Кортикальные эпителиальные клетки тимуса

Кортикальные эпителиальные клетки тимуса ( cTEC ) образуют уникальную клеток паренхимы популяцию тимуса , которые играют решающую роль в развитии Т-клеток .

тимуса Ткань разделена на корковое и мозговое вещество, и каждый из этих двух компартментов включает свою специфическую субпопуляцию эпителиальных клеток тимуса. cTECs расположены во внешней части коры головного мозга, которая в основном служит местом развития Т-клеток . Предшественники Т-клеток возникают в костном мозге , из которого они мигрируют через кровоток в кору тимуса, где они встречаются со стромальными клетками , включая cTEC, которые формируют микроокружение, имеющее решающее значение для пролиферации и развития Т-клеток посредством экспрессии DLL4 (дельта-подобный лиганд 4). ), цитокины IL-7 , TGFβ или фактор стволовых клеток и хемокины CCL25 , CXCL12 или CCRL1 и т. д. ^{[ 1 ]} Существенная часть развития Т-клеток образует процесс, называемый рекомбинацией VDJ , опосредованный рекомбиназами RAG , который стохастически изменяет ДНК последовательности рецепторов Т-клеток (TCR) и наделяет их разнообразной специфичностью распознавания. Благодаря этому процессу Т-клетки могут распознавать обширный репертуар патогенов , но собственные пептиды или даже их TCR не реагируют ни на какие окружающие сигналы. Основная роль эпителиальных клеток тимуса заключается в проверке того, являются ли TCR «функциональными» и, с другой стороны, «безвредными» для нашего организма. В то время как cTEC контролируют функциональность TCR во время процесса, называемого позитивной селекцией, медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC), которые обитают во внутренней части мозгового вещества тимуса, представляют на своих MHC молекулах собственные пептиды, генерируемые в основном белком -аутоиммунным регулятором , чтобы устранять Т-клетки с помощью аутореактивных TCR посредством процессов центральной толерантности , например, негативного отбора, и защищать организм от развития аутоиммунитета . ^{[ 2 ]}

Положительный отбор Т-клеток

Основная функция cTEC заключается в положительном отборе тех Т-клеток, которые способны распознавать молекулы MHC на своей поверхности и взаимодействовать с ними. ^{[ 3 ]}. Как только предшественники Т-клеток попадают в кору тимуса, они начинают свою трансформацию с двойной негативной стадии (Т-клетка без поверхностной экспрессии CD4 и CD8 корецепторов ) в двойную положительную стадию (Т-клетка с поверхностной экспрессией обоих корецепторов), которая экспрессирует полностью рекомбинированный TCR. ^{[ 4 ]} На этом этапе происходит вышеупомянутый процесс отбора. ^{[ 5 ]}

Двойной положительный – одиночный положительный переход

Взаимодействие между TCR двойной положительной Т-клетки и молекулой MHC I приводит к потере экспрессии CD4, и дважды положительная Т-клетка становится одиночной положительной Т-клеткой CD8, и наоборот, вовлечение молекулы MHC II приводит к развитию одиночной положительной Т-клетки CD4. ^{[ 6 ]} Также было описано, что на ограничение CD8/CD4 влияют факторы транскрипции Runx3 , в случае ограничения CD8 ^{[ 7 ]} и Ч-ПОК ^{[ 8 ]} который направляет развитие линии Т-клеток CD4 и подавляет экспрессию Runx3. ^{[ 9 ]} Более 90% двойных положительных Т-клеток не могут достичь этого взаимодействия и умирают из-за пренебрежения. ^{[ 10 ]}

Миграция корково-мозгового вещества

Помимо двойного положительного-одиночного положительного перехода, взаимодействие TCR-MHC также запускает экспрессию CCR7 , хемокинового рецептора, который распознает хемокины CCL19 и CCL21 , которые в основном продуцируются mTEC в мозговом веществе, и положительно выбранные Т-клетки начинают мигрировать в мозговое вещество через свои клетки. градиент. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Уникальные протеолитические пути

Не до конца понятно, играет ли присутствие пептидных лигандов на молекулах MHC cTEC какую-либо роль в положительном отборе. Но вполне вероятно, что эти комплексы пептид-MHC уникальны и отличаются от собственных пептидов, представленных mTEC, поскольку cTEC разработали уникальные протеолитические пути. Действительно, есть небольшие доказательства, сосредоточенные на уникальных пептидных лигандах cTEC. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} тем не менее, все еще требуется его более систематическая характеристика.

Тимопротеасома (β5t)

Ферментативный механизм процессинга и презентации антигена MHC I в cTECs включает тимопротеасому, которая определяется наличием субъединицы β5t, кодируемой геном Psmb11 . ^{[ 16 ]} Нокаут этого гена выявил лишь незначительное снижение положительного отбора Т-клеток CD8, но было показано, что репертуар TCR этих клеток ограничен. ^{[ 17 ]} и они выявили нарушения иммунологических свойств, например, плохую чувствительность к антигенам и неспособность поддерживать наивную популяцию на периферии. ^{[ 18 ]} Было показано, что субъединица β5t снижает химотрипсиноподобную активность тимопротеасом, что приводит к образованию пептидов с низким сродством. ^{[ 16 ]} Этот вывод был подтвержден исследованиями, посвященными свойствам измельченных тимопротеасом пептидов. ^{[ 15 ]} Важно отметить, что считается, что взаимодействия с низким сродством приводят к положительному отбору, тогда как взаимодействия с высоким сродством типичны для отрицательного отбора и взаимодействия с mTEC. ^{[ 3 ]}

Катепсин L

Процессинг и презентация MHC II в cTECs использовали несколько протеолитических путей, включая катепсин L , кодируемый геном Ctsl. Катепсин S , который продуцируется большинством антигенпрезентирующих клеток наряду с мТЭК, в сТЭК отсутствует. ^{[ 19 ]} Катепсин L не только расщепляет инвариантную цепь , как другие катепсины, но, тем не менее, было показано, что он расщепляет пептиды для презентации MHC II и увеличивает пул уникальных пептидных лигандов cTEC. ^{[ 20 ]} У мышей с нокаутом Ctsl обнаружено серьезное снижение частоты и репертуара Т-клеток CD4, а также нарушение деградации инвариантной цепи. ^{[ 19 ]} Другое исследование показало, что сокращение репертуара Т-клеток было вызвано не отсутствием деградации инвариантной цепи, а скорее изменениями в репертуаре пептидов, расщепленных катепсином L. ^{[ 20 ]}

Сериновая протеаза, специфичная для тимуса

Сериновая протеаза, специфичная для тимуса, представляет собой еще один специфичный для cTEC фермент, кодируемый геном Prss16 , который также участвует в процессинге пептида MHC II. ^{[ 21 ]} У мышей с нокаутом Prss16 выявлен уменьшенный репертуар положительно отобранных CD4 Т-клеток. ^{[ 22 ]}

Макроаутофагия

Общей особенностью cTEC и mTECs является конститутивная макроаутофагия . ^{[ 23 ]} Этот процесс включает поглощение части цитоплазмы , содержащей органеллы и везикулы, в аутофагосому , которая сливается с поздними эндосомами или лизосомами , и ее содержимое измельчается до небольших пептидов. ^{[ 24 ]} cTEC и mTECs используют этот эндогенный путь для презентации MHC II во время процессов селекции вместо обычной загрузки экзогенных пептидов. У мышей с недостаточной макроаутофагией, особенно в тимусе, наблюдалось пониженное количество и репертуар CD4 Т-клеток. ^{[ 25 ]}

Разработка

cTEC и mTECs происходят из энтодермы , точнее из третьего глоточного мешка. ^{[ 26 ]} и было показано, что они имеют общую клетку-предшественницу . ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Важно отметить, что мТЭК в процессе своего развития обладают классическими маркерами сТЭК, включая CD205. ^{[ 29 ]} и β5t ^{[ 30 ]} которые полностью отсутствуют в зрелых мТЭК, ^{[ 31 ]} что указывает на другую возможную функцию cTEC, а именно, они могут служить резервуаром клеток-предшественников для mTECs. Действительно, несколько исследований по отслеживанию линий подтвердили, что предшественники cTEC ^{[ 32 ]} или даже зрелые cTEC ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]} способны давать начало мТЭК.

Тем не менее, существует серия публикаций, в которых предлагаются различные пулы предшественников mTEC. ^{[ 35 ]}^{[ 36 ]} или даже утверждают, что cTEC и mTECs обнаруживают отдельные унипотентные клетки-предшественники. ^{[ 37 ]}^{[ 38 ]}

Ссылки

^ Охигаси, Изуми; Козай, Мина; Такахама, Юске (18 апреля 2016 г.). «Развитие и потенциал развития корковых эпителиальных клеток тимуса». Иммунологические обзоры . 271 (1): 10–22. дои : 10.1111/imr.12404 . ISSN 0105-2896 . ПМИД 27088904 . S2CID 205213554 .
^ Кляйн, Людгер; Хинтербергер, Мария; Вирнсбергер, Джеральд; Киевский, Бруно (декабрь 2009 г.). «Презентация антигена в тимусе для положительной селекции и индукции центральной толерантности». Обзоры природы Иммунология . 9 (12): 833–844. дои : 10.1038/nri2669 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 19935803 . S2CID 205490965 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кляйн, Людгер; Киевский, Бруно; Аллен, Пол М.; Хогквист, Кристин А. (16 мая 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты» . Обзоры природы Иммунология . 14 (6): 377–391. дои : 10.1038/nri3667 . ISSN 1474-1733 . ПМЦ 4757912 . ПМИД 24830344 .
^ Петри, Ховард Т. (ноябрь 2002 г.). «Роль структуры органа тимуса и состава стромы в устойчивом постнатальном производстве Т-клеток». Иммунологические обзоры . 189 : 8–19. дои : 10.1034/j.1600-065X.2002.18902.x . ISSN 0105-2896 . ПМИД 12445261 . S2CID 34924894 .
^ Старр, Тимоти К.; Джеймсон, Стивен С.; Хогквист, Кристин А. (апрель 2003 г.). «Положительный и отрицательный отбор клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 139–176. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 12414722 .
^ Жермен, Рональд Н. (май 2002 г.). «Развитие Т-клеток и решение о линии CD4–CD8». Обзоры природы Иммунология . 2 (5): 309–322. дои : 10.1038/nri798 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 12033737 . S2CID 21479833 .
^ Сетогучи, Рок; Татибана, Масаси; Наоэ, Ёсинори; Мурои, Савако; Акияма, Каори; Тэдзука, Чиеко; Окуда, Цакаса; Таниучи, Ичиро (8 февраля 2008 г.). «Репрессия транскрипционного фактора Th-POK комплексами Runx в развитии цитотоксических Т-клеток». Наука 319 (5864): 822–825. Бибкод : 2008Sci...319..822S . дои : 10.1126/science.1151844 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 18258917 . S2CID 6695125 .
^ Он, Сяо; Он, Си; Дэйв, Вибхути П.; Чжан, И; Хуа, Сян; Николя, Эммануэль; Сюй, Вэйхун; Роу, Брюс А.; Каппес, Дитмар Дж. (февраль 2005 г.). «Фактор транскрипции цинковых пальцев Th-POK регулирует приверженность Т-клеток CD4 и CD8» . Природа . 433 (7028): 826–833. Бибкод : 2005Natur.433..826H . дои : 10.1038/nature03338 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 15729333 .
^ Лаки, Меган А; Кимура, Мотоко Ю; Вайкман, Адам Т; Фейгенбаум, Лайонел; Певец, Альфред; Пак, Чон Хён (01 июня 2014 г.). «Фактор транскрипции ThPOK подавляет Runx3 и определяет судьбу линии CD4+, индуцируя супрессоры SOCS передачи сигналов цитокинов» . Природная иммунология . 15 (7): 638–645. дои : 10.1038/ni.2917 . ISSN 1529-2908 . ПМК 6693509 . ПМИД 24880459 .
^ Палмер, Эд (май 2003 г.). «Негативный отбор — удаление плохих парней из репертуара Т-клеток». Обзоры природы Иммунология . 3 (5): 383–391. дои : 10.1038/nri1085 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 12766760 . S2CID 28321309 .
^ Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Грей, Дэниел HD; Кусе, Сачиё; Хиэсима, Кунио; Накано, Хидеки; Какиути, Терутака; Липп, Мартин; Бойд, Ричард Л. (16 августа 2004 г.). «Сигналы CCR7 необходимы для миграции корково-мозгового слоя развивающихся тимоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (4): 493–505. дои : 10.1084/jem.20040643 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2211934 . ПМИД 15302902 .
^ Куробе, Хироцугу; Лю, Канлан; Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Охигаси, Изуми; Ищите, Натали; Аракаки, Риеко; Хаяси, Ёсио; Китагава, Тэцуя (февраль 2006 г.). «CCR7-зависимая миграция из коры в мозговое вещество положительно выбранных тимоцитов необходима для установления центральной толерантности» . Иммунитет . 24 (2): 165–177. doi : 10.1016/j.immuni.2005.12.011 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 16473829 .
^ Ло, Ван-Лин; Феликс, Натан Дж; Уолтерс, Джеймс Дж; Рорс, Генри; Гросс, Майкл Л.; Аллен, Пол М. (04 октября 2009 г.). «Эндогенный пептид положительно отбирает и усиливает активацию и выживаемость периферических CD4+ Т-клеток» . Природная иммунология . 10 (11): 1155–1161. дои : 10.1038/ni.1796 . ISSN 1529-2908 . ПМЦ 2764840 . ПМИД 19801984 .
^ Сантори, Фабио Р.; Кипер, Уильям К.; Браун, Стюарт М.; Лу, Юн; Нойберт, Томас А.; Джонсон, Кеннет Л.; Нейлор, Стивен; Вукманович, Станислав; Хогквист, Кристин А. (август 2002 г.). «Редкие, структурно гомологичные аутопептиды способствуют положительному отбору тимоцитов» . Иммунитет . 17 (2): 131–142. дои : 10.1016/S1074-7613(02)00361-8 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 12196285 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Сасаки, Кацухиро; Такада, Кенсуке; Оте, Юки; Кондо, Хироюки; Соримачи, Хироюки; Танака, Кейджи; Такахама, Юске; Мурата, Сигео (23 июня 2015 г.). «Тимопротеасомы производят уникальные пептидные мотивы для положительной селекции CD8+ Т-клеток» . Природные коммуникации . 6 (1): 7484. Бибкод : 2015NatCo ...6.7484S . дои : 10.1038/ncomms8484 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 4557289 . ПМИД 26099460 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мурата, Сигео; Сасаки, Кацухиро; Кишимото, Тошихико; Нива, Син-итиро; Хаяси, Хидеми; Такахама, Юске; Танака, Кейджи (01 июня 2007 г.). «Регуляция развития CD8+ Т-клеток с помощью протеасом, специфичных для тимуса». Наука . 316 (5829): 1349–1353. Бибкод : 2007Sci...316.1349M . дои : 10.1126/science.1141915 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 17540904 . S2CID 37185716 .
^ Нитта, Такеши; Сасаки, Кацухиро; Рипен, Адиратна Мат; Коясу, Шигео; Такахама, Юсуке (январь 2010 г.) . « .Иммунитет . 32 (1): 29–40 doi : 10.1016 j.immuni.2009.10.009 ISSN 1074-7613 . PMID 20045355 /
^ Такада, Кенсуке; Ван Летем, Франсуа; Син, Ян; Аканэ, Казуюки; Сузуки, Харухико; Мурата, Сигео; Танака, Кейджи; Джеймсон, Стивен С; Певец, Альфред (24 августа 2015 г.). «Сродство TCR к тимопротеасомо-зависимым позитивно отбирающим пептидам обусловливает антигенную чувствительность в CD8+ Т-клетках» . Природная иммунология . 16 (10): 1069–1076. дои : 10.1038/ni.3237 . ISSN 1529-2908 . ПМЦ 4810782 . ПМИД 26301566 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Накагава, Т.; Рот, В.; Вонг, П.; Нельсон, А.; Фарр, А.; Дойссинг, Дж.; Вильядангос, JA; Пло, Х.; Питерс, К. (17 апреля 1998 г.). «Катепсин L: решающая роль в деградации Ii и отборе Т-клеток CD4 в тимусе». Наука . 280 (5362): 450–453. Бибкод : 1998Sci...280..450N . дои : 10.1126/science.280.5362.450 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9545226 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Дорогая, Карен; Накагава, Терри; Питерс, Кристоф; Руденский, Александр (20 мая 2002 г.). «Катепсин L регулирует селекцию CD4+ Т-клеток независимо от его влияния на инвариантную цепь» . Журнал экспериментальной медицины . 195 (10): 1349–1358. дои : 10.1084/jem.20011904 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2193748 . ПМИД 12021314 .
^ Боулус, Кристофер Л.; Ан, Юнг; Чу, Том; Грюн, Джеффри Р. (сентябрь 1999 г.). «Клонирование новой сериновой пептидазы, кодируемой MHC, с высокой степенью экспрессии кортикальными эпителиальными клетками тимуса». Клеточная иммунология . 196 (2): 80–86. дои : 10.1006/cimm.1999.1543 . ISSN 0008-8749 . ПМИД 10527559 .
^ Гоммо, Жюльен; Грегуар, Клод; Нгессан, Пруденс; Ришельм, Мирей; Малиссен, Мари; Гердер, Сильви; Малиссен, Бернар; Кэрриер, Алиса (апрель 2009 г.). «Специфичная для тимуса сериновая протеаза регулирует положительную селекцию подмножества CD4+тимоцитов» . Европейский журнал иммунологии . 39 (4): 956–964. дои : 10.1002/eji.200839175 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 19283781 .
^ Мидзушима, Нобору; Ямамото, Акицугу; Мацуи, Макото; Ёсимори, Тамоцу; Осуми, Ёсинори (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на питательное голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы» . Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–1111. дои : 10.1091/mbc.e03-09-0704 . ISSN 1059-1524 . ПМК 363084 . ПМИД 14699058 .
^ Фэн, Юйчэнь; Он, Дин; Яо, Чжиюань; Клионски, Дэниел Дж (24 декабря 2013 г.). «Машина макроаутофагии» . Клеточные исследования . 24 (1): 24–41. дои : 10.1038/cr.2013.168 . ISSN 1001-0602 . ПМЦ 3879710 . ПМИД 24366339 .
^ Неджич, Елена; Айхингер, Мартин; Эммерих, Ян; Мидзушима, Нобору; Кляйн, Людгер (13 августа 2008 г.). «Аутофагия в эпителии тимуса формирует репертуар Т-клеток и необходима для толерантности». Природа . 455 (7211): 396–400. Бибкод : 2008Natur.455..396N . CiteSeerX 10.1.1.655.8545 . дои : 10.1038/nature07208 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 18701890 . S2CID 4390542 .
^ Гордон, Джули; Уилсон, Валери А; Блер, Натали Ф; Шеридан, Джули; Фарли, Элисон; Уилсон, Линда; Мэнли, Нэнси Р.; Блэкберн, К. Клэр (18 апреля 2004 г.). «Функциональные доказательства единого энтодермального происхождения эпителия тимуса». Природная иммунология . 5 (5): 546–553. дои : 10.1038/ni1064 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 15098031 . S2CID 10282524 .
^ Росси, Симона В.; Дженкинсон, Уильям Э.; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Эрик Дж. (июнь 2006 г.). «Клональный анализ выявил общего предшественника кортикального и медуллярного эпителия тимуса». Природа . 441 (7096): 988–991. Бибкод : 2006Natur.441..988R . дои : 10.1038/nature04813 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 16791197 . S2CID 2358330 .
^ Блёл, Конрад К.; Корбо, Татьяна; Рейтер, Александр; Фиш, Пол; Мёнтинг, Юрген Шульте; Бём, Томас (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Природа . 441 (7096): 992–996. Бибкод : 2006Natur.441..992B . дои : 10.1038/nature04850 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 16791198 . S2CID 4396922 .
^ Байк, Сонг; Дженкинсон, Эрик Дж.; Лейн, Питер Дж.Л.; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Уильям Э. (11 февраля 2013 г.). «Генерация кортикальных и Aire+медуллярных эпителиальных компартментов тимуса из CD205+предшественников» . Европейский журнал иммунологии . 43 (3): 589–594. дои : 10.1002/eji.201243209 . ISSN 0014-2980 . ПМЦ 3960635 . ПМИД 23299414 .
^ Охигаси, Изуми; Жуклис, Саулюс; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э.; Жаныбекова Сауле; Мурата, Сигео; Танака, Кейджи; Холлендер, Георг А.; Такахама, Юске (11 июня 2013 г.). «Эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса, экспрессирующие Aire, происходят из клеток-предшественников, экспрессирующих β5t» . Труды Национальной академии наук . 110 (24): 9885–9890. Бибкод : 2013PNAS..110.9885O . дои : 10.1073/pnas.1301799110 . ПМЦ 3683726 . ПМИД 23720310 .
^ Охигаси, Изуми; Жуклис, Саулюс; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э.; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро; Холландер, Георг А.; Такахама, Юске (ноябрь 2015 г.). «Медуллярный эпителий тимуса взрослого человека поддерживается и регенерируется клетками с ограниченным происхождением, а не бипотентными предшественниками» . Отчеты по ячейкам . 13 (7): 1432–1443. дои : 10.1016/j.celrep.2015.10.012 . hdl : 2433/216325 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 26549457 .
^ Майер, Карлос Э.; Жуклис, Саулюс; Жаныбекова Сауле; Охигаси, Изуми; Тэ, Хун-Ин; Сансом, Стивен Н.; Шикама-Дорн, Норико; Хафен, Катрин; Маколей, Иэн К. (18 января 2016 г.). «Динамический пространственно-временной вклад одиночных β5t+ кортикальных эпителиальных предшественников в мозговое вещество тимуса» . Европейский журнал иммунологии . 46 (4): 846–856. дои : 10.1002/eji.201545995 . ISSN 0014-2980 . ПМЦ 4832341 . ПМИД 26694097 .
^ Мейрелеш, Катарина; РИБЕЙРО, Ана Р.; ПИНТО, Рут Д.; ЛЕЙТИО, Катарина; РОДРИГЕС, Педро М.; Алвес, Нуно Л. (13 апреля 2017 г.). «Перекрестные помехи в тимусе сдерживают пул кортикальных эпителиальных клеток тимуса со свойствами предшественников» . Европейский журнал иммунологии . 47 (6): 958–969. дои : 10.1002/eji.201746922 . hdl : 10216/111812 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 28318017 .
^ Бранк, Фабиан; Мишель, Хлоя; Холланд-Летц, Тим; Слынько Алла; Копп-Шнайдер, Аннетт; Киевский, Бруно; Пинто, Шина (22 мая 2017 г.). «Вскрытие и моделирование возникающего отсека TEC мыши во время онтогенеза» . Европейский журнал иммунологии . 47 (7): 1153–1159. дои : 10.1002/eji.201747006 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 28439878 .
^ Укар, Ахмет; Учар, Ольга; Клюг, Паула; Мэтт, Соня; Бранк, Фабиан; Хофманн, Томас Г.; Киевский, Бруно (август 2014 г.). «Взрослый тимус содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1, которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных эпителиальных линий тимуса» . Иммунитет . 41 (2): 257–269. doi : 10.1016/j.immuni.2014.07.005 . ISSN 1074-7613 . ПМК 4148705 . ПМИД 25148026 .
^ Ульянченко Светлана; О'Нил, Кэти Э.; Медли, Таня; Фарли, Элисон М.; Вайдья, Харш Дж.; Кук, Алистер М.; Блэр, Натали Ф.; Блэкберн, К. Клэр (март 2016 г.). «Идентификация бипотентной популяции эпителиальных предшественников во взрослом тимусе» . Отчеты по ячейкам . 14 (12): 2819–2832. дои : 10.1016/j.celrep.2016.02.080 . ISSN 2211-1247 . ПМЦ 4819909 . ПМИД 26997270 .
^ Хамазаки, Йоко; Фудзита, Харуми; Кобаяши, Такаши; Чхве, Ёнвон; Скотт, Хэмиш С; Мацумото, Мицуру; Минато, Нагахиро (4 февраля 2007 г.). «Эпителиальные клетки медуллярного тимуса, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Природная иммунология . 8 (3): 304–311. дои : 10.1038/ni1438 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 17277780 . S2CID 7775843 .
^ Секаи, Михо; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные эпителиальные стволовые клетки тимуса поддерживают функциональный тимус, обеспечивая пожизненную толерантность центральных Т-клеток» . Иммунитет . 41 (5): 753–761. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.011 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 25464854 .

[1] Охигаси, Изуми; Козай, Мина; Такахама, Юске (18 апреля 2016 г.). «Развитие и потенциал развития корковых эпителиальных клеток тимуса». Иммунологические обзоры . 271 (1): 10–22. дои : 10.1111/imr.12404 . ISSN 0105-2896 . ПМИД 27088904 . S2CID 205213554 .

[2] Кляйн, Людгер; Хинтербергер, Мария; Вирнсбергер, Джеральд; Киевский, Бруно (декабрь 2009 г.). «Презентация антигена в тимусе для положительной селекции и индукции центральной толерантности». Обзоры природы Иммунология . 9 (12): 833–844. дои : 10.1038/nri2669 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 19935803 . S2CID 205490965 .

[Klein_2014-3] Перейти обратно: ^а ^б Кляйн, Людгер; Киевский, Бруно; Аллен, Пол М.; Хогквист, Кристин А. (16 мая 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты» . Обзоры природы Иммунология . 14 (6): 377–391. дои : 10.1038/nri3667 . ISSN 1474-1733 . ПМЦ 4757912 . ПМИД 24830344 .

[4] Петри, Ховард Т. (ноябрь 2002 г.). «Роль структуры органа тимуса и состава стромы в устойчивом постнатальном производстве Т-клеток». Иммунологические обзоры . 189 : 8–19. дои : 10.1034/j.1600-065X.2002.18902.x . ISSN 0105-2896 . ПМИД 12445261 . S2CID 34924894 .

[5] Старр, Тимоти К.; Джеймсон, Стивен С.; Хогквист, Кристин А. (апрель 2003 г.). «Положительный и отрицательный отбор клеток». Ежегодный обзор иммунологии . 21 (1): 139–176. doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 12414722 .

[6] Жермен, Рональд Н. (май 2002 г.). «Развитие Т-клеток и решение о линии CD4–CD8». Обзоры природы Иммунология . 2 (5): 309–322. дои : 10.1038/nri798 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 12033737 . S2CID 21479833 .

[7] Сетогучи, Рок; Татибана, Масаси; Наоэ, Ёсинори; Мурои, Савако; Акияма, Каори; Тэдзука, Чиеко; Окуда, Цакаса; Таниучи, Ичиро (8 февраля 2008 г.). «Репрессия транскрипционного фактора Th-POK комплексами Runx в развитии цитотоксических Т-клеток». Наука 319 (5864): 822–825. Бибкод : 2008Sci...319..822S . дои : 10.1126/science.1151844 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 18258917 . S2CID 6695125 .

[8] Он, Сяо; Он, Си; Дэйв, Вибхути П.; Чжан, И; Хуа, Сян; Николя, Эммануэль; Сюй, Вэйхун; Роу, Брюс А.; Каппес, Дитмар Дж. (февраль 2005 г.). «Фактор транскрипции цинковых пальцев Th-POK регулирует приверженность Т-клеток CD4 и CD8» . Природа . 433 (7028): 826–833. Бибкод : 2005Natur.433..826H . дои : 10.1038/nature03338 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 15729333 .

[9] Лаки, Меган А; Кимура, Мотоко Ю; Вайкман, Адам Т; Фейгенбаум, Лайонел; Певец, Альфред; Пак, Чон Хён (01 июня 2014 г.). «Фактор транскрипции ThPOK подавляет Runx3 и определяет судьбу линии CD4+, индуцируя супрессоры SOCS передачи сигналов цитокинов» . Природная иммунология . 15 (7): 638–645. дои : 10.1038/ni.2917 . ISSN 1529-2908 . ПМК 6693509 . ПМИД 24880459 .

[10] Палмер, Эд (май 2003 г.). «Негативный отбор — удаление плохих парней из репертуара Т-клеток». Обзоры природы Иммунология . 3 (5): 383–391. дои : 10.1038/nri1085 . ISSN 1474-1733 . ПМИД 12766760 . S2CID 28321309 .

[11] Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Грей, Дэниел HD; Кусе, Сачиё; Хиэсима, Кунио; Накано, Хидеки; Какиути, Терутака; Липп, Мартин; Бойд, Ричард Л. (16 августа 2004 г.). «Сигналы CCR7 необходимы для миграции корково-мозгового слоя развивающихся тимоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 200 (4): 493–505. дои : 10.1084/jem.20040643 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2211934 . ПМИД 15302902 .

[12] Куробе, Хироцугу; Лю, Канлан; Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Охигаси, Изуми; Ищите, Натали; Аракаки, Риеко; Хаяси, Ёсио; Китагава, Тэцуя (февраль 2006 г.). «CCR7-зависимая миграция из коры в мозговое вещество положительно выбранных тимоцитов необходима для установления центральной толерантности» . Иммунитет . 24 (2): 165–177. doi : 10.1016/j.immuni.2005.12.011 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 16473829 .

[13] Ло, Ван-Лин; Феликс, Натан Дж; Уолтерс, Джеймс Дж; Рорс, Генри; Гросс, Майкл Л.; Аллен, Пол М. (04 октября 2009 г.). «Эндогенный пептид положительно отбирает и усиливает активацию и выживаемость периферических CD4+ Т-клеток» . Природная иммунология . 10 (11): 1155–1161. дои : 10.1038/ni.1796 . ISSN 1529-2908 . ПМЦ 2764840 . ПМИД 19801984 .

[14] Сантори, Фабио Р.; Кипер, Уильям К.; Браун, Стюарт М.; Лу, Юн; Нойберт, Томас А.; Джонсон, Кеннет Л.; Нейлор, Стивен; Вукманович, Станислав; Хогквист, Кристин А. (август 2002 г.). «Редкие, структурно гомологичные аутопептиды способствуют положительному отбору тимоцитов» . Иммунитет . 17 (2): 131–142. дои : 10.1016/S1074-7613(02)00361-8 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 12196285 .

[Sasaki_2015-15] Перейти обратно: ^а ^б Сасаки, Кацухиро; Такада, Кенсуке; Оте, Юки; Кондо, Хироюки; Соримачи, Хироюки; Танака, Кейджи; Такахама, Юске; Мурата, Сигео (23 июня 2015 г.). «Тимопротеасомы производят уникальные пептидные мотивы для положительной селекции CD8+ Т-клеток» . Природные коммуникации . 6 (1): 7484. Бибкод : 2015NatCo ...6.7484S . дои : 10.1038/ncomms8484 . ISSN 2041-1723 . ПМЦ 4557289 . ПМИД 26099460 .

[Murata_2007-16] Перейти обратно: ^а ^б Мурата, Сигео; Сасаки, Кацухиро; Кишимото, Тошихико; Нива, Син-итиро; Хаяси, Хидеми; Такахама, Юске; Танака, Кейджи (01 июня 2007 г.). «Регуляция развития CD8+ Т-клеток с помощью протеасом, специфичных для тимуса». Наука . 316 (5829): 1349–1353. Бибкод : 2007Sci...316.1349M . дои : 10.1126/science.1141915 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 17540904 . S2CID 37185716 .

[17] Нитта, Такеши; Сасаки, Кацухиро; Рипен, Адиратна Мат; Коясу, Шигео; Такахама, Юсуке (январь 2010 г.) . « .Иммунитет . 32 (1): 29–40 doi : 10.1016 j.immuni.2009.10.009 ISSN 1074-7613 . PMID 20045355 /

[18] Такада, Кенсуке; Ван Летем, Франсуа; Син, Ян; Аканэ, Казуюки; Сузуки, Харухико; Мурата, Сигео; Танака, Кейджи; Джеймсон, Стивен С; Певец, Альфред (24 августа 2015 г.). «Сродство TCR к тимопротеасомо-зависимым позитивно отбирающим пептидам обусловливает антигенную чувствительность в CD8+ Т-клетках» . Природная иммунология . 16 (10): 1069–1076. дои : 10.1038/ni.3237 . ISSN 1529-2908 . ПМЦ 4810782 . ПМИД 26301566 .

[Nakagawa_1998-19] Перейти обратно: ^а ^б Накагава, Т.; Рот, В.; Вонг, П.; Нельсон, А.; Фарр, А.; Дойссинг, Дж.; Вильядангос, JA; Пло, Х.; Питерс, К. (17 апреля 1998 г.). «Катепсин L: решающая роль в деградации Ii и отборе Т-клеток CD4 в тимусе». Наука . 280 (5362): 450–453. Бибкод : 1998Sci...280..450N . дои : 10.1126/science.280.5362.450 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 9545226 .

[Honey_2002-20] Перейти обратно: ^а ^б Дорогая, Карен; Накагава, Терри; Питерс, Кристоф; Руденский, Александр (20 мая 2002 г.). «Катепсин L регулирует селекцию CD4+ Т-клеток независимо от его влияния на инвариантную цепь» . Журнал экспериментальной медицины . 195 (10): 1349–1358. дои : 10.1084/jem.20011904 . ISSN 0022-1007 . ПМК 2193748 . ПМИД 12021314 .

[21] Боулус, Кристофер Л.; Ан, Юнг; Чу, Том; Грюн, Джеффри Р. (сентябрь 1999 г.). «Клонирование новой сериновой пептидазы, кодируемой MHC, с высокой степенью экспрессии кортикальными эпителиальными клетками тимуса». Клеточная иммунология . 196 (2): 80–86. дои : 10.1006/cimm.1999.1543 . ISSN 0008-8749 . ПМИД 10527559 .

[22] Гоммо, Жюльен; Грегуар, Клод; Нгессан, Пруденс; Ришельм, Мирей; Малиссен, Мари; Гердер, Сильви; Малиссен, Бернар; Кэрриер, Алиса (апрель 2009 г.). «Специфичная для тимуса сериновая протеаза регулирует положительную селекцию подмножества CD4+тимоцитов» . Европейский журнал иммунологии . 39 (4): 956–964. дои : 10.1002/eji.200839175 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 19283781 .

[23] Мидзушима, Нобору; Ямамото, Акицугу; Мацуи, Макото; Ёсимори, Тамоцу; Осуми, Ёсинори (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на питательное голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы» . Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–1111. дои : 10.1091/mbc.e03-09-0704 . ISSN 1059-1524 . ПМК 363084 . ПМИД 14699058 .

[24] Фэн, Юйчэнь; Он, Дин; Яо, Чжиюань; Клионски, Дэниел Дж (24 декабря 2013 г.). «Машина макроаутофагии» . Клеточные исследования . 24 (1): 24–41. дои : 10.1038/cr.2013.168 . ISSN 1001-0602 . ПМЦ 3879710 . ПМИД 24366339 .

[25] Неджич, Елена; Айхингер, Мартин; Эммерих, Ян; Мидзушима, Нобору; Кляйн, Людгер (13 августа 2008 г.). «Аутофагия в эпителии тимуса формирует репертуар Т-клеток и необходима для толерантности». Природа . 455 (7211): 396–400. Бибкод : 2008Natur.455..396N . CiteSeerX 10.1.1.655.8545 . дои : 10.1038/nature07208 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 18701890 . S2CID 4390542 .

[26] Гордон, Джули; Уилсон, Валери А; Блер, Натали Ф; Шеридан, Джули; Фарли, Элисон; Уилсон, Линда; Мэнли, Нэнси Р.; Блэкберн, К. Клэр (18 апреля 2004 г.). «Функциональные доказательства единого энтодермального происхождения эпителия тимуса». Природная иммунология . 5 (5): 546–553. дои : 10.1038/ni1064 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 15098031 . S2CID 10282524 .

[27] Росси, Симона В.; Дженкинсон, Уильям Э.; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Эрик Дж. (июнь 2006 г.). «Клональный анализ выявил общего предшественника кортикального и медуллярного эпителия тимуса». Природа . 441 (7096): 988–991. Бибкод : 2006Natur.441..988R . дои : 10.1038/nature04813 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 16791197 . S2CID 2358330 .

[28] Блёл, Конрад К.; Корбо, Татьяна; Рейтер, Александр; Фиш, Пол; Мёнтинг, Юрген Шульте; Бём, Томас (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Природа . 441 (7096): 992–996. Бибкод : 2006Natur.441..992B . дои : 10.1038/nature04850 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 16791198 . S2CID 4396922 .

[29] Байк, Сонг; Дженкинсон, Эрик Дж.; Лейн, Питер Дж.Л.; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Уильям Э. (11 февраля 2013 г.). «Генерация кортикальных и Aire+медуллярных эпителиальных компартментов тимуса из CD205+предшественников» . Европейский журнал иммунологии . 43 (3): 589–594. дои : 10.1002/eji.201243209 . ISSN 0014-2980 . ПМЦ 3960635 . ПМИД 23299414 .

[30] Охигаси, Изуми; Жуклис, Саулюс; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э.; Жаныбекова Сауле; Мурата, Сигео; Танака, Кейджи; Холлендер, Георг А.; Такахама, Юске (11 июня 2013 г.). «Эпителиальные клетки мозгового вещества тимуса, экспрессирующие Aire, происходят из клеток-предшественников, экспрессирующих β5t» . Труды Национальной академии наук . 110 (24): 9885–9890. Бибкод : 2013PNAS..110.9885O . дои : 10.1073/pnas.1301799110 . ПМЦ 3683726 . ПМИД 23720310 .

[31] Охигаси, Изуми; Жуклис, Саулюс; Саката, Миэ; Майер, Карлос Э.; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро; Холландер, Георг А.; Такахама, Юске (ноябрь 2015 г.). «Медуллярный эпителий тимуса взрослого человека поддерживается и регенерируется клетками с ограниченным происхождением, а не бипотентными предшественниками» . Отчеты по ячейкам . 13 (7): 1432–1443. дои : 10.1016/j.celrep.2015.10.012 . hdl : 2433/216325 . ISSN 2211-1247 . ПМИД 26549457 .

[32] Майер, Карлос Э.; Жуклис, Саулюс; Жаныбекова Сауле; Охигаси, Изуми; Тэ, Хун-Ин; Сансом, Стивен Н.; Шикама-Дорн, Норико; Хафен, Катрин; Маколей, Иэн К. (18 января 2016 г.). «Динамический пространственно-временной вклад одиночных β5t+ кортикальных эпителиальных предшественников в мозговое вещество тимуса» . Европейский журнал иммунологии . 46 (4): 846–856. дои : 10.1002/eji.201545995 . ISSN 0014-2980 . ПМЦ 4832341 . ПМИД 26694097 .

[33] Мейрелеш, Катарина; РИБЕЙРО, Ана Р.; ПИНТО, Рут Д.; ЛЕЙТИО, Катарина; РОДРИГЕС, Педро М.; Алвес, Нуно Л. (13 апреля 2017 г.). «Перекрестные помехи в тимусе сдерживают пул кортикальных эпителиальных клеток тимуса со свойствами предшественников» . Европейский журнал иммунологии . 47 (6): 958–969. дои : 10.1002/eji.201746922 . hdl : 10216/111812 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 28318017 .

[34] Бранк, Фабиан; Мишель, Хлоя; Холланд-Летц, Тим; Слынько Алла; Копп-Шнайдер, Аннетт; Киевский, Бруно; Пинто, Шина (22 мая 2017 г.). «Вскрытие и моделирование возникающего отсека TEC мыши во время онтогенеза» . Европейский журнал иммунологии . 47 (7): 1153–1159. дои : 10.1002/eji.201747006 . ISSN 0014-2980 . ПМИД 28439878 .

[35] Укар, Ахмет; Учар, Ольга; Клюг, Паула; Мэтт, Соня; Бранк, Фабиан; Хофманн, Томас Г.; Киевский, Бруно (август 2014 г.). «Взрослый тимус содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1, которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных эпителиальных линий тимуса» . Иммунитет . 41 (2): 257–269. doi : 10.1016/j.immuni.2014.07.005 . ISSN 1074-7613 . ПМК 4148705 . ПМИД 25148026 .

[36] Ульянченко Светлана; О'Нил, Кэти Э.; Медли, Таня; Фарли, Элисон М.; Вайдья, Харш Дж.; Кук, Алистер М.; Блэр, Натали Ф.; Блэкберн, К. Клэр (март 2016 г.). «Идентификация бипотентной популяции эпителиальных предшественников во взрослом тимусе» . Отчеты по ячейкам . 14 (12): 2819–2832. дои : 10.1016/j.celrep.2016.02.080 . ISSN 2211-1247 . ПМЦ 4819909 . ПМИД 26997270 .

[37] Хамазаки, Йоко; Фудзита, Харуми; Кобаяши, Такаши; Чхве, Ёнвон; Скотт, Хэмиш С; Мацумото, Мицуру; Минато, Нагахиро (4 февраля 2007 г.). «Эпителиальные клетки медуллярного тимуса, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Природная иммунология . 8 (3): 304–311. дои : 10.1038/ni1438 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 17277780 . S2CID 7775843 .

[38] Секаи, Михо; Хамазаки, Йоко; Минато, Нагахиро (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные эпителиальные стволовые клетки тимуса поддерживают функциональный тимус, обеспечивая пожизненную толерантность центральных Т-клеток» . Иммунитет . 41 (5): 753–761. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.011 . ISSN 1074-7613 . ПМИД 25464854 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]