, позволяя CD4 ⁺ Т-клетки, которые экспрессируют специфические TCR против комплекса пептид/MHC, активируются.

Когда Т _- клетка встречает и распознает антиген на АПК, комплекс TCR - CD3 прочно связывается с комплексом пептид-MHC, присутствующим на поверхности профессиональных АПК. CD4 , корецептор комплекса TCR, также связывается с другим участком молекулы MHC. Подсчитано, что примерно 50 из этих взаимодействий необходимы для активации Т-хелперных клеток, и наблюдалось образование ансамблей, известных как микрокластеры, между комплексами TCR-CD3-CD4 Т-клетки и белками MHC класса II дендритной клетки. в зоне контакта. Когда все это объединяется, CD4 способен рекрутировать киназу под названием Lck , которая фосфорилирует тирозиновые мотивы активации иммунорецепторов (ITAM), присутствующие в гамма-, дельта-, эпсилон- и дзета-цепях CD3. Белок ZAP-70 может связывать эти фосфорилированные ITAM через свой домен SH2 , а затем сам фосфорилируется, при этом он управляет последующей передачей сигналов, необходимой для активации Т-клеток. Активация Lck контролируется противоположными действиями CD45 и Csk . CD45 активирует Lck путем дефосфорилирования тирозина в его C-концевом хвосте, тогда как Csk фосфорилирует Lck в этом сайте. Потеря CD45 приводит к форме SCID, поскольку неспособность активировать Lck предотвращает соответствующую передачу сигналов Т-клеток. Т-клетки памяти также используют этот путь и имеют более высокий уровень экспрессии Lck, а функция Csk в этих клетках ингибируется.

Связывание антиген-MHC с комплексом TCR и CD4 также может помочь APC и T _- клетке прикрепиться во время активации Th _- клетки, но белок-интегрин LFA-1 на Т-клетке и ICAM на APC являются основными молекулами. адгезии в этом клеточном взаимодействии.

Неизвестно, какую роль играет относительно объемная внеклеточная область CD45 во время клеточных взаимодействий, но CD45 имеет различные изоформы, размер которых меняется в зависимости от статуса активации и созревания Т _- клеток. Например, длина CD45 укорачивается после активации Th ₍ CD45RA ⁺ к CD45RO ⁺ ), но неизвестно, влияет ли это изменение длины на активацию. Было высказано предположение, что более крупный CD45RA может снизить доступность рецептора Т-клеток для молекулы антиген-MHC, тем самым вызывая необходимость увеличения сродства (и специфичности) Т-клетки для активации. Однако как только активация произошла, CD45 укорачивается, что облегчает взаимодействие и активацию эффекторных Т-хелперных клеток.

Выживание (сигнал 2)

Получив первый сигнал TCR/CD3, наивная Т-клетка должна активировать второй независимый биохимический путь, известный как Сигнал 2. Этот этап проверки является защитной мерой, позволяющей гарантировать, что Т-клетка реагирует на чужеродный антиген. Если этот второй сигнал отсутствует во время первоначального воздействия антигена, Т-клетка предполагает, что она является аутореактивной. Это приводит к тому, что клетка становится анергической (анергия возникает в результате незащищенных биохимических изменений Сигнала 1). Анергические клетки не будут реагировать ни на один антиген в будущем, даже если позже появятся оба сигнала. Обычно считается, что эти клетки бесполезно циркулируют по всему организму, пока не подвергнутся апоптозу .

Второй сигнал включает взаимодействие CD28 с CD4. ⁺ Т-клетка и белки CD80 (B7.1) или CD86 (B7.2) на профессиональных АПК. И CD80, и CD86 активируют рецептор CD28. Эти белки также известны как костимулирующие молекулы .

Хотя стадия проверки необходима для активации наивных Т-хелперов, важность этой стадии лучше всего демонстрируется при аналогичном механизме активации CD8. ⁺ цитотоксические Т-клетки . Как наивный CD8 ⁺ Т-клетки не имеют истинной предвзятости в отношении чужеродных источников, эти Т-клетки должны полагаться на активацию CD28 для подтверждения того, что они распознают чужеродный антиген (поскольку CD80/CD86 экспрессируются только активными APC). CD28 играет важную роль в снижении риска аутоиммунитета Т-клеток против антигенов хозяина.

Как только в наивной Т-клетке активируются оба пути, биохимические изменения, вызванные Сигналом 1, изменяются, что позволяет клетке активироваться вместо того, чтобы подвергаться анергии. Тогда второй сигнал устаревает; для будущей активации необходим только первый сигнал. Это также верно для Т-клеток памяти, которые являются одним из примеров приобретенного иммунитета . Более быстрые ответы происходят при повторном заражении, поскольку Т-клетки памяти уже прошли подтверждение и могут производить эффекторные клетки гораздо раньше.

Дифференциация (сигнал 3)

Как только двухсигнальная активация завершена, Т-хелперная клетка (Th ₎ позволяет себе пролиферировать . Это достигается за счет высвобождения мощного фактора роста Т-клеток, называемого интерлейкином 2 (IL-2), который действует на себя аутокринным образом. Активированные Т-клетки также производят альфа-субъединицу рецептора IL-2 ( CD25 или IL-2R), создавая полностью функциональный рецептор, который может связываться с IL-2, что, в свою очередь, активирует пути пролиферации Т-клеток.

Аутокринная . или паракринная секреция IL-2 может связываться с той же самой Th- _{клеткой} или соседними Th _- клетками через IL-2R, тем самым стимулируя пролиферацию и клональную экспансию Клетки T _h , получающие как сигналы активации, так и пролиферации, затем станут клетками Th ₀ (Т-хелперы 0), которые секретируют IL-2, IL-4 и гамма-интерферон (IFN-γ). Клетки Th ₁ 0 затем дифференцируются в клетки Th _или Th ₂ в зависимости от цитокинового окружения. IFN-γ стимулирует _IL выработку клеток Th1, тогда как -10 и IL-4 ингибируют _{выработку клеток Th1} . И наоборот, IL-4 стимулирует _{выработку клеток Th2} , а IFN-γ ингибирует _{клетки Th2} . Эти цитокины плейотропны и выполняют многие другие функции иммунного ответа.

Эффекторная функция

В 1991 году три группы сообщили об открытии CD154, который является молекулярной основой хелперной функции Т-клеток. Сет Ледерман из Колумбийского университета создал мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибировало контактно-зависимую хелперную функцию Т-клеток в клетках человека, что характеризовало поверхностный белок массой 32 кДа, временно экспрессирующийся на CD4. ⁺ Т-клетки. Ричард Армитидж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. Рэндольф Ноэль из Дартмутской медицинской школы создал антитело, которое связывало белок массой 39 кДа на мышиных Т-клетках и ингибировало хелперную функцию.

Определение ответа эффекторных Т-клеток

Т-хелперы способны влиять на различные иммунные клетки, и генерируемый Т-клеточный ответ (включая внеклеточные сигналы, такие как цитокины ) может иметь важное значение для успешного исхода инфекции. Чтобы быть эффективными, Т-хелперы должны определить, какие цитокины позволят иммунной системе быть наиболее полезными для хозяина. Понимание того, как именно Т-хелперы реагируют на иммунные вызовы, в настоящее время представляет большой интерес в иммунологии , поскольку такие знания могут быть очень полезны при лечении заболеваний и повышении эффективности вакцинации .

T _h 1/T _{h 2} Модель

Пролиферирующие Т-хелперы, которые развиваются в эффекторные Т-клетки, дифференцируются в два основных подтипа клеток, известных как клетки Th ₁ и _Th 2 (также известные как Т-хелперы типа 1 и типа 2 соответственно).

Клетки-хелперы Th ₁ приводят к усилению клеточно-опосредованного ответа (в первую очередь макрофагов и цитотоксических Т-клеток ), обычно против внутриклеточных бактерий и простейших. Они запускаются поляризующим цитокином IL-12, а их эффекторными цитокинами являются IFN-γ и IL-2. Основными эффекторными клетками иммунитета T _h 1 являются макрофаги, а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки IFN-γ CD4. Ключевыми факторами транскрипции Th ₁ являются STAT4 и T-bet. IFN-γ, секретируемый CD4 Т-клетками, может активировать макрофаги для фагоцитоза и переваривания внутриклеточных бактерий и простейших. Кроме того, IFN-γ может активировать iNOS (индуцибельную синтазу оксида азота) для производства свободных радикалов оксида азота для прямого уничтожения внутриклеточных бактерий и простейших. Сверхактивация Th _или 1 против аутоантигенов может вызвать реакцию гиперчувствительности IV типа замедленного типа. туберкулиновая реакция и диабет 1 типа. К этой категории аутоиммунитетов относятся

Клетки-хелперы T _h2 вызывают гуморальный иммунный ответ . обычно против внеклеточных паразитов, таких как гельминты . Они запускаются поляризующими цитокинами IL-4 и IL-2, а их эффекторными цитокинами являются IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 и IL-25. Основными эффекторными клетками являются эозинофилы, базофилы и тучные клетки, а также В-клетки и Т-клетки IL-4/IL-5 CD4. Ключевыми _{факторами транскрипции Th2} являются STAT6 и GATA3 . IL-4 представляет собой цитокин положительной обратной связи для _{дифференцировки клеток Th2} . Кроме того, IL-4 стимулирует B-клетки вырабатывать антитела IgE, которые, в свою очередь, стимулируют тучные клетки высвобождать гистамин , серотонин и лейкотриен, вызывая сужение бронхов, перистальтику кишечника и подкисление желудочной жидкости для изгнания гельминтов. IL-5 из Т-клеток CD4 активирует эозинофилы для атаки на гельминтов. IL-10 подавляет _{дифференцировку клеток Th1} и функцию дендритных клеток. Сверхактивация Th _{, которая представляет собой аллергическую реакцию ,} 2 против антигена вызывает гиперчувствительность I типа опосредованную IgE. Аллергический ринит, атопический дерматит и астма относятся к этой категории гиперактивации. Помимо экспрессии различных цитокинов, клетки Th ₂ также отличаются от _{клеток Th} 1 гликанами клеточной поверхности (олигосахаридами), что делает их менее восприимчивыми к некоторым индукторам клеточной гибели.

T _h 1/T _h 2 Модель Т-хелперов. Антиген поглощается и обрабатывается APC . Он представляет его фрагменты Т-клеткам. Верхняя часть, T _h 0, представляет собой Т-хелперную клетку. Фрагмент представлен ему MHC2 . IFN-γ, интерферон γ ; TGF-β, трансформирующий фактор роста β ; мø, макрофаг ; ИЛ-2, интерлейкин 2 ; ИЛ-4, интерлейкин 4

Дихотомия Th1/Th2

	Тип 1/Т ч 1	Тип 2/ Т ч 2
Тип основной партнерской клетки	Макрофаг , CD8 + Т-клетка	В-клетки , эозинофилы , тучные клетки
Цитокины производятся	Интерферон гамма (IFNγ) и TNF-β . интерлейкина 2 и интерлейкина 10 Сообщалось о продукции в активированных клетках Th 1.	Интерлейкин 4 , интерлейкин 5 , интерлейкин 6 , интерлейкин 9 , интерлейкин 10 , интерлейкин 13
Иммунная стимуляция поощряется	Клеточная иммунная система . Максимизирует эффективность уничтожения макрофагов и пролиферацию цитотоксических CD8. + Т-клетки. Также способствует выработке IgG, опсонизирующих антител.	Гуморальная иммунная система . Стимулирует В-клеток пролиферацию , вызывает переключение класса антител к В-клеткам и увеличивает выработку нейтрализующих антител (IgG, IgM и IgA, а также антител IgE).
Другие функции	Цитокин IFNγ типа 1 увеличивает выработку интерлейкина 12 дендритными клетками и макрофагами, а посредством положительной обратной связи IL-12 стимулирует выработку IFNγ в хелперных Т-клетках, тем самым способствуя профилю T h 1. IFNγ также ингибирует выработку цитокинов, таких как интерлейкин 4 , важный цитокин, связанный с ответом типа 2, и, таким образом, он также действует, чтобы сохранить свой собственный ответ.	Ответ типа 2 реализует свой собственный профиль с использованием двух разных цитокинов. Интерлейкин 4 действует на Т-хелперные клетки, способствуя выработке цитокинов Th2 (включая самого себя; он является ауторегулятором), в то время как интерлейкин 10 (IL-10) ингибирует различные цитокины, включая интерлейкин 2 и IFNγ в Т-хелперных клетках и IL-12 в дендритных клетках и макрофагах. Совместное действие этих двух цитокинов предполагает, что, как только Т-клетка решила вырабатывать эти цитокины, это решение сохраняется (и также побуждает другие Т-клетки делать то же самое).

Хотя мы знаем о типах цитокиновых паттернов, которые склонны продуцировать Т-хелперные клетки, мы меньше понимаем, как определяются сами паттерны. Различные данные свидетельствуют о том, что тип АПК, представляющий антиген Т-клетке, оказывает большое влияние на ее профиль. Другие данные свидетельствуют о том, что концентрация антигена, представленного Т-клетке во время первичной активации, влияет на ее выбор. Присутствие некоторых цитокинов (например, упомянутых выше) также будет влиять на ответ, который в конечном итоге будет сгенерирован, но наше понимание еще далеко не полное.

T _h 17 хелперные клетки

Основная статья: Т-хелперы 17 клеток

Клетки-хелперы Th _{представляют} 17 собой подмножество Т-хелперных клеток, отличающихся в процессе развития от линий Th ₁ и Th ₂ . Клетки Th ₁₇ продуцируют интерлейкин 17 (IL-17), провоспалительное вещество, а также интерлейкины 21 и 22 . Это означает, что _{клетки Th} 17 особенно хорошо борются с внеклеточными патогенами. и грибы, особенно при слизисто-кожном иммунитете против Candida spp.

THαβ-хелперные клетки

Клетки-хелперы THαβ обеспечивают иммунитет хозяина против вирусов. Их дифференциация запускается IFN α/β или IL-10 . Их ключевым эффекторным цитокином является IL-10. Их основными эффекторными клетками являются NK-клетки , а также Т-клетки CD8, В-клетки IgG и Т-клетки IL-10 CD4. Ключевыми факторами транскрипции THαβ являются STAT1 и STAT3, а также IRF. NK-клеток, IL-10 из CD4 Т-клеток активирует ADCC вызывая апоптоз инфицированных вирусом клеток и индуцируя фрагментацию ДНК хозяина, а также вирусной ДНК. ИФН альфа/бета может подавлять транскрипцию, предотвращая репликацию и передачу вируса. Чрезмерная активация THαβ против аутоантигена приведет к антителозависимой цитотоксической гиперчувствительности 2 типа. миастения или болезнь Грейвса . К этой категории относятся

Ограничения модели Th ₁ /T _h 2

Взаимодействия между цитокинами модели Th ₁ /T _h 2 у некоторых животных могут быть более сложными. Например, цитокин Th ₂ IL -10 ингибирует продукцию цитокинов обеих _{подгрупп Th} у людей. Человеческий IL-10 (hIL-10) подавляет пролиферацию и выработку цитокинов всех Т-клеток и активность макрофагов, но продолжает стимулировать плазматические клетки , гарантируя, что выработка антител все еще происходит. По существу, hIL-10, как полагают, на самом деле не стимулирует ответ Th ₂ у людей, но предотвращает чрезмерную стимуляцию Т-хелперных клеток, одновременно максимизируя выработку антител .

Существуют также другие типы Т-клеток, которые могут влиять на экспрессию и активацию Т-хелперов, такие как естественные регуляторные Т-клетки а также менее распространенные профили цитокинов, такие как подгруппа Th _, 3 хелперных Т-клеток. Такие термины, как «регуляция» и «подавление», стали двусмысленными после открытия, что хелпер CD4 ⁺ Т-клетки также способны регулировать (и подавлять) свои собственные реакции за пределами специализированных регуляторных Т-клеток.

Одно из основных различий между регуляторными Т-клетками и эффекторными Т-клетками заключается в том, что регуляторные Т-клетки обычно служат для модуляции и дезактивации иммунного ответа, в то время как группы эффекторных Т-клеток обычно начинаются с цитокинов, стимулирующих иммунитет, а затем переключаются на ингибирующие цитокины на более позднем этапе своего жизненного цикла. Последнее является особенностью _{клеток Th3} , которые трансформируются в регуляторную субпопуляцию после ее первоначальной активации и продукции цитокинов.

Как регуляторные Т-клетки так и клетки Th _, 3 продуцируют цитокин- трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) и IL-10. Оба цитокина ингибируют Т-хелперные клетки; TGF-β подавляет активность большей части иммунной системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что TGF-β может не подавлять активированные клетки Th2 так же эффективно, как он мог бы подавлять наивные клетки, но его обычно не считают цитокином Th2.

Новая характеристика другого подтипа Т-хелперов, Т-хелперов 17 (T _h 17). поставил под сомнение базовую _{модель Th} 1/T _h 2. Эти клетки, продуцирующие IL-17, первоначально описывались как патогенная популяция, участвующая в аутоиммунитете, но теперь считается, что они обладают своими собственными эффекторными и регуляторными функциями. Следует отметить, что некоторые данные свидетельствуют о том, что функциональная пластичность является внутренней способностью Т-хелперных клеток. Действительно, исследование на мышах продемонстрировало, что _{клетки Th17} трансформируются в _Th1 клетки in vivo . Более того, последующее исследование показало, что обширная пластичность Т-хелперных клеток также заметна у людей.

Многие из цитокинов в этой статье также экспрессируются другими иммунными клетками (подробнее см. отдельные цитокины), и становится ясно, что, хотя исходная _{модель Th} 1/T _h 2 является информативной и дает представление о функциях хелперных T ячеек, слишком просто определить всю ее роль или действия. Некоторые иммунологи полностью подвергают сомнению эту модель, поскольку некоторые исследования in vivo предполагают, что отдельные Т-хелперные клетки обычно не соответствуют специфическим профилям цитокинов модели Th _, и многие клетки экспрессируют цитокины из обоих профилей. Тем не менее, _{модель Th} по-прежнему играет важную роль в развитии нашего понимания роли и поведения Т-хелперов и цитокинов, которые они производят во время иммунного ответа.

Исследования Stockinger et al. выявили, что может существовать еще одно подмножество Т-хелперов. клетки Th9 Утверждается, что представляют собой субпопуляцию Т-клеток, продуцирующих IL9 ( интерлейкин 9 ), ориентированную на защиту от гельминтных инфекций.

Т-клетка памяти

Основная статья: Т-клетка памяти

Исторически считалось, что Т-клетки памяти относятся либо к эффекторному, либо к центральному подтипу памяти, каждый из которых имеет свой собственный отличительный набор маркеров клеточной поверхности. Т-клетки центральной памяти находятся в лимфатических узлах, в то время как эффекторные Т-клетки памяти лишены рецепторов рецептора хемокинов CC 7 типа (CCR7) и L-селектина (CD62L), что предотвращает их транспортировку в лимфатические узлы.

Теперь известно, что существуют дополнительные популяции Т-клеток памяти. К ним относятся тканерезидентные Т-клетки памяти (Trm) и Т-клетки виртуальной памяти. Единственная объединяющая тема для всех подтипов Т-клеток памяти заключается в том, что они долгоживущие и могут быстро размножаться до большого количества эффекторных Т-клеток при встрече с родственным антигеном. Благодаря этому механизму они обеспечивают иммунной системе «память» против ранее встречавшихся патогенов.

Роль в болезни

Учитывая разнообразную и важную роль Т-хелперов в иммунной системе, неудивительно, что эти клетки часто влияют на иммунный ответ против болезней. Они также иногда порождают бесполезные реакции. Очень редко ответ Т-хелперов может привести к смерти хозяина.

Противоопухолевый иммунитет

Основная статья: CD4+ Т-клетки и противоопухолевый иммунитет

Гиперчувствительность

Иммунная система должна достичь баланса чувствительности, чтобы реагировать на чужеродные антигены, не отвечая на антигены самого хозяина. Когда иммунная система реагирует на очень низкие уровни антигена, на которые она обычно не должна реагировать, возникает реакция гиперчувствительности . Считается, что гиперчувствительность является причиной аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний .

Реакции гиперчувствительности можно разделить на четыре типа:

• Гиперчувствительность 1 типа включает распространенные иммунные нарушения, такие как астма , аллергический ринит (сенная лихорадка), экзема , крапивница (крапивница) и анафилаксия . Все эти реакции включают IgE антитела , которые требуют _{ответа Th2} во время развития Т-хелперных клеток. Профилактические методы лечения, такие как кортикостероиды и монтелукаст , направлены на подавление тучных клеток или других аллергических клеток; Т-клетки не играют основной роли в фактическом воспалительном ответе. Важно отметить, что численное распределение «типов» гиперчувствительности не коррелирует (и совершенно не связано) с «реакцией» в _{модели Th} .
• 2-го и Гиперчувствительность 3-го типа связана с осложнениями, вызванными аутоиммунными или низкоаффинными антителами. В обеих этих реакциях Т-клетки могут играть соучастникную роль в выработке этих аутоспецифических антител, хотя некоторые из этих реакций при гиперчувствительности 2 типа можно считать нормальными в здоровой иммунной системе (например, резус-факторные реакции во время родов). является нормальным иммунным ответом на детские антигены). Понимание роли Т-хелперов в этих реакциях ограничено, но обычно считается, что _{цитокины Th2} будут способствовать таким нарушениям. Например, исследования показали, что волчанка (СКВ) и другие аутоиммунные заболевания аналогичной природы могут быть связаны с выработкой _{цитокинов Th2} .
• Гиперчувствительность 4-го типа , также известная как гиперчувствительность замедленного типа , возникает в результате чрезмерной стимуляции иммунных клеток, обычно лимфоцитов и макрофагов , что приводит к хроническому воспалению и высвобождению цитокинов. Антитела не играют прямой роли в этом типе аллергии. Т-клетки играют важную роль в этой гиперчувствительности, поскольку они активируются против самого стимула и способствуют активации других клеток; особенно макрофагов посредством _{цитокинов Th1} .

Другие клеточные гиперчувствительности включают цитотоксическими Т-клетками , опосредованные аутоиммунные заболевания , и аналогичный феномен; отторжение трансплантата . Т-хелперы необходимы для развития этих заболеваний. Чтобы создать достаточное количество аутореактивных Т-киллеров, должен вырабатываться интерлейкин-2 , который обеспечивается CD4. ⁺ Т-клетки. CD4 ⁺ Т-клетки также могут стимулировать клетки, такие как естественные клетки-киллеры и макрофаги, посредством цитокинов, таких как интерферон-гамма , побуждая эти цитотоксические клетки убивать клетки-хозяева при определенных обстоятельствах.

Механизм, который используют Т-киллеры во время аутоиммунитета, почти идентичен их реакции на вирусы , а некоторые вирусы обвиняются в том, что они вызывают аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет 1 типа . Клеточные аутоиммунные заболевания возникают из-за того, что системы распознавания антигена хозяина выходят из строя, и иммунная система ошибочно полагает, что антиген хозяина является чужеродным. В результате CD8 ⁺ Т-клетки рассматривают клетку-хозяина, презентирующую этот антиген, как инфицированную, и продолжают уничтожать все клетки-хозяева (или, в случае отторжения трансплантата, трансплантат органа), которые экспрессируют этот антиген.

Часть этого раздела является упрощением. Многие аутоиммунные заболевания являются более сложными. Хорошо известным примером является ревматоидный артрит , при котором, как известно, роль в патологии играют как антитела, так и иммунные клетки. В целом иммунология большинства аутоиммунных заболеваний недостаточно изучена.

ВИЧ-инфекция

Возможно, лучший пример важности CD4 ⁺ Т-клетки наблюдаются при инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ в основном нацелен на лимфоидный CD4 ⁺ Т-клетки, но могут инфицировать другие клетки, экспрессирующие CD4, такие как макрофаги и дендритные клетки (обе группы экспрессируют CD4 на низких уровнях).

Было высказано предположение, что во время бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции вирус имеет относительно низкое сродство к Т-клеткам (и более высокое сродство к макрофагам), что приводит к медленному уничтожению CD4. ⁺ Т-клетки иммунной системы. Первоначально это компенсируется за счет производства новых Т-хелперов из тимуса (первоначально из костного мозга ). Однако как только вирус становится лимфотропным (или Т-тропным), он начинает инфицировать CD4. ⁺ Т-клетки действуют гораздо эффективнее (вероятно, из-за изменения корецепторов , с которыми они связываются во время инфекции), и иммунная система оказывается перегружена. Исследования показывают, что только ~ 5% Т-клеток CD4 лимфоидного происхождения, на которые нацелен ВИЧ, являются пермиссивными и продуктивно инфицируются вирусом. Более 95% погибших CD4 Т-клеток находятся в состоянии покоя и не способны поддерживать продуктивную инфекцию. Эти клетки подвергаются абортивному заражению ВИЧ. Гибель клеток запускается, когда клетка-хозяин обнаруживает промежуточные соединения чужеродной ДНК ВИЧ и инициирует путь суицидальной смерти в попытке защитить хозяина, что приводит к активации каспазы-1 в воспалительных процессах , вызывая тем самым пироптоз (высоковоспалительную форму запрограммированной гибели клеток).

На этом этапе возникает хроническое воспаление, и функциональный CD4 ⁺ Уровни Т-клеток начинают снижаться, в конечном итоге до такой степени, что CD4 ⁺ Популяция Т-клеток слишком мала, чтобы распознать весь спектр антигенов , которые потенциально могут быть обнаружены. Истощение CD4 Т-клеток и развитие хронического воспаления являются характерными процессами патогенеза ВИЧ, которые способствуют прогрессированию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Т-клетки CD4, истощенные до количества клеток менее 200 клеток/мкл в крови во время СПИДа, позволяют различным патогенам избегать распознавания Т-клетками, тем самым позволяя оппортунистическим инфекциям , которые обычно вызывают ответ хелперных Т-клеток, обойти иммунную систему. Хотя такие ситуации полного обхода возникают только тогда, когда ответ Т-хелперов абсолютно необходим для устранения инфекции, в большинстве случаев тяжесть и/или продолжительность большинства инфекций возрастают, поскольку Т-хелперы иммунной системы обеспечивают менее эффективный иммунный ответ.

При СПИДе особенно страдают два компонента иммунной системы из-за содержания CD4 ⁺ Т-клеточная зависимость:

1. CD8 ⁺ Т-клетки не стимулируются так эффективно на стадии ВИЧ-инфекции, что делает больных СПИДом очень восприимчивыми к большинству вирусов, включая сам ВИЧ. Это снижение уничтожения CD4 ⁺ Т-клетки приводят к тому, что вирус вырабатывается в течение более длительного периода (инфицированный CD4 ⁺ Т-клетки погибают не так быстро), увеличивая пролиферацию вируса и ускоряя развитие заболевания.
2. Переключение классов антител значительно снижается, если функция Т-хелперов терпит неудачу. Иммунная система теряет способность улучшать аффинность своих антител и не может генерировать В-клетки, которые могут производить группы антител, такие как IgG и IgA . Эти эффекты в первую очередь связаны с потерей любых Т-хелперов, которые могут правильно взаимодействовать с В-лимфоцитами. Другим симптомом СПИДа является снижение уровня антител из-за снижения цитокинов Th ₂ (и меньшего взаимодействия Т-хелперов). Все эти осложнения приводят к повышенной восприимчивости к агрессивным бактериальным инфекциям, особенно в участках тела, недоступных для антител IgM .

Если пациент не реагирует на лечение ВИЧ (или не получает его) , он обычно погибает от рака или инфекций; иммунная система наконец достигает точки, когда она больше не координируется и не стимулируется в достаточной степени, чтобы справиться с болезнью.

Ингибирование экспансии CD4 Т-клеток при ВИЧ-инфекции может происходить вследствие микробной транслокации IL-10-зависимым путем. Запуск экспрессии PD-1 на активированных моноцитах с помощью его лиганда PD-L1 индуцирует выработку IL-10, который ингибирует функцию CD4 Т-клеток.

COVID-19

При коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) количество B-клеток , естественных клеток-киллеров и общее количество лимфоцитов снижается, но оба CD4 ⁺ и CD8 ⁺ клетки уменьшаются в гораздо большей степени. Указывает на то, что SARS-Cov-2 атакует CD4. ⁺ клетки во время инфекции. Низкий CD4 ⁺ предсказывали большую вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии и CD4 ⁺ количество клеток было единственным параметром, который предсказывал продолжительность клиренса вирусной РНК . Несмотря на снижение уровня CD4 ⁺ , пациенты с COVID-19 с тяжелым заболеванием имели более высокий уровень Th ₁ CD4. ⁺ клеток, чем у пациентов с умеренным заболеванием.

См. также

• CD4 ⁺ /CD8 ⁺ соотношение
• CD4 ⁺ Т-клетки и противоопухолевый иммунитет
• CD8 ⁺ Т-клетки
• Противораковая вакцина, нацеленная на CD4 ⁺ Т-клетки
• Список различных типов клеток в организме взрослого человека

Дальнейшее чтение

• Дойтш Дж., Грин WC (март 2016 г.). «Разбираем, как Т-клетки CD4 теряются во время ВИЧ-инфекции» . Клетка-хозяин и микроб . 19 (3): 280–291. дои : 10.1016/j.chom.2016.02.012 . ПМЦ   4835240 . ПМИД   26962940 .
• Канно Ю., Вахеди Дж., Хирахара К., Синглтон К., О'Ши Дж.Дж. (2012). «Транскрипционный и эпигенетический контроль спецификации Т-хелперных клеток: молекулярные механизмы, лежащие в основе приверженности и пластичности» . Ежегодный обзор иммунологии . 30 : 707–731. doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075058 . ПМК   3314163 . ПМИД   22224760 .

Внешние ссылки

• «Группа Т-Селл» . Т-клетки . Кардиффский университет .