✖


Jump to content

Регуляторная Т-клетка

(Перенаправлено с регуляторных Т-клеток )

Регуляторные Т-клетки ( Treg / ˈ t iː r ɛ ɡ / или T reg- клетки), ранее известные как Т-супрессоры , представляют собой субпопуляцию Т-клеток , которые модулируют иммунную систему , поддерживают толерантность к аутоантигенам и предотвращают аутоиммунные заболевания. . T- reg -клетки обладают иммуносупрессивным действием и обычно подавляют или подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных T-клеток . [1] T- reg- клетки экспрессируют биомаркеры CD4 , FOXP3 и CD25 и, как полагают, происходят из той же линии , что и наивный CD4. + клетки . [2] Поскольку эффекторные Т-клетки также экспрессируют CD4 и CD25, Т- reg -клетки очень трудно эффективно отличить от эффекторных CD4. + , что затрудняет их изучение. Исследования показали, что цитокин- трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) необходим для T- reg -клеток от наивных CD4. дифференцировки + клеток и важен для поддержания Т- рег- клеток гомеостаза . [3]

Мышиные модели показали, что модуляция T- reg -клеток может лечить аутоиммунные заболевания и рак, а также может способствовать трансплантации органов. [4] и заживление ран . [5] Их последствия для рака сложны. У больных раком T- reg -клетки, как правило, активируются, и, по-видимому, они рекрутируются в места возникновения многих опухолей . Исследования как на людях, так и на животных моделях показали, что большое количество T- reg -клеток в микроокружении опухоли указывает на плохой прогноз , а T- reg -клетки, как полагают, подавляют опухолевый иммунитет, тем самым препятствуя врожденной способности организма контролировать рост раковых клеток. клетки. [6] Исследования в области иммунотерапии изучают, как регуляция Т-клеток может быть использована при лечении рака. [7]

Население

[ редактировать ]

Т-регуляторные клетки являются компонентом иммунной системы, подавляющим иммунные реакции других клеток. Это важная «самопроверка», встроенная в иммунную систему для предотвращения чрезмерных реакций. Регуляторные Т-клетки существуют во многих формах, наиболее изученными из которых являются те, которые экспрессируют CD4, CD25 и FOXP3 (CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки). Эти Т- рег -клетки отличаются от Т-хелперов . [8] Другой субпопуляцией регуляторных Т-клеток являются клетки T reg 17. [9] Регуляторные Т-клетки участвуют в подавлении иммунных реакций после успешной ликвидации вторгшихся организмов, а также в предотвращении аутоиммунитета. [10]

CD4 + ФОКС3 + Регуляторные Т-клетки CD25 (высокого уровня) были названы «естественными» регуляторными Т-клетками. [11] чтобы отличить их от популяций «супрессорных» Т-клеток, которые генерируются in vitro . Дополнительные популяции регуляторных Т-клеток включают Tr1 , Th3 , CD8. + CD28 − и Т-клетки, ограниченные Qa-1. Вклад этих популяций в аутотолерантность и иммунный гомеостаз менее определен. FOXP3 можно использовать как хороший маркер мышиного CD4. + CD25 + Т-клетки, хотя недавние исследования также показали доказательства экспрессии FOXP3 в CD4. + CD25 − Т-клетки. У людей FOXP3 также экспрессируется недавно активированными обычными Т-клетками и, таким образом, не идентифицирует специфически человеческие T- reg . [12]

Разработка

[ редактировать ]

Все Т-клетки происходят из клеток-предшественников в костном мозге , которые становятся приверженными своей линии в тимусе . Все Т-клетки начинаются с CD4 - CD8 - TCR -клеток на стадии DN (двойной отрицательный результат), когда отдельная клетка перестраивает свои гены рецепторов Т-клеток, чтобы сформировать уникальную функциональную молекулу, которую они, в свою очередь, тестируют на клетках. в коре тимуса для минимального уровня взаимодействия с собственным MHC . Если они получают эти сигналы, они пролиферируют и экспрессируют как CD4, так и CD8, становясь дважды положительными клетками. Селекция T reg происходит на радиорезистентных гематопоэтических клетках, экспрессирующих MHC класса II, в мозговом веществе или на тельцах Гассаля в тимусе. На стадии DP (двойной положительный результат) они отбираются путем взаимодействия с клетками тимуса, начинают транскрипцию Foxp3 и становятся T- reg -клетками, хотя они могут начать экспрессировать Foxp3 только на стадии одиночного положительного результата. в этот момент они являются функциональными T reg s. T reg не имеют ограниченной экспрессии TCR NKT или γδ Т-клеток; Т reg имеют большее разнообразие TCR, чем эффекторные Т-клетки, склонные к собственным пептидам.

Процесс выбора T- reg определяется аффинностью взаимодействия с аутопептидным комплексом MHC. Отбор на получение статуса T- reg - это процесс " Златовласки " - т.е. не слишком высокий, не слишком низкий, но в самый раз; [13] Т-клетка, получающая очень сильные сигналы, подвергается апоптотической гибели; клетка, получившая слабый сигнал, выживет и станет эффекторной клеткой. Если Т-клетка получит промежуточный сигнал, она станет регуляторной клеткой. Из-за стохастического характера процесса активации Т-клеток все популяции Т-клеток с данным TCR в конечном итоге будут иметь смесь T eff и T reg – относительных пропорций, определяемых сродством Т-клеток к собственному пептиду. -МХК. Даже в мышиных моделях с TCR-трансгенными клетками, отобранными на строме, секретирующей специфический антиген, делеция или конверсия не являются полными.

После взаимодействия с собственным пептидным комплексом MHC Т-клетка должна активировать IL-2R , CD25 и TNFR членов суперсемейства GITR , OX40 и TNFR2, чтобы стать CD25. + ФОКС3 - Предшественник Т- рег- клетки. Чтобы стать зрелым T reg , необходимо активировать транскрипционный фактор FOXP3, что приводится в действие зависимыми от γ-цепи (CD132) цитокинами, в частности IL-2 и/или IL-15. [14] [15] Только IL-2 недостаточно для стимуляции экспрессии Foxp3, необходимы другие цитокины. В то время как IL-2 продуцируется аутореактивными тимоцитами, IL-15 продуцируется стромальными клетками тимуса, главным образом mTEC и cTEC . [14]

другое подмножество предшественников T reg Недавно было идентифицировано . В этой подгруппе отсутствует CD25 и наблюдается низкая экспрессия Foxp3. Его развитие в основном зависит от IL-15. Эта подгруппа имеет более низкое сродство к аутоантигенам, чем CD25. + Фоксp3 высокий подмножество. Обе подгруппы генерируют зрелые T -reg -клетки после стимуляции IL-2 с сопоставимой эффективностью как in vitro , так и in vivo . CD25 + Фоксp3 высокий предшественники демонстрируют повышенный апоптоз и развиваются в зрелые T- reg -клетки с более быстрой кинетикой, чем Foxp3. низкий прародители. [16] T- reg, полученные из CD25 + Фоксp3 высокий предшественники защищают от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, тогда как предшественники CD25 + Фоксp3 низкий индуцированного Т-клетками предшественники защищают от колита, . [14]

Зрелые CD25+Foxp3+ Treg также можно разделить на два разных подмножества в зависимости от уровня экспрессии CD25, GITR и PD-1 . Treg, экспрессирующие низкие количества CD25, GITR и PD-1, ограничивают развитие колита, способствуя конверсии обычного CD4. + Т-клетки в pTreg. Treg с высокой экспрессией CD25, GITR и PD-1 более самореактивны и контролируют лимфопролиферацию в периферических лимфатических узлах - они могут обладать способностью защищать от аутоиммунных заболеваний. [14]

Фоксp3 + Генерация T reg в тимусе задерживается на несколько дней по сравнению с клетками T eff и не достигает уровня взрослых ни в тимусе, ни на периферии примерно в течение трех недель после родов. T- reg -клеткам требуется CD28 костимуляция , а экспрессия B7.2 в значительной степени ограничена мозговым веществом, развитие которого, по-видимому, параллельно развитию Foxp3. + клетки. Было высказано предположение, что эти два процесса связаны, но окончательная связь между этими процессами пока не доказана. TGF-β не требуется для функциональности T reg в тимусе, поскольку тимические T reg от TGF-β нечувствительных мышей TGFβRII-DN являются функциональными.

Тимическая рециркуляция

[ редактировать ]

Было замечено, что некоторые FOXP3 + T- reg -клетки возвращаются в тимус, где они и развились. Этот T- reg в основном присутствовал в мозговом веществе тимуса, который является основным местом дифференцировки T- reg -клеток. [17] Присутствие этих клеток в тимусе или добавление в культуру ткани тимуса плода подавляют развитие новых Т- рег- клеток на 34–60%, [17] но клетки Tconv не затрагиваются. Это означает, что рециркуляция Т- рег в тимус ингибирует клеток только de novo развитие Т- рег- .Молекулярный механизм этого процесса работает благодаря способности T- reg адсорбировать IL-2 из микроокружения, тем самым способствуя индуцированию апоптоза других Т-клеток, которым необходим IL-2 в качестве основного фактора роста. [18] Рециркулирующие T-reg-клетки в тимусе экспрессируют большое количество α-цепи высокоаффинного рецептора IL-2 ( CD25 ), кодируемой геном Il2ra , которая собирает IL-2 из мозгового вещества тимуса и снижает его концентрацию. Новый сгенерированный FOXP3 + T reg- клетки тимуса имеют не столь высокую степень экспрессии Il2ra . [17] IL-2 представляет собой цитокин, необходимый для развития Т- рег- клеток в тимусе. Он важен для пролиферации и выживания Т-клеток, но в случае его дефицита IL-15 может быть заменен. Однако развитие Т- рег- клеток зависит от IL-2. [19] У человека в тимусе обнаружена популяция CD31- отрицательных Т- reg -клеток. [17] CD31 можно использовать в качестве маркера вновь созданных Т- рег -клеток, как и других Т-лимфоцитов. Зрелые и периферические Т- рег- клетки снизили его экспрессию. [20] Поэтому вполне возможно, что этот регуляторный механизм развития Т- рег- клеток тимуса также функционален и у человека.

Вероятно, существует также положительная регуляция развития Т- рег- клеток тимуса, вызванная рециркуляцией Т- рег- клеток в тимус. Обнаружена популяция CD24 с низким содержанием FOXP3. + в тимусе с повышенной экспрессией IL-1R2 ( Il1r2 ) по сравнению с периферическими Т- рег- клетками. [21] [22] Высокая концентрация IL-1β , вызванная воспалением, снижает de novo развитие T- reg -клеток в тимусе. [22] Присутствие рециркулирующих T -reg- клеток в тимусе с высокой экспрессией IL1R2 во время воспалительных состояний помогает поглощать IL-1β и снижать его концентрацию в микроокружении мозгового вещества, таким образом, они способствуют развитию клеток de novo T -reg- . [22] Высокая концентрация IL-1β , вызванная воспалением, снижает de novo развитие T- reg -клеток в тимусе. [22] Связывание IL-1β с IL1R2 на поверхности T -reg -клеток не вызывает какой-либо передачи сигнала, поскольку отсутствует внутриклеточный ( TIR ) ​​домен рецептора Toll-интерлейкина-1, который обычно присутствует в клетках врожденного иммунитета. [23]

Функция

[ редактировать ]

Иммунная система должна уметь различать свое и чужое. Когда распознавание себя и чужого не удается, иммунная система разрушает клетки и ткани организма и в результате вызывает аутоиммунные заболевания . Регуляторные Т-клетки активно подавляют активацию иммунной системы и предотвращают патологическую самореактивность, т.е. аутоиммунное заболевание. О критической роли регуляторных Т-клеток в иммунной системе свидетельствует тяжелый аутоиммунный синдром, возникающий в результате генетической недостаточности регуляторных Т-клеток ( синдром IPEX – см. также ниже).

Схема регуляторных Т-клеток, эффекторных Т-клеток и дендритных клеток, показывающая предполагаемые механизмы подавления регуляторными Т-клетками.

Молекулярный механизм, с помощью которого регуляторные Т-клетки проявляют свою супрессорную/регуляторную активность, окончательно не охарактеризован и является предметом интенсивных исследований. Эксперименты in vitro дали неоднозначные результаты относительно необходимости межклеточного контакта с подавляемой клеткой. Ниже представлены некоторые из предполагаемых механизмов иммуносупрессии:

  • Регуляторные Т-клетки продуцируют ряд ингибирующих цитокинов. К ним относятся TGF-β, [24] Интерлейкин 35 , [25] и Интерлейкин 10 . [26] Также оказывается, что регуляторные Т-клетки могут побуждать другие типы клеток экспрессировать интерлейкин-10. [27]
  • Регуляторные Т-клетки могут продуцировать гранзим B , который, в свою очередь, может индуцировать апоптоз эффекторных клеток. Сообщается, что регуляторные Т-клетки мышей с дефицитом гранзима B являются менее эффективными супрессорами активации эффекторных Т-клеток. [28]
  • Обратная передача сигналов посредством прямого взаимодействия с дендритными клетками и индукции иммуносупрессивной индоламин-2,3-диоксигеназы . [29]
  • Передача сигналов через эктоферменты CD39 и CD73 с продукцией иммуносупрессивного аденозина . [30] [31]
  • Путем прямого взаимодействия с дендритными клетками посредством LAG3 и TIGIT . [32] [33] Этот обзор взаимодействий T reg с дендритными клетками обеспечивает различие между механизмами, описанными для клеток человека и клеток мыши. [34]
  • Другой механизм управления осуществляется через петлю обратной связи IL-2. Активированные антигеном Т-клетки производят IL-2, который затем действует на рецепторы IL-2 регуляторных Т-клеток, предупреждая их о том, что в этой области происходит высокая активность Т-клеток, и они вызывают супрессорную реакцию против них. Это петля отрицательной обратной связи , гарантирующая отсутствие чрезмерной реакции. Если присутствует фактическая инфекция, другие воспалительные факторы подавляют подавление. Нарушение петли приводит к гиперреактивности, регуляция может изменить силу иммунного ответа. [35] Связанное с этим предположение в отношении интерлейкина 2 заключается в том, что активированные регуляторные Т-клетки поглощают интерлейкин 2 настолько жадно, что лишают эффекторные Т-клетки достаточного количества, чтобы избежать апоптоза. [18]
  • Основным механизмом подавления регуляторными Т-клетками является предотвращение костимуляции через CD28 эффекторных Т-клеток под действием молекулы CTLA-4 . [36]

Естественные и индуцированные регуляторные Т-клетки

[ редактировать ]

Т-регуляторные лимфоциты развиваются в процессе онтогенеза либо в тимусе , либо на периферии. Соответственно их разделяют на естественные и индуцированные Т-регуляторные клетки. [37]

Природные Т-регуляторные лимфоциты (tTregs, nTregs) характеризуются постоянной экспрессией FoxP3 и Т-клеточного рецептора (TCR) с относительно высоким аутоаффинностью. Эти клетки преимущественно обнаруживаются в организме в кровотоке или лимфатических узлах и служат главным образом для придания толерантности к аутоантигенам. [37]

Индуцированные (периферические) Т-регуляторные клетки (iTregs, pTregs) возникают в определенных ситуациях в присутствии IL-2 и TGF-b на периферии и начинают индуцируемо экспрессировать FoxP3, становясь таким образом функциональным эквивалентом клеток tTreg. Однако iTreg обнаруживаются преимущественно в периферических барьерных тканях, где они в первую очередь участвуют в предотвращении воспаления в присутствии внешних антигенов. [37]

К основным признакам, дифференцирующим клетки tTreg и iTreg, относятся Helios и Neuropilin-1 , наличие которых предполагает происхождение из тимуса. Еще одной особенностью, отличающей эти две популяции Treg-клеток, является стабильность экспрессии FoxP3 в разных условиях. [37]

Индуцированные Т-регуляторные клетки

[ редактировать ]

Индуцированные регуляторные Т-клетки (iT reg ) (CD4 + CD25 + ФОКС3 + ) представляют собой супрессорные клетки, участвующие в толерантности. iT reg Было показано, что клетки подавляют пролиферацию Т-клеток и экспериментальные аутоиммунные заболевания. Эти клетки включают клетки T reg 17 . iT reg -клетки развиваются из зрелого CD4 + обычные Т-клетки вне тимуса: определяющее различие между естественными регуляторными Т-клетками (nT reg ) и клетками iT reg . Хотя клетки iT reg и nT reg имеют схожую функцию, недавно было показано, что клетки iT reg представляют собой «важную неизбыточную регуляторную подгруппу, которая дополняет клетки nT reg , отчасти за счет расширения разнообразия TCR в рамках регуляторных ответов». [38] Резкое истощение пула iT- рег- клеток на мышиных моделях привело к воспалению и потере веса. Вклад клеток nT reg по сравнению с клетками iT reg в поддержание толерантности неизвестен, но оба они важны. Эпигенетические различия наблюдались между клетками nT reg и iT reg , причем первые имели более стабильную экспрессию FOXP3 и более широкое деметилирование .

Среда тонкого кишечника богата витамином А и является местом производства ретиноевой кислоты. [39] Ретиноевая кислота и TGF-бета, продуцируемые дендритными клетками в этой области, сигнализируют о выработке регуляторных Т-клеток. [39] противоположные , клеткам Th17 Витамин А и TGF-бета способствуют дифференцировке Т-клеток в регуляторные Т-клетки , даже в присутствии IL-6 . [40] [41] Кишечная среда может привести к индуцированию регуляторных Т-клеток с помощью TGF-бета и ретиноевой кислоты. [42] некоторые из них экспрессируют лектиноподобный рецептор CD161 и специализируются на поддержании целостности барьера за счет ускорения заживления ран. [43] T- рег в кишечнике дифференцируются от наивных Т-клеток после введения антигена. [44] Недавно было показано, что регуляторные Т-клетки человека могут быть индуцированы как из наивных, так и из предварительно коммитированных клеток Th1 и клеток Th17. [45] , полученного из паразита с использованием миметика TGF-β , секретируемого Heligmosomoides polygyrus и называемого Hp -TGM ( мимик TGF-β H.polygyrus ). [46] [47] Hp -TGM может индуцировать экспрессию регуляторных Т-клеток мышиного FOXP3 , которые были стабильны в присутствии воспаления in vivo . [48] Hp -TGM-индуцированные регуляторные Т-клетки FOXP3+ человека были стабильными в присутствии воспаления и имели повышенные уровни CD25 , CTLA4 и пониженное метилирование в FOXP3 T -reg -специфической деметилированной области по сравнению с TGF-β-индуцированными Treg . [45]

RORγt+ регуляторные Т-лимфоциты

[ редактировать ]

Примерно 30–40% клеток FoxP3+ Treg толстой кишки экспрессируют фактор транскрипции RORγt. [49] iTreg способны дифференцироваться в клетки, экспрессирующие RORγt , и таким образом приобретать фенотип клеток Th17 . Эти клетки связаны с функциями лимфоидных тканей слизистой оболочки, таких как кишечный барьер. В собственной пластинке кишечника обнаружено 20–30% регуляторных клеток Foxp3+ T, экспрессирующих RORyt, и эта высокая доля сильно зависит от наличия сложного микробиома кишечника. У мышей без микробов (GF) популяция регуляторных клеток RORγt+ T сильно снижается, тогда как реколонизация специфической безпатогенной (SPF) микробиотой восстанавливает нормальное количество этих лимфоцитов в кишечнике. Механизм, с помощью которого микробиота кишечника индуцирует образование клеток RORγt+ Treg, включает выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), от которых зависит эта индукция. SCFAs являются побочным продуктом ферментации и переваривания пищевых волокон, поэтому мыши, свободные от микробов, имеют очень низкие концентрации как SCFAs, так и RORγt Treg-клеток. Индукция клеток RORγt Treg также зависит от присутствия дендритные клетки у взрослых, клетки Thetis у новорожденных и презентация антигена MHC II . [50] [51]

Клетки RORγt+ Treg отсутствуют в тимусе и не экспрессируют Helios или Neuropilin-1 , но имеют высокую экспрессию CD44 , IL-10 , ICOS, CTLA-4 и нуклеотидаз CD39 и CD73, что указывает на сильную регуляторную функцию. [50]

Функция регуляторных Т-лимфоцитов RORγt+

[ редактировать ]

Индукция RORγt+ Treg-клеток в лимфатических узлах тонкой кишки имеет решающее значение для установления толерантности к просветному антигену кишечника . Эти клетки особенно важны для предотвращения пищевой аллергии. Одним из механизмов является выработка подавляющих молекул, таких как цитокин IL-10 . Эти клетки также подавляют популяцию клеток Th17 и ингибируют выработку IL-17 , подавляя тем самым провоспалительную реакцию. [50]

У мышей RORγt+ Treg толстой кишки отсутствуют в течение первых двух недель после рождения. Генерация RORγt+ Treg на раннем этапе после рождения необходима для предотвращения развития различных кишечных иммунопатологий в более позднем возрасте. Особенно важным является период постепенного перехода от использования исключительно материнского молока к введению твердой пищи, между 15 и 20 днями жизни, когда вводится большое количество микробных антигенов и комменсальная микробиота оседает в кишечнике. В это время защитные клетки RORγt+ Treg индуцируются микробными антигенами, и нормальный гомеостаз кишечника поддерживается за счет индукции толерантности к комменсальной микробиоте. Отсутствие индукции RORγt+ Treg-клеток привело у мышей к развитию тяжелого колита . [52] На количество RORγt+ Treg, индуцированных в раннем возрасте, влияет материнское молоко, особенно количество антител IgA , присутствующих в материнском молоке. У взрослых мышей RORγt+ Treg и IgA ингибируют друг друга. Аналогичным образом, у мышей, которых кормят приемные матери с более высокими титрами IgA в молоке, будет развиваться меньше RORγt+ Treg по сравнению с мышами, которых кормят молоком с более низкими титрами IgA. [53]

Также было показано, что RORγt+ Treg важны для пероральной толерантности и предотвращения пищевой аллергии. Младенцы с развитой пищевой аллергией имеют другой состав фекальной микробиоты по сравнению со здоровыми детьми, имеют повышенный уровень IgE, связанного с фекальной микробиотой, и пониженный уровень секреторного IgA. У мышей защита от пищевой аллергии вызывалась введением видов Clostridiales и Bacteroidales . При их введении происходит расширение кишечных клеток RORγt+ Treg в пользу GATA3+ Treg, что обеспечивает защиту от аллергии. [54]

Дефицит триптофана , незаменимой аминокислоты, изменяет метаболизм комменсальной микробиоты, что приводит к увеличению количества RORγt+ Treg-клеток и уменьшению количества Gata3+ Treg-клеток. Эта индукция, возможно, регулируется стимуляцией арильного углеводородного рецептора метаболитами, продуцируемыми комменсальными бактериями, использующими триптофан в качестве источника энергии. [55]

Меньшее количество клеток RORγt+ Treg присутствует у мышей без микробов, колонизированных микробиотой, связанной с воспалительным заболеванием кишечника, по сравнению с мышами без микробов, колонизированными здоровой микробиотой. Нарушение регуляции клеток RORγt+ Treg способствует увеличению количества клеток Th2 , а меньшее количество клеток RORγt+ Treg компенсируется увеличением количества клеток Helios+ Treg. Как именно RORγt+ Treg могут защитить от колита, пока неизвестно. [56]

Регуляторные Т-лимфоциты RORγt+ при раке

[ редактировать ]

Патологическим может быть вовлечение регуляторных Т-клеток RORγt+ при колоректальном раке. Было обнаружено, что RORγt+ Treg, которые способны экспрессировать IL-17, увеличиваются при колоректальном раке и по мере развития рака теряют способность экспрессировать противовоспалительный IL-10. Аналогичным образом такие RORγt+ Treg, экспрессирующие IL-17, размножаются в слизистой оболочке пациентов с болезнью Крона. [57] [58] Истощение RORγt+ Treg у мышей с колоректальным раком вызывало усиление реактивности опухолеспецифических Т-клеток и улучшало иммунный надзор за раком. Это улучшение не вызвано потерей IL-17, поскольку было доказано, что он способствует прогрессированию рака. [58] В опухолях мышей с условным нокаутом RORγt+ Treg было подтверждено снижение экспрессии IL-6 , снижение экспрессии IL-6 дендритными клетками CD11c+ и сверхэкспрессия CTLA-4 . IL-6 опосредует активацию транскрипционного фактора STAT3 , который имеет решающее значение для пролиферации раковых клеток. [59]

Gata3+ регуляторные Т-лимфоциты

[ редактировать ]

Другой важной подгруппой Treg-клеток являются Gata3+ Treg-клетки, которые реагируют на IL-33 в кишечнике и влияют на регуляцию эффекторных Т-клеток во время воспаления. В отличие от клеток RORγt+ Treg, эти клетки экспрессируют Helios и не зависят от микробиома. [51] [60]

Gata3+ T-reg являются основными иммуносупрессорами при воспалении кишечника, а T-reg используют Gata3 для ограничения воспаления тканей. Эта популяция клеток также ограничивает иммунитет Т-клеток Th17 в кишечнике, поскольку T-reg с дефицитом Gata3 экспрессируют более высокие Rorc и IL-17a . транскрипты [61]

Болезнь

[ редактировать ]

Важный вопрос заключается в том, как модулируется иммуносупрессивная активность регуляторных Т-клеток в ходе продолжающегося иммунного ответа. Хотя иммуносупрессивная функция регуляторных Т-клеток предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний, она нежелательна при иммунных ответах на инфекционные микроорганизмы.

Инфекции

[ редактировать ]

При встрече с инфекционными микроорганизмами активность регуляторных Т-клеток может подавляться прямо или косвенно другими клетками, чтобы облегчить элиминацию инфекции. Экспериментальные данные, полученные на мышиных моделях, позволяют предположить, что некоторые патогены, возможно, эволюционировали, чтобы манипулировать регуляторными Т-клетками с целью подавления иммунитета хозяина и, таким образом, потенцировать собственное выживание. Например, сообщалось, что активность регуляторных Т-клеток увеличивается при некоторых инфекционных контекстах, таких как ретровирусные инфекции (наиболее известная из которых – ВИЧ), микобактериальные инфекции (например, туберкулез [62] ), а также различные паразитарные инфекции, включая лейшманию и малярию .

T- reg- клетки играют важную роль во время ВИЧ- инфекции. Они подавляют иммунную систему, тем самым ограничивая клетки-мишени и уменьшая воспаление, но это одновременно нарушает клиренс вируса посредством клеточно-опосредованного иммунного ответа и увеличивает резервуар, стимулируя CD4. + Т-клетки в состояние покоя, включая инфицированные клетки. Кроме того, T- reg- клетки могут быть инфицированы ВИЧ, что напрямую увеличивает размер резервуара ВИЧ. Таким образом, T- reg -клетки исследуются в качестве мишени для исследований по лечению ВИЧ. [63] Некоторые стратегии истощения Т- рег- клеток были протестированы на ВИО, инфицированных приматах, кроме человека , и было показано, что они вызывают реактивацию вируса и усиление специфичного для ВИО CD8. + Т-клеточные ответы. [64]

Регуляторные Т-клетки играют большую роль в патологии висцерального лейшманиоза и в предотвращении избыточного воспаления у пациентов, излеченных от висцерального лейшманиоза.

ЕСЛИ

[ редактировать ]

Есть некоторые доказательства того, что T- reg -клетки могут быть дисфункциональными и вызывать нейровоспаление при боковом амиотрофическом склерозе из-за более низкой экспрессии FOXP3. [65] -клеток ex vivo Экспансия T- reg для последующей аутологичной трансплантации в настоящее время исследуется после получения многообещающих результатов в I фазе клинических испытаний. [66]

Беременность

[ редактировать ]

Хотя регуляторные Т-клетки увеличиваются за счет поликлональной экспансии как системно, так и локально во время здоровой беременности, чтобы защитить плод от материнского иммунного ответа (процесс, называемый материнской иммунной толерантностью), данные свидетельствуют о том, что эта поликлональная экспансия нарушена у матерей с преэклампсией и их потомства. [67] Исследования показывают, что снижение производства и развития регуляторных Т-клеток во время преэклампсии может ухудшить иммунную толерантность матери, что приводит к гиперактивному иммунному ответу, характерному для преэклампсии. [68]

Рак

[ редактировать ]
Рекрутирование и поддержание Т- рег- клеток в микроокружении опухоли

CD4 + регуляторные Т-клетки часто связаны с солидными опухолями как у людей, так и у мышей. Увеличение количества регуляторных Т-клеток при раке молочной железы, колоректального рака и рака яичников связано с худшим прогнозом. [69]

CD70 + В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию FOXP3 и регуляторную функцию во внутриопухолевых CD4 + CD25 − Т-клетки. [70]

Большинство опухолей вызывают у хозяина иммунный ответ, опосредованный опухолевыми антигенами, что отличает опухоль от других нераковых клеток. Это приводит к появлению большого количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в ТМЭ. [71] Эти лимфоциты могут нацеливаться на раковые клетки и, следовательно, замедлять или прекращать развитие опухоли. Однако этот процесс сложен, поскольку Т- рег- клетки, по-видимому, преимущественно передаются в ТМЕ. Хотя Т- рег- клетки обычно составляют лишь около 4% CD4 + Т-клетки, они могут составлять до 20–30% CD4. + Население вокруг ТМЕ. [72]

Соотношение Т- рег и эффекторных Т-клеток в ТМЕ является определяющим фактором успеха противоракового иммунного ответа. Высокие уровни Т- рег- клеток в ТМЭ связаны с плохим прогнозом при многих видах рака. [73] такие как рак яичников, молочной железы, почек и поджелудочной железы. [72] Это указывает на то, что Т- рег -клетки подавляют эффекторные Т-клетки и препятствуют иммунному ответу организма против рака. Однако при некоторых типах рака верно обратное: высокие уровни Т- рег -клеток связаны с положительным прогнозом. Эта тенденция наблюдается при таких видах рака, как колоректальная карцинома и фолликулярная лимфома . Это может быть связано со способностью T- reg- клеток подавлять общее воспаление, которое, как известно, запускает пролиферацию клеток и метастазирование. [72] Эти противоположные эффекты указывают на то, что роль Т - клеток в развитии рака сильно зависит как от типа, так и от местоположения опухоли.

Хотя до сих пор не совсем понятно, как Т- рег -клетки преимущественно доставляются в ТМЕ, хемотаксис, вероятно, обусловлен продукцией хемокинов опухолью. Инфильтрации T- reg в TME способствует связывание хемокинового рецептора CCR4, который экспрессируется на клетках T- reg , с его лигандом CCL22, который секретируется многими типами опухолевых клеток. [74] Экспансия Т- рег- клеток в месте опухоли также может объяснить повышенный уровень Т- рег- клеток. Известно, что цитокин TGF-β, который обычно продуцируется опухолевыми клетками, индуцирует дифференцировку и экспансию T- reg- клеток. [74]

Белок 3 Forkhead Box ( FOXP3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером T- reg -клеток. Полиморфизм FOXP3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака желудка , влияя на функцию T reg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [75]

T- reg- клетки, присутствующие в TME, могут быть либо индуцированными T- reg , либо естественными (тимическими) T- reg , которые развиваются из наивных предшественников. Однако ассоциированные с опухолью T- reg могут также происходить из IL-17A. + Фоксp3 + T- reg , которые развиваются из клеток Th17. [76] [77]

В целом, иммуносупрессия ТМЭ во многом способствовала неудачным результатам многих методов иммунотерапии рака. Истощение Т- рег -клеток на животных моделях показало повышенную эффективность иммунотерапевтического лечения, и поэтому многие методы иммунотерапии в настоящее время включают истощение Т- рег . [2]

Терапия рака, нацеленная на регуляторные Т-лимфоциты

[ редактировать ]

T- reg в TME в большом количестве являются эффекторными T -reg , которые сверхэкспрессируют иммуносупрессивные молекулы, такие как CTLA-4. Антитела против CTLA-4 вызывают истощение T- reg и, таким образом, увеличивают CD8. + Т-клетки эффективны против опухоли. Антитело против CTLA-4 ипилимумаб было одобрено для пациентов с поздней стадией меланомы. Молекула контрольной точки иммунитета PD-1 ингибирует активацию как обычных Т-клеток, так и T -reg , а использование антител против PD-1 может привести к активации и иммуносупрессивной функции T- reg . Устойчивость к лечению анти-PD-1-mAb, вероятно, вызвана повышенной активностью Т- reg -клеток. Быстрое прогрессирование рака при блокаде PD-1 называется гиперпрогрессирующим заболеванием. Терапия, направленная на подавление T- reg, включает моноклональные антитела против CD25 и моноклональные антитела против CCR4. Агонист OX40 и агонисты GITR в настоящее время исследуются. [76] [78] Терапия, направленная на передачу сигналов TCR, также возможна путем блокирования тирозинкиназ. Например, ингибитор тирозинкиназы дазатиниб используется для лечения хронического миелолейкоза и связан с ингибированием T- reg . [79]

Молекулярная характеристика

[ редактировать ]

Подобно другим Т-клеткам, в тимусе развиваются регуляторные Т-клетки . Последние исследования показывают, что регуляторные Т-клетки определяются экспрессией фактора транскрипции семейства forkhead FOXP3 (forkhead box p3). Экспрессия FOXP3 необходима для развития регуляторных Т-клеток и, по-видимому, контролирует генетическую программу, определяющую судьбу этой клетки. [80] Подавляющее большинство регуляторных Т-клеток, экспрессирующих Foxp3, обнаружено в главном комплексе гистосовместимости (MHC) класса II, ограниченном экспрессией CD 4 (CD4 + ) популяции и экспрессируют высокие уровни альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (CD25). В дополнение к FOXP3-экспрессирующему CD4 + CD25 + , также, по-видимому, существует незначительная популяция MHC класса I с ограниченным CD8. + Регуляторные Т-клетки, экспрессирующие FOXP3. Эти FOXP3-экспрессирующие CD8 + Т-клетки, по-видимому, не функционируют у здоровых людей, но при аутоиммунных заболеваниях они индуцируются стимуляцией рецепторов Т-клеток для подавления иммунных ответов, опосредованных IL-17. [81] В отличие от обычных Т-клеток, регуляторные Т-клетки не продуцируют IL-2 и поэтому являются анергическими на исходном уровне.

клеток используется ряд различных методов В исследованиях для идентификации и мониторинга Т- рег- . Первоначально использовалась высокая экспрессия поверхностных маркеров CD25 и CD4 (CD4 + CD25 + клетки). Это проблематично, поскольку CD25 также экспрессируется на нерегуляторных Т-клетках в условиях иммунной активации, например, во время иммунного ответа на патоген. Согласно экспрессии CD4 и CD25, регуляторные Т-клетки составляют около 5–10% зрелых CD4. + около 1–2% Т- рег Субпопуляция Т-клеток у мышей и людей, тогда как в цельной крови можно измерить . Дополнительное измерение клеточной экспрессии белка FOXP3 позволило провести более специфичный анализ Т- рег- клеток (CD4 + CD25 + ФОКС3 + клетки). Однако FOXP3 также временно экспрессируется в активированных эффекторных Т-клетках человека, что усложняет правильный анализ T reg с использованием CD4, CD25 и FOXP3 в качестве маркеров у людей. Таким образом, комбинация поверхностных маркеров золотого стандарта с определенными T- reg в неактивированном CD3 + CD4 + Т-клетки характеризуются высокой экспрессией CD25 в сочетании с отсутствием или низким уровнем экспрессии поверхностного белка CD127 (IL-7RA). Если жизнеспособные клетки не требуются, то добавление FOXP3 к комбинации CD25 и CD127 обеспечит дополнительную строгость. Описано несколько дополнительных маркеров, например, высокие уровни CTLA-4 (цитотоксичная молекула-4, связанная с Т-лимфоцитами) и GITR (глюкокортикоид-индуцированный рецептор TNF) также экспрессируются на регуляторных Т-клетках, однако функциональное значение этой экспрессии остается. быть определены. Существует большой интерес к выявлению маркеров клеточной поверхности, которые уникально и специфично экспрессируются на всех регуляторных Т-клетках, экспрессирующих FOXP3. Однако до настоящего времени такая молекула не была идентифицирована.

Идентификация T- reg после активации клеток является сложной задачей, поскольку обычные Т-клетки будут экспрессировать CD25, временно экспрессировать FOXP3 и терять экспрессию CD127 после активации. Было показано, что T reg можно обнаружить с помощью анализа маркеров, индуцированных активацией, по экспрессии CD39. [82] в сочетании с совместной экспрессией CD25 и OX40 (CD134), которые определяют антигенспецифические клетки после 24-48-часовой стимуляции антигеном. [83] [84]

Помимо поиска новых белковых маркеров, анализа и мониторинга Т- рег- в литературе описан другой метод более точного клеток. Этот метод основан на анализе метилирования ДНК . Только в клетках T reg , но не в клетках любого другого типа, включая активированные эффекторные T-клетки, определенная область гена FOXP3 (TSDR, T reg -специфическая деметилированная область) обнаруживается деметилированной, что позволяет контролировать T reg клетки посредством реакция ПЦР или другие методы анализа на основе ДНК. [85] Взаимодействие между клетками Th17 и регуляторными Т-клетками важно при многих заболеваниях, таких как респираторные заболевания. [86]

Недавние данные свидетельствуют о том, что тучные клетки могут быть важными медиаторами Т- рег -зависимой периферической толерантности. [87]

Эпитопы

[ редактировать ]

Регуляторные эпитопы Т-клеток («Трегитопы») были открыты в 2008 году и состоят из линейных последовательностей аминокислот, содержащихся в моноклональных антителах и иммуноглобулине G (IgG). С момента их открытия данные показали, что трегитопы могут иметь решающее значение для активации естественных регуляторных Т-клеток. [88] [89] [90]

Были выдвинуты гипотезы о потенциальных применениях регуляторных эпитопов Т-клеток: толерантность к трансплантатам, белковым препаратам, терапии с помощью переливания крови и диабету I типа , а также снижение иммунного ответа для лечения аллергии . [91] [92] [93] [94] [95] [96] [90]

Генетический дефицит

[ редактировать ]

Генетические мутации в гене, кодирующем FOXP3, были выявлены как у людей, так и у мышей на основании наследственного заболевания, вызванного этими мутациями. Это заболевание представляет собой наиболее яркое доказательство того, что регуляторные Т-клетки играют решающую роль в поддержании нормальной функции иммунной системы. У людей с мутациями FOXP3 развивается тяжелое и быстро фатальное аутоиммунное заболевание, известное как дисрегуляция , полиэндокринопатия , -сцепленной энтеропатии иммунная синдром Х ( IPEX ). [97] [98]

Синдром IPEX характеризуется развитием подавляющего системного аутоиммунитета на первом году жизни, что приводит к часто наблюдаемой триаде: водянистой диарее, экзематозному дерматиту и эндокринопатии, чаще всего наблюдаемой как инсулинозависимый сахарный диабет . У большинства людей наблюдаются другие аутоиммунные явления, включая Кумбс-положительную гемолитическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунную нейтропению и тубулярную нефропатию. Большинство больных мужчин умирают в течение первого года жизни либо от метаболических нарушений, либо от сепсиса. Аналогичное заболевание также наблюдается у спонтанных мышей с мутантом FOXP3, известных как «назальные».

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Беттелли Э., Кэрриер Ю., Гао В., Корн Т., Стром Т.Б., Оукка М. и др. (май 2006 г.). «Реципрокные пути развития для генерации патогенных эффекторных TH17 и регуляторных Т-клеток». Природа . 441 (7090): 235–238. Бибкод : 2006Natur.441..235B . дои : 10.1038/nature04753 . ПМИД   16648838 . S2CID   4391497 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Куриэль Т.Дж. (май 2007 г.). «Трегс и переосмысление иммунотерапии рака» . Журнал клинических исследований . 117 (5): 1167–1174. дои : 10.1172/JCI31202 . ПМК   1857250 . ПМИД   17476346 .
  3. ^ Чен В (август 2011 г.). «Трегс в иммунотерапии: возможности и проблемы» . Иммунотерапия . 3 (8): 911–914. дои : 10.2217/imt.11.79 . ПМИД   21843075 .
  4. ^ Мияра М, Горохов Г, Эренштейн М, Мюссе Л, Сакагути С, Амура З (октябрь 2011 г.). «Регуляторные Т-клетки FoxP3+ человека при системных аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 10 (12): 744–755. дои : 10.1016/j.autrev.2011.05.004 . ПМИД   21621000 .
  5. ^ Носбаум А., Превель Н., Труонг Х.А., Мехта П., Эттингер М., Шаршмидт Т.С. и др. (март 2016 г.). «Авангард: регуляторные Т-клетки способствуют заживлению кожных ран» . Журнал иммунологии . 196 (5): 2010–2014. doi : 10.4049/jimmunol.1502139 . ПМЦ   4761457 . ПМИД   26826250 .
  6. ^ Адигбе Д.О., Нисикава Х. (2013). «Естественные и индуцированные Т-регуляторные клетки при раке» . Границы в иммунологии . 4 : 190. дои : 10.3389/fimmu.2013.00190 . ПМК   3708155 . ПМИД   23874336 .
  7. ^ Куриэль Т.Дж. (апрель 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и лечение рака» . Современное мнение в иммунологии . 20 (2): 241–246. дои : 10.1016/j.coi.2008.04.008 . ПМК   3319305 . ПМИД   18508251 .
  8. ^ Хори С., Номура Т., Сакагути С. (февраль 2003 г.). «Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью транскрипционного фактора Foxp3». Наука . 299 (5609): 1057–1061. Бибкод : 2003Sci...299.1057H . дои : 10.1126/science.1079490 . ПМИД   12522256 . S2CID   9697928 .
  9. ^ Сингх Б., Шварц Дж.А., Сэндрок С., Беллемор С.М., Никопур Э. (ноябрь 2013 г.). «Модуляция аутоиммунных заболеваний интерлейкином (IL)-17, продуцирующим регуляторные Т-хелперные клетки (Th17)» . Индийский журнал медицинских исследований . 138 (5): 591–594. ПМЦ   3928692 . ПМИД   24434314 .
  10. ^ Шевач Э.М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете*» . Ежегодный обзор иммунологии . 18 : 423–449. doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.423 . ПМИД   10837065 . S2CID   15160752 .
  11. ^ Шметтерер К.Г., Нойнкирхнер А., Пикль В.Ф. (июнь 2012 г.). «Естественные регуляторные Т-клетки: маркеры, механизмы и манипуляции» . Журнал ФАСЭБ . 26 (6): 2253–2276. дои : 10.1096/fj.11-193672 . ПМИД   22362896 . S2CID   36277557 .
  12. ^ Сакагути С (2004). «Естественно возникающие Т-клетки, регуляторные CD4+, для иммунологической аутотолерантности и негативного контроля иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 22 : 531–562. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122 . ПМИД   15032588 .
  13. ^ Ли МО, Руденский А.Ю. (апрель 2016). «Передача сигналов Т-клеточных рецепторов в контроле дифференцировки и функции регуляторных Т-клеток» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (4): 220–233. дои : 10.1038/nri.2016.26 . ПМЦ   4968889 . ПМИД   27026074 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д Сантамария Х.К., Борелли А., Ирла М. (11 февраля 2021 г.). «Регуляторная гетерогенность Т-клеток в тимусе: влияние на их функциональную активность» . Границы в иммунологии . 12 : 643153. дои : 10.3389/fimmu.2021.643153 . ПМЦ   7904894 . ПМИД   33643324 .
  15. ^ Оуэн Д.Л., Сьяастад Л.Е., Фаррар М.А. (октябрь 2019 г.). «Регуляторное развитие Т-клеток в тимусе» . Журнал иммунологии . 203 (8): 2031–2041. дои : 10.4049/gymmunol.1900662 . ПМК   6910132 . ПМИД   31591259 .
  16. ^ Оуэн Д.Л., Махмуд С.А., Сьяастад Л.Е., Уильямс Дж.Б., Спэньер Дж.А., Симеонов Д.Р. и др. (февраль 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки тимуса возникают посредством двух различных программ развития» . Природная иммунология . 20 (2): 195–205. дои : 10.1038/s41590-018-0289-6 . ПМК   6650268 . ПМИД   30643267 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д Тио Н., Дарриг Ж., Аду В., Грос М., Бине Б., Перальс С. и др. (июнь 2015 г.). «Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников». Природная иммунология . 16 (6): 628–634. дои : 10.1038/ni.3150 . ПМИД   25939024 . S2CID   7670443 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Пандиян П., Чжэн Л., Исихара С., Рид Дж., Ленардо М.Дж. (декабрь 2007 г.). «Регуляторные Т-клетки CD4 + CD25 + Foxp3 + индуцируют опосредованный депривацией цитокинов апоптоз эффекторных CD4 + Т-клеток». Природная иммунология . 8 (12): 1353–1362. дои : 10.1038/ni1536 . ПМИД   17982458 . S2CID   8925488 .
  19. ^ Ченг Г., Ю А, Малек Т.Р. (май 2011 г.). «Толерантность Т-клеток и многофункциональная роль передачи сигналов IL-2R в Т-регуляторных клетках» . Иммунологические обзоры . 241 (1): 63–76. дои : 10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x . ПМК   3101713 . ПМИД   21488890 .
  20. ^ Киммиг С., Пшибильски Г.К., Шмидт К.А., Лауриш К., Мёвес Б., Радбрух А., Тиль А. (март 2002 г.). «Две подгруппы наивных Т-хелперных клеток с различным содержанием круга вырезания Т-клеточных рецепторов в периферической крови взрослого человека» . Журнал экспериментальной медицины . 195 (6): 789–794. дои : 10.1084/jem.20011756 . ПМК   2193736 . ПМИД   11901204 .
  21. ^ Токер А., Энгельберт Д., Гарг Г., Полански Дж.К., Флосс С., Мияо Т. и др. (апрель 2013 г.). «Активное деметилирование локуса Foxp3 приводит к образованию стабильных регуляторных Т-клеток в тимусе» . Журнал иммунологии . 190 (7): 3180–3188. doi : 10.4049/jimmunol.1203473 . ПМИД   23420886 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с д Николоули Е., Эльфаки Ю., Херппих С., Шельмбауэр С., Делачер М., Фальк С. и др. (январь 2021 г.). «Рециркуляционный ИЛ-1Р2 + тонкая настройка внутритимная разработка Treg в воспалительных условиях » и иммунология . 18 1) DOI : 10.1038 . 182–193 . Трегс : /   S41423-019-0352-8 . (   молекулярная Клеточная S2CID   210913733 .
  23. ^ Петерс В.А., Йостинг Дж.Дж., Фройнд Г.Г. (август 2013 г.). «Рецептор 2 IL-1 (IL-1R2) и его роль в иммунной регуляции» . Мозг, поведение и иммунитет . 32 : 1–8. дои : 10.1016/j.bbi.2012.11.006 . ПМЦ   3610842 . ПМИД   23195532 .
  24. ^ Прочтите С., Мальмстрем В., Паури Ф. (июль 2000 г.). «Антиген 4, ассоциированный с цитотоксическим Т-лимфоцитом, играет важную роль в функции регуляторных клеток CD25(+)CD4(+), которые контролируют воспаление кишечника» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (2): 295–302. дои : 10.1084/jem.192.2.295 . ПМК   2193261 . ПМИД   10899916 .
  25. ^ Коллисон Л.В., Уоркман С.Дж., Куо Т.Т., Бойд К., Ван Ю., Виньяли К.М. и др. (ноябрь 2007 г.). «Ингибирующий цитокин IL-35 способствует регуляторной функции Т-клеток». Природа . 450 (7169): 566–569. Бибкод : 2007Natur.450..566C . дои : 10.1038/nature06306 . ПМИД   18033300 . S2CID   4425281 .
  26. ^ Аннакер О., Ассеман С., Рид С., Паури Ф. (июнь 2003 г.). «Интерлейкин-10 в регуляции колита, индуцированного Т-клетками». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 277–279. дои : 10.1016/s0896-8411(03)00045-3 . ПМИД   12791312 .
  27. ^ Кирли Дж., Баркер Дж.Э., Робинсон Д.С., Ллойд К.М. (декабрь 2005 г.). «Разрешение воспаления дыхательных путей и гиперреактивности после переноса in vivo регуляторных Т-клеток CD4+CD25+ зависит от интерлейкина 10» . Журнал экспериментальной медицины . 202 (11): 1539–1547. дои : 10.1084/jem.20051166 . ПМК   1350743 . ПМИД   16314435 .
  28. ^ Гондек, округ Колумбия, Лу Л.Ф., Кесада С.А., Сакагути С., Ноэль Р.Дж. (февраль 2005 г.). «Авангард: контактно-опосредованное подавление регуляторными клетками CD4+CD25+ включает гранзим B-зависимый и независимый от перфорина механизм» . Журнал иммунологии . 174 (4): 1783–1786. doi : 10.4049/jimmunol.174.4.1783 . ПМИД   15699103 .
  29. ^ Пуччетти П., Громанн Ю (октябрь 2007 г.). «IDO и регуляторные Т-клетки: роль в обратной передаче сигналов и неканонической активации NF-kappaB». Обзоры природы. Иммунология . 7 (10): 817–823. дои : 10.1038/nri2163 . ПМИД   17767193 . S2CID   5544429 .
  30. ^ Борселлино Г., Кляйневитфельд М., Ди Митри Д., Стерньяк А., Диамантини А., Джометто Р. и др. (август 2007 г.). «Экспрессия эктонуклеотидазы CD39 клетками Foxp3+ Treg: гидролиз внеклеточного АТФ и иммуносупрессия» . Кровь . 110 (4): 1225–1232. doi : 10.1182/blood-2006-12-064527 . ПМИД   17449799 .
  31. ^ Коби Дж.Дж., Шах П.Р., Ян Л., Ребхан Дж.А., Фауэлл DJ, Мосманн Т.Р. (ноябрь 2006 г.). «Т-регуляторные и праймированные некоммитированные Т-клетки CD4 экспрессируют CD73, который подавляет эффекторные Т-клетки CD4 путем преобразования 5'-аденозинмонофосфата в аденозин» . Журнал иммунологии . 177 (10): 6780–6786. дои : 10.4049/jimmunol.177.10.6780 . ПМИД   17082591 .
  32. ^ Хуан К.Т., Уоркман С.Дж., Флис Д., Пан Х., Марсон А.Л., Чжоу Г. и др. (октябрь 2004 г.). «Роль LAG-3 в регуляторных Т-клетках» . Иммунитет . 21 (4): 503–513. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . ПМИД   15485628 .
  33. ^ Ю Х, Харден К., Гонсалес Л.С., Франческо М., Чианг Э., Ирвинг Б. и др. (январь 2009 г.). «Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток». Природная иммунология . 10 (1): 48–57. дои : 10.1038/ni.1674 . ПМИД   19011627 . S2CID   205361984 .
  34. ^ Уорделл К.М., Макдональд К.Н., Левингс М.К., Кук Л. (январь 2021 г.). «Перекрестный разговор между регуляторными Т-клетками человека и антигенпрезентирующими клетками: уроки для клинического применения» . Европейский журнал иммунологии . 51 (1): 27–38. дои : 10.1002/eji.202048746 . hdl : 11343/276776 . ПМИД   33301176 .
  35. ^ Сакагути С., Ямагути Т., Номура Т., Оно М. (май 2008 г.). «Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность» . Клетка . 133 (5): 775–787. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . ПМИД   18510923 .
  36. ^ Уокер Л.С., Сансом DM (ноябрь 2011 г.). «Новая роль CTLA4 как внешнего регулятора Т-клеточных ответов». Обзоры природы. Иммунология . 11 (12): 852–863. дои : 10.1038/nri3108 . ПМИД   22116087 . S2CID   9617595 .
  37. ^ Перейти обратно: а б с д Шевырев Д, Терещенко В (2020). «Трег-гетерогенность, функция и гомеостаз» . Границы в иммунологии . 10 : 3100. дои : 10.3389/fimmu.2019.03100 . ПМК   6971100 . ПМИД   31993063 .
  38. ^ Харибхай Д., Уильямс Дж.Б., Цзя С., Никерсон Д., Шмитт Э.Г., Эдвардс Б. и др. (июль 2011 г.). «Необходимая роль индуцированных регуляторных Т-клеток в толерантности, основанная на расширении разнообразия антигенных рецепторов» . Иммунитет . 35 (1): 109–122. doi : 10.1016/j.immuni.2011.03.029 . ПМЦ   3295638 . ПМИД   21723159 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Сан СМ, Холл Дж.А., Бланк Р.Б., Буладу Н., Оукка М., Мора Дж.Р., Белкаид Ю. (август 2007 г.). «Дендритные клетки собственной пластинки тонкой кишки способствуют образованию de novo T-reg-клеток Foxp3 посредством ретиноевой кислоты» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1775–1785. дои : 10.1084/jem.20070602 . ПМК   2118682 . ПМИД   17620362 .
  40. ^ Муцида Д., Пак Ю., Ким Г., Туровская О., Скотт И., Кроненберг М. , Шерутр Х. (июль 2007 г.). «Взаимная дифференцировка TH17 и регуляторных Т-клеток, опосредованная ретиноевой кислотой» . Наука . 317 (5835): 256–260. Бибкод : 2007Sci...317..256M . дои : 10.1126/science.1145697 . ПМИД   17569825 . S2CID   24736012 .
  41. ^ Эркеленс М.Н., Мебиус Р.Е. (март 2017 г.). «Ретиноевая кислота и иммунный гомеостаз: баланс». Тенденции в иммунологии . 38 (3): 168–180. дои : 10.1016/j.it.2016.12.006 . ПМИД   28094101 .
  42. ^ Зиглер С.Ф., Бакнер Дж.Х. (апрель 2009 г.). «FOXP3 и регуляция дифференцировки Treg/Th17» . Микробы и инфекции . 11 (5): 594–598. дои : 10.1016/j.micinf.2009.04.002 . ПМЦ   2728495 . ПМИД   19371792 .
  43. ^ Поволери Г.А., Нова-Ламперти Е, Скотта С, Фанелли Г, Чен ЮК, Беккер П.Д. и др. (декабрь 2018 г.). «CD161, регулируемый ретиноевой кислотой человека. + регуляторные Т-клетки поддерживают заживление ран слизистой оболочки кишечника» . Nature Immunology . 19 (12): 1403–1414. : 10.1038 /s41590-018-0230-z . PMC   6474659. . PMID   30397350 doi
  44. ^ Кумбс Дж.Л., Сиддики К.Р., Арансибия-Каркамо К.В., Холл Дж., Сан К.М., Белкаид Ю., Паури Ф. (август 2007 г.). «Функционально специализированная популяция CD103+ DC слизистой оболочки индуцирует регуляторные Т-клетки Foxp3+ посредством механизма, зависимого от TGF-бета и ретиноевой кислоты» . Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1757–1764. дои : 10.1084/jem.20070590 . ПМК   2118683 . ПМИД   17620361 .
  45. ^ Перейти обратно: а б Кук Л., Рид К.Т., Хаккинен Э., де Би Б., Танака С., Смит DJ и др. (сентябрь 2021 г.). «Индукция стабильного человеческого FOXP3 + Treg с помощью миметика TGF-β, полученного из паразита» . Immunology and Cell Biology . 99 (8): 833–847. : 10.1111 /IMCB.12475 . PMC   8453874. . PMID   33929751 doi
  46. ^ Джонстон С.Дж., Смит Дж., Кодали Р.Б., Уайт MP, Харкус Ю., Филби К.Дж. и др. (ноябрь 2017 г.). «Структурно отличный от TGF-β имитатор кишечного гельминта эффективно индуцирует регуляторные Т-клетки» . Природные коммуникации . 8 (1): 1741. Бибкод : 2017NatCo...8.1741J . дои : 10.1038/s41467-017-01886-6 . ПМК   5701006 . ПМИД   29170498 .
  47. ^ Смит Д.Д., Харкус Ю., Уайт MP, Грегори В.Ф., Налер Дж., Стивенс И. и др. (апрель 2018 г.). «Белки, мимические TGF-β, образуют расширенное семейство генов мышиного паразита Heligmosomoides polygyrus» . Международный журнал паразитологии . 48 (5): 379–385. дои : 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 . ПМЦ   5904571 . ПМИД   29510118 .
  48. ^ Уайт MP, Смит DJ, Кук Л., Зиглер С.Ф., Левингс МК, Майзелс Р.М. (сентябрь 2021 г.). «Паразитный цитокин, имитирующий Hp-TGM, мощно воспроизводит регуляторные эффекты TGF-β на мышиный CD4. + Т-клетки» . Иммунология и клеточная биология . 99 (8): 848–864. : 10.1111 /IMCB.12479 . PMC   9214624. . PMID   33988885 doi
  49. ^ Онмахт С., Парк Дж.Х., Кординг С., Винг Дж.Б., Атараши К., Обата Ю. и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ слизистых оболочек. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через Т-клетки RORγt⁺». Наука . 349 (6251): 989–993. Бибкод : 2015Sci...349..989O . дои : 10.1126/science.aac4263 . ПМИД   26160380 . S2CID   2663636 .
  50. ^ Перейти обратно: а б с Нин X, Лей З, Руй Б, Ли Ю, Ли М (05 декабря 2022 г.). «Микробиота кишечника способствует иммунной толерантности путем регулирования RORγt+ Treg-клеток при пищевой аллергии» . Расширенные исследования кишечника и микробиома . 2022 : e8529578. дои : 10.1155/2022/8529578 .
  51. ^ Перейти обратно: а б Онмахт С., Парк Дж.Х., Кординг С., Винг Дж.Б., Атараши К., Обата Ю. и др. (август 2015 г.). «ИММУНОЛОГИЯ слизистых оболочек. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через Т-клетки RORγt⁺». Наука . 349 (6251): 989–993. Бибкод : 2015Sci...349..989O . дои : 10.1126/science.aac4263 . ПМИД   26160380 . S2CID   2663636 .
  52. ^ Аль Набхани З., Дюлаурой С., Маркес Р., Кусу С., Аль Бонни С., Дежарден Ф. и др. (май 2019 г.). «Для устойчивости к иммунопатологиям у взрослых необходимо снижение реакции на микробиоту». Иммунитет . 50 (5): 1276–1288.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2019.02.014 . ПМИД   30902637 .
  53. ^ Раманан Д., Сефик Э., Гальван-Пенья С., Ву М., Ян Л., Ян З. и др. (июнь 2020 г.). «Иммунологический способ передачи от нескольких поколений регулирует уставку кишечного Treg» . Клетка . 181 (6): 1276–1290.e13. дои : 10.1016/j.cell.2020.04.030 . ПМЦ   7393667 . ПМИД   32402238 .
  54. ^ Абдель-Гадир А., Стивен-Виктор Е., Гербер Г.К., Новаль Ривас М., Ван С., Харб Х. и др. (июль 2019 г.). «Микробиотная терапия действует через регуляторный путь Т-клеток MyD88/RORγt, подавляя пищевую аллергию» . Природная медицина . 25 (7): 1164–1174. дои : 10.1038/s41591-019-0461-z . ПМК   6677395 . ПМИД   31235962 .
  55. ^ Рэнкин Л.К., Кайзер К.А., де Лос Сантос-Алексис К., Парк Х., Улеманн А.С., Грей Д.Х., Арпая Н. (март 2023 г.). «Дефицит триптофана в пище способствует повышению RORγt в кишечнике. + Treg-клетки за счет Gata3 + Treg-клетки и изменяет метаболизм комменсальной микробиоты» . Cell Reports . 42 (3): 112135. doi : 10.1016/ . PMC   10150404. . PMID   36840944 j.celrep.2023.112135
  56. ^ Бриттон Г.Дж., Контиджох Э.Дж., Могно И., Веннаро О.Г., Ллевелин С.Р., Нг Р. и др. (январь 2019 г.). «Микробиота людей с воспалительным заболеванием кишечника изменяет баланс Th17 и RORγt в кишечнике» + Регуляторные Т-клетки и обострение колита у мышей» . Иммунитет . 50 (1): 212–224.e4. : 10.1016 /j.immuni.2018.12.015 . PMC   6512335. . PMID   30650377 doi
  57. ^ Оганесян З., Тритман Дж., Литтман Д.Р., Майер Л. (март 2011 г.). «Характеристика регуляторных Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17, в воспаленной слизистой оболочке кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника» . Гастроэнтерология . 140 (3): 957–965. дои : 10.1053/j.gastro.2010.12.002 . ПМК   3049831 . ПМИД   21147109 .
  58. ^ Перейти обратно: а б Блатнер Н.Р., Малкахи М.Ф., Деннис К.Л., Шолтенс Д., Бентрем Дж.Д., Филлипс Дж.Д. и др. (декабрь 2012 г.). «Экспрессия RORγt отмечает подмножество патогенных регуляторных Т-клеток при раке толстой кишки человека» . Наука трансляционной медицины . 4 (164): 164ра159. doi : 10.1126/scitranslmed.3004566 . ПМЦ   3762575 . ПМИД   23241743 .
  59. ^ Риццо А., Ди Джованджулио М., Столфи С., Франце Э., Фелинг Х.Дж., Карсетти Р. и др. (сентябрь 2018 г.). «RORγt-экспрессирующие Treg стимулируют рост колоректального рака, связанного с колитом, путем контроля IL6 в дендритных клетках». Исследования в области иммунологии рака . 6 (9): 1082–1092. doi : 10.1158/2326-6066.CIR-17-0698 . ПМИД   29991500 .
  60. ^ Якобс Дж., Ли Дж., Рингс Э.Х., Самсом Дж.Н., Геттель Дж.А. (2021). «Кишечные регуляторные Т-клетки как специализированные тканеограниченные иммунные клетки в кишечном иммунном гомеостазе и заболеваниях» . Границы в иммунологии . 12 : 716499. дои : 10.3389/fimmu.2021.716499 . ПМК   8371910 . ПМИД   34421921 .
  61. ^ Луи П.П., Чо И, Али Н. (сентябрь 2020 г.). «Тканевые регуляторные Т-клетки» . Иммунология . 161 (1): 4–17. дои : 10.1111/imm.13208 . ПМК   7450170 . ПМИД   32463116 .
  62. ^ Стрингари Л.Л., Ковре Л.П., да Силва Ф.Д., де Оливейра В.Л., Кампана М.С., Хадад DJ и др. (июль 2021 г.). «Повышение количества клеток CD4+CD25highFoxP3+ ухудшает микробицидную активность человека in vitro против микобактерий туберкулеза при латентном и остром туберкулезе легких» . PLOS Забытые тропические болезни . 15 (7): e0009605. дои : 10.1371/journal.pntd.0009605 . ПМЦ   8321116 . ПМИД   34324509 .
  63. ^ Кляйнман А.Дж., Сиванандхам Р., Пандреа И., Шугнет К.А., Апетрей С. (2018). «Регуляторные Т-клетки как потенциальные мишени для исследований по лечению ВИЧ» . Границы в иммунологии . 9 : 734. дои : 10.3389/fimmu.2018.00734 . ПМЦ   5908895 . ПМИД   29706961 .
  64. ^ Сиванандхам Р., Кляйнман А.Дж., Сетте П., Брокка-Кофано Э., Килапандал Венкатраман С.М., Поличиччио Б.Б. и др. (сентябрь 2020 г.). «Тестирование на приматах, не являющихся людьми, влияния различных стратегий истощения регуляторных Т-клеток на реактивацию и выведение латентного вируса иммунодефицита обезьян» . Журнал вирусологии . 94 (19): JVI.00533–20, jvi, JVI.00533–20в1. дои : 10.1128/JVI.00533-20 . ПМЦ   7495362 . ПМИД   32669326 . S2CID   220579402 .
  65. ^ Бирс Д.Р., Чжао В., Ван Дж., Чжан Х., Вэнь С., Нил Д. и др. (март 2017 г.). «Регуляторные Т-лимфоциты пациентов с БАС дисфункциональны и коррелируют со скоростью и тяжестью прогрессирования заболевания» . JCI-инсайт . 2 (5): е89530. doi : 10.1172/jci.insight.89530 . ПМЦ   5333967 . ПМИД   28289705 .
  66. ^ Тонхофф Дж.Р., Бирс Д.Р., Чжао В., Плейтес М., Симпсон Э.П., Берри Дж.Д. и др. (июль 2018 г.). «Расширенное введение аутологичных регуляторных Т-лимфоцитов при БАС: фаза I, первое исследование на людях» . Неврология . 5 (4): е465. дои : 10.1212/NXI.0000000000000465 . ПМЦ   5961523 . ПМИД   29845093 .
  67. ^ Цуда С., Накашима А., Сима Т., Сайто С. (2019). «Новая парадигма роли регуляторных Т-клеток во время беременности» . Границы в иммунологии . 10 :573. дои : 10.3389/fimmu.2019.00573 . ПМК   6443934 . ПМИД   30972068 .
  68. ^ Ху М., Эвистон Д., Сюй П., Мариньо Э., Чиджи А., Сантнер-Нанан Б. и др. (июль 2019 г.). «Снижение уровня ацетата в сыворотке матери и нарушение развития тимуса плода и регуляторных Т-клеток при преэклампсии» . Природные коммуникации . 10 (1): 3031. Бибкод : 2019NatCo..10.3031H . дои : 10.1038/s41467-019-10703-1 . ПМК   6620275 . ПМИД   31292453 .
  69. ^ Дранофф Г. (декабрь 2005 г.). «Терапевтическое значение внутриопухолевых регуляторных Т-клеток». Клинические исследования рака . 11 (23): 8226–8229. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2035 . ПМИД   16322278 . S2CID   18794337 .
  70. ^ Ян З.З., Новак А.Дж., Зисмер С.С., Витциг Т.Е., Анселл С.М. (октябрь 2007 г.). «CD70+ В-клетки неходжкинской лимфомы индуцируют экспрессию Foxp3 и регуляторную функцию во внутриопухолевых CD4+CD25 Т-клетках» . Кровь . 110 (7): 2537–2544. doi : 10.1182/blood-2007-03-082578 . ЧВК   1988926 . ПМИД   17615291 .
  71. ^ Гуден М.Дж., де Бок Г.Х., Лефферс Н., Дэмен Т., Найман Х.В. (июнь 2011 г.). «Прогностическое влияние инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при раке: систематический обзор с метаанализом» . Британский журнал рака . 105 (1): 93–103. дои : 10.1038/bjc.2011.189 . ПМК   3137407 . ПМИД   21629244 .
  72. ^ Перейти обратно: а б с Олейника К., Ниббс Р.Дж., Грэм Г.Дж., Фрейзер А.Р. (январь 2013 г.). «Подавление, подрывная деятельность и побег: роль регуляторных Т-клеток в прогрессировании рака» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 171 (1): 36–45. дои : 10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x . ПМК   3530093 . ПМИД   23199321 .
  73. ^ Плитас Г., Руденский А.Ю. (09.03.2020). «Регуляторные Т-клетки при раке» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 (1): 459–477. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428 . ISSN   2472-3428 .
  74. ^ Перейти обратно: а б Липпиц Б.Е. (май 2013 г.). «Цитокиновые закономерности у больных раком: систематический обзор». «Ланцет». Онкология . 14 (6): с218–е228. дои : 10.1016/s1470-2045(12)70582-x . ПМИД   23639322 .
  75. ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М. и др. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка». Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351 . ПМИД   33127257 . S2CID   226218796 .
  76. ^ Перейти обратно: а б Ли С, Цзян П, Вэй С, Сюй С, Ван Дж (июль 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли: новые механизмы, потенциальные терапевтические стратегии и перспективы» . Молекулярный рак . 19 (1): 116. дои : 10.1186/s12943-020-01234-1 . ПМЦ   7367382 . ПМИД   32680511 .
  77. ^ Даунс-Каннер С., Берки С., Дельгофф Г.М., Эдвардс Р.П., Куриэль Т., Одунси К. и др. (март 2017 г.). «Подавляющий Ил-17А + Фоксp3 + и бывший Th17 Ил-17А нег Фоксp3 + T- reg- клетки являются источником опухолевых T -reg -клеток» . Nature Communications . 8 (1): 14649. Bibcode : ...814649D . doi : 10.1038/ncomms14649 . PMC   5355894. . PMID   28290453 2017NatCo
  78. ^ Тогаши Ю, Ситара К, Нисикава Х (июнь 2019 г.). «Регуляторные Т-клетки при раковой иммуносупрессии - значение для противораковой терапии». Обзоры природы. Клиническая онкология . 16 (6): 356–371. дои : 10.1038/s41571-019-0175-7 . ПМИД   30705439 . S2CID   59526013 .
  79. ^ Оуэ Ю., Нисикава Х. (июль 2019 г.). «Регуляторные Т-(Treg)-клетки при раке: могут ли Treg-клетки стать новой терапевтической мишенью?» . Раковая наука . 110 (7): 2080–2089. дои : 10.1111/cas.14069 . ПМК   6609813 . ПМИД   31102428 .
  80. ^ Марсон А., Кречмер К., Фрэмптон Г.М., Якобсен Е.С., Полански Дж.К., МакИсаак К.Д. и др. (февраль 2007 г.). «Заселение Foxp3 и регуляция ключевых генов-мишеней во время стимуляции Т-клеток» . Природа . 445 (7130): 931–935. Бибкод : 2007Natur.445..931M . дои : 10.1038/nature05478 . ПМК   3008159 . ПМИД   17237765 .
  81. ^ Эллис С.Д., Макговерн Дж.Л., ван Маурик А., Хоу Д., Эренштейн М.Р., Нотли Калифорния (октябрь 2014 г.). «Индуцированные CD8 + FoxP3 + Treg-клетки при ревматоидном артрите модулируются фосфорилированием p38 и моноцитами, экспрессирующими мембранный фактор некроза опухоли α и CD86». Артрит и ревматология . 66 (10): 2694–2705. дои : 10.1002/арт.38761 . ПМИД   24980778 . S2CID   39984435 .
  82. ^ Седдики Н., Кук Л., Сюй Д.С., Петсупхан С., Браун К., Сюй Ю. и др. (июнь 2014 г.). «Человеческие антигенспецифичные CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ Т-клетки обогащены регуляторными Т-клетками и составляют значительную часть ответных реакций». Европейский журнал иммунологии . 44 (6): 1644–1661. дои : 10.1002/eji.201344102 . ПМИД   24752698 . S2CID   24012204 .
  83. ^ Заундерс Дж., Мунье М.Л., Седдики Н., Петт С., Ип С., Бейли М. и др. (август 2009 г.). «Высокие уровни человеческих антиген-специфичных CD4+ Т-клеток в периферической крови выявлены путем стимулированной совместной экспрессии CD25 и CD134 (OX40)» . Журнал иммунологии . 183 (4): 2827–2836. doi : 10.4049/jimmunol.0803548 . ПМИД   19635903 .
  84. ^ Полони С., Шонхофер С., Ивисон С., Левингс М.К., Штайнер Т.С., Кук Л. (июль 2023 г.). «Анализ маркеров, индуцированных активацией Т-клеток, в здоровье и болезни» . Иммунология и клеточная биология . 101 (6): 491–503. дои : 10.1111/imcb.12636 . ПМЦ   10952637 . ПМИД   36825901 . S2CID   257152898 .
  85. ^ Вечорек Г., Асемиссен А., Модель F, Турбачева И., Флосс С., Либенберг В. и др. (январь 2009 г.). «Количественный анализ метилирования ДНК FOXP3 как новый метод подсчета регуляторных Т-клеток в периферической крови и твердых тканях». Исследования рака . 69 (2): 599–608. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2361 . ПМИД   19147574 .
  86. ^ Агарвал А., Сингх М., Чаттерджи Б.П., Чаухан А., Чакраборти А. (2014). «Взаимодействие клеток Т-хелперов 17 с Treg CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) в регуляции аллергической астмы у педиатрических пациентов» . Международный журнал педиатрии . 2014 : 636238. doi : 10.1155/2014/636238 . ПМК   4065696 . ПМИД   24995020 .
  87. ^ Лу Л.Ф., Линд Э.Ф., Гондек Д.С., Беннетт К.А., Глисон М.В., Пино-Лагос К. и др. (август 2006 г.). «Тучные клетки являются важными посредниками в регуляторной толерантности Т-клеток». Природа . 442 (7106): 997–1002. Бибкод : 2006Natur.442..997L . дои : 10.1038/nature05010 . ПМИД   16921386 . S2CID   686654 .
  88. ^ «Трегитоп: электроинструмент для иммуномодуляции» . ЭпиВакс . 2 августа 2016 г.
  89. ^ Хуэй Дж., Баснер-Чакарян Э., Чен Ю., Дэвидсон Р.Дж., Бухлис Г., Язичиоглу М. и др. (сентябрь 2013 г.). «Модуляция ответов CD8+ Т-клеток на векторы AAV с помощью эпитопов MHC класса II, полученных из IgG» . Молекулярная терапия . 21 (9): 1727–1737. дои : 10.1038/mt.2013.166 . ПМЦ   3776637 . ПМИД   23857231 .
  90. ^ Перейти обратно: а б Де Гроот А.С., Мойзе Л., Макмерри Дж.А., Вамбре Э., Ван Овертвелт Л., Мойнгеон П. и др. (октябрь 2008 г.). «Активация естественных регуляторных Т-клеток с помощью IgG Fc-производного пептида «Трегитопы» » . Кровь . 112 (8): 3303–3311. дои : 10.1182/blood-2008-02-138073 . ПМК   2569179 . ПМИД   18660382 .
  91. ^ «Новое вливание средств НИЗ на сумму 2,25 миллиона долларов для лечения Трегитопа EpiVax, предложенного для лечения, меняющего парадигму» . Жестокие биотехнологические исследования.
  92. ^ Су Ю, Росси Р., Де Гроот А.С., Скотт Д.В. (август 2013 г.). «Регуляторные Т-клеточные эпитопы (трегитопы) в IgG вызывают толерантность in vivo и лишены иммуногенности как таковой» . Журнал биологии лейкоцитов . 94 (2): 377–383. дои : 10.1189/jlb.0912441 . ПМЦ   3714563 . ПМИД   23729499 .
  93. ^ Казенс Л.П., Су Ю., Макклейн Э., Ли Х., Терри Ф., Смит Р. и др. (2013). «Применение природных эпитопов Treg, полученных из IgG (IgG Tregitopes), для индукции антиген-специфической толерантности на мышиной модели диабета 1 типа» . Журнал исследований диабета . 2013 : 621693. doi : 10.1155/2013/621693 . ПМЦ   3655598 . ПМИД   23710469 .
  94. ^ Казенс Л.П., Мингоцци Ф., ван дер Марель С., Су Ю., Гарман Р., Феррейра В. и др. (октябрь 2012 г.). «Обучение толерантности: новые подходы к ферментозаместительной терапии болезни Помпе» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 8 (10): 1459–1464. дои : 10.4161/hv.21405 . ПМЦ   3660767 . ПМИД   23095864 .
  95. ^ Казенс Л.П., Наджафян Н., Мингоцци Ф., Эльяман В., Мазер Б., Мойс Л. и др. (январь 2013 г.). «Исследование in vitro и in vivo эпитопов Treg, полученных из IgG (Tregitopes): новый многообещающий инструмент для индукции толерантности и лечения аутоиммунитета» . Журнал клинической иммунологии . 33 (Приложение 1): S43–S49. дои : 10.1007/s10875-012-9762-4 . ПМЦ   3538121 . ПМИД   22941509 .
  96. ^ Эльяман В., Хури С.Дж., Скотт Д.В., Де Гроот А.С. (2011). «Возможное применение трегитопов в качестве иммуномодулирующих средств при рассеянном склерозе» . Международное исследование неврологии . 2011 : 256460. doi : 10.1155/2011/256460 . ПМК   3175387 . ПМИД   21941651 .
  97. ^ Интернет-менделевское наследование в человеке IPEX
  98. ^ ipex в NIH / UW GeneTests
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Regulatory_T_cell&oldid=1230244930"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0dc3769371f1f07a841c6a461e7e2f08__1718974260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0d/08/0dc3769371f1f07a841c6a461e7e2f08.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Regulatory T cell - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)