Интерлейкин 35
Интерлейкин 35 (IL-35) — недавно открытый противовоспалительный цитокин из семейства IL-12 . Член семейства IL-12 – IL-35 вырабатывается широким спектром регуляторных лимфоцитов и играет роль в подавлении иммунитета. [ 1 ] IL-35 может блокировать развитие клеток Th1 и Th17, ограничивая раннюю пролиферацию Т-клеток. [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]ИЛ-35 и его рецептор
[ редактировать ]IL-35 представляет собой димерный белок, состоящий из цепей IL-12α и IL-27β , которые кодируются двумя отдельными генами, называемыми IL12A и EBI3 (ген 3, индуцированный вирусом Эпштейна-Барра) соответственно. [ 3 ] [ 4 ] Рецептор IL-35 состоит из цепей IL-12Rβ2 (часть IL-12R) и gp130 (часть IL-27R). По сравнению с этими двумя родственными интерлейкинами, IL-35 также способен передавать сигналы только через одну из вышеупомянутых цепей. Это было доказано in vivo, когда отсутствие какой-либо из цепей рецептора не влияло на эффекты IL-35. [ 5 ] В регуляторных В-клетках сигнал IL-35 передается через субъединицы IL-12Rβ2 и IL-27Rα. [ 6 ]
EBI3 является гомологом IL-12 p40 и рецептора цилиарного нейротрофического фактора, экспрессия которого индуцируется в B-лимфобластоидных клетках EBV. инфекцией [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Выражение
[ редактировать ]Секретируется регуляторными Т-клетками ( Т -рег ) и регуляторными В-клетками ( В -рег ). [ 8 ] или даже регуляторные Т-клетки CD8+, [ 9 ] IL-35 подавляет воспалительные реакции иммунных клеток. [ 10 ] IL-35 не экспрессируется конститутивно в тканях, но ген, кодирующий IL-35, транскрибируется эндотелиальными клетками сосудов, гладкомышечными клетками и моноцитами после активации провоспалительными стимулами. [ 11 ] IL-35 избирательно действует на различные субпопуляции Т-клеток; он индуцирует пролиферацию популяций T- reg но снижает активность Th17 популяций клеток -клеток , . [ 12 ]
Роль в болезни
[ редактировать ]Аутоиммунные заболевания
[ редактировать ]Исследования на мышах показывают, что отсутствие какой-либо цепи IL-35 в регуляторных Т- рег снижает способность клеток подавлять воспаление. Это наблюдалось во время экспериментов на клеточных культурах и при использовании экспериментальной модели воспалительного заболевания кишечника . [ 2 ] Группа ученых создала мышиную модель CIA ( коллаген-индуцированный артрит ), чтобы продемонстрировать подавляющее действие IL-35. Внутрибрюшинная инъекция IL-35 испытуемым снизила экспрессию нескольких факторов, связанных с этим заболеванием (таких как VEGF и его рецепторы, TNF-α ). [ 13 ] Эффект IL-35 в этом случае, по-видимому, заключается в ингибировании сигнального пути STAT1. [ 14 ] Другой эксперимент, проведенный на мышиной модели EAE, показал, что мыши, лишенные В-клеток, продуцирующих IL-35, не способны восстановиться после демиелинизации, опосредованной Т-клетками, но устойчивы к заражению патогенным внутриклеточным микробом Salmonella typhimurium . [ 8 ] [ 15 ] [ 16 ] При СД1 (диабет 1 типа) уровень IL-35 в плазме ниже, чем у здоровых людей. Продукция IL-35 с помощью T -рег снижается в мышиных моделях СД1, а введение IL-35 предотвращает развитие экспериментального СД1 и обращает вспять установленный экспериментальный СД1. [ 17 ] У пациентов с СД1 с оставшимся С-пептидом продукция IL-35 с помощью T -reg и Breg намного выше, чем у пациентов с СД1, у которых не осталось С-пептида. [ 18 ]
Инфекционные заболевания
[ редактировать ]Было показано, что IL-35 увеличивает репликацию вируса HBV как in vitro, так и у трансгенных мышей, воздействуя на его транскрипционный фактор HNF4α . [ 19 ]
Опухоль
Учитывая свою супрессивную функцию, IL-35 также участвует в прогрессировании опухоли и иммунном надзоре за опухолью. [ 20 ] Повышенные уровни циркулирующего IL-35 были обнаружены в нескольких опухолях человека, таких как острый миелолейкоз, [ 21 ] аденокарцинома протоков поджелудочной железы [ 22 ] и колоректальный рак. [ 23 ]
Более того, белок 3 Forkhead box ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных Т-клеток ( Treg ). Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка, посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10 , IL-35 и TGF-β . [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бехзади П., Бехзади Э., Ранджбар Р. (март 2016 г.). «Цитокины семейства IL-12: общая характеристика, патогенные микроорганизмы, рецепторы и сигнальные пути» (PDF) . Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica . 63 (1): 1–25. дои : 10.1556/030.63.2016.1.1 . ПМИД 27020866 .
- ^ Перейти обратно: а б Коллисон Л.В., Уоркман С.Дж., Куо Т.Т., Бойд К., Ван Й., Виньяли К.М. и др. (ноябрь 2007 г.). «Ингибирующий цитокин IL-35 способствует регуляторной функции Т-клеток». Природа . 450 (7169): 566–9. Бибкод : 2007Natur.450..566C . дои : 10.1038/nature06306 . ПМИД 18033300 . S2CID 4425281 .
- ^ Ли Х, Фанг П., Ян Вайоминг, Ван Х, Ян Икс (октябрь 2019 г.). «IL-35, как недавно предложенный молекулярный паттерн, связанный с гомеостазом, выполняет три основные функции, включая противовоспалительный инициатор, эффектор и блокатор при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Цитокин . 122 : 154076. doi : 10.1016/j.cyto.2017.06.003 . ПМЦ 5741534 . ПМИД 28648331 .
- ^ Су LC, Лю XY, Хуан А.Ф., Сюй В.Д. (июль 2018 г.). «Новая роль IL-35 при воспалительных аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 17 (7): 665–673. дои : 10.1016/j.autrev.2018.01.017 . ПМИД 29729445 . S2CID 19146526 .
- ^ Коллисон Л.В., Дельгофф Г.М., Гай К.С., Виньяли К.М., Чатурведи В., Фэйрвезер Д. и др. (февраль 2012 г.). «Состав и передача сигналов рецептора IL-35 нетрадиционны» . Природная иммунология . 13 (3): 290–9. дои : 10.1038/ni.2227 . ПМЦ 3529151 . ПМИД 22306691 .
- ^ Ван Р.Х., Ю.Ч.Р., Дамбуза И.М., Махди Р.М., Долинска М.Б., Сергеев Ю.В. и др. (июнь 2014 г.). «Интерлейкин-35 индуцирует регуляторные В-клетки, которые подавляют аутоиммунные заболевания» . Природная медицина . 20 (6): 633–41. дои : 10.1038/нм.3554 . ПМК 4048323 . ПМИД 24743305 .
- ^ Девёрнь О, Хаммел М, Кеппен Х, Ле Бо ММ, Натансон Э.К., Кифф Э., Биркенбах М. (февраль 1996 г.). «Новый белок, родственный интерлейкину-12 p40, индуцируемый латентной инфекцией вируса Эпштейна-Барра в B-лимфоцитах» . Журнал вирусологии . 70 (2): 1143–53. doi : 10.1128/JVI.70.2.1143-1153.1996 . ЧВК 189923 . ПМИД 8551575 .
- ^ Перейти обратно: а б Шен П., Рох Т., Лампропулу В., О'Коннор Р.А., Стервбо У., Хильгенберг Э. и др. (март 2014 г.). «В-клетки, продуцирующие IL-35, являются важными регуляторами иммунитета при аутоиммунных и инфекционных заболеваниях» . Природа . 507 (7492): 366–370. Бибкод : 2014Natur.507..366S . дои : 10.1038/nature12979 . ПМК 4260166 . ПМИД 24572363 .
- ^ Олсон Б.М., Янковска-Ган Э., Беккер Дж.Т., Виньяли Д.А., Берлинхэм В.Дж., МакНил Д.Г. (декабрь 2012 г.). «Регуляторные Т-клетки, специфичные для антигена опухоли предстательной железы человека, CD8+, ингибируются блокадой CTLA-4 или IL-35» . Журнал иммунологии . 189 (12): 5590–601. doi : 10.4049/jimmunol.1201744 . ПМЦ 3735346 . ПМИД 23152566 .
- ^ Ли X, Шао Y, Ша X, Фанг П., Куо Ю.М., Эндрюс А.Дж. и др. (март 2018 г.). «IL-35 (Интерлейкин-35) подавляет активацию эндотелиальных клеток путем ингибирования митохондриального активного кислорода, опосредованного сайт-специфическим ацетилированием H3K14 (гистон 3 лизин 14)» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 38 (3): 599–609. дои : 10.1161/ATVBAHA.117.310626 . ПМЦ 5823772 . ПМИД 29371247 .
- ^ Ли Икс, Май Дж, Добродетель А, Инь Ю, Гун Р, Ша Икс и др. (март 2012 г.). «IL-35 — это новый чувствительный противовоспалительный цитокин — новая система классификации противовоспалительных цитокинов» . ПЛОС ОДИН . 7 (3): e33628. Бибкод : 2012PLoSO...733628L . дои : 10.1371/journal.pone.0033628 . ПМЦ 3306427 . ПМИД 22438968 .
- ^ Ниедбала В., Вэй XQ, Цай Б., Хубер А.Дж., Люнг Б.П., Макиннес И.Б., Лью Ф.Ю. (ноябрь 2007 г.). «IL-35 — это новый цитокин с терапевтическим действием против коллаген-индуцированного артрита за счет увеличения регуляторных Т-клеток и подавления клеток Th17». Европейский журнал иммунологии . 37 (11): 3021–9. дои : 10.1002/eji.200737810 . ПМИД 17874423 . S2CID 38306559 .
- ^ Ву С, Ли Ю, Ли Ю, Яо Л, Линь Т, Цзян С и др. (май 2016 г.). «Интерлейкин-35 ослабляет артрит, вызванный коллагеном, путем подавления фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов». Международная иммунофармакология . 34 : 71–77. дои : 10.1016/j.intimp.2016.02.018 . ПМИД 26922678 .
- ^ Ву С, Ли Й, Яо Л, Ли Й, Цзян С, Гу В и др. (март 2018 г.). «Интерлейкин-35 ингибирует ангиогенез посредством передачи сигналов STAT1 в ревматоидных синовиоцитах». Клиническая и экспериментальная ревматология . 36 (2): 223–227. ПМИД 28850026 .
- ^ Виньяли Д.А., Кухроо В.К. (июль 2012 г.). «Цитокины семейства IL-12: иммунологические игроки» . Природная иммунология . 13 (8): 722–8. дои : 10.1038/ni.2366 . ПМК 4158817 . ПМИД 22814351 .
- ^ Сунь Л., Хе С., Наир Л., Юнг Дж., Эгвуагу CE (октябрь 2015 г.). «Цитокины семейства интерлейкина 12 (IL-12): роль в иммунном патогенезе и лечении аутоиммунных заболеваний ЦНС» . Цитокин . 75 (2): 249–55. дои : 10.1016/j.cyto.2015.01.030 . ПМЦ 4553122 . ПМИД 25796985 .
- ^ Сингх К., Кадесьо Э., Линдроос Дж., Хьорт М., Лундберг М., Эспес Д. и др. (июль 2015 г.). «Введение интерлейкина-35 противодействует установившемуся у мышей диабету 1 типа – возможное участие регуляторных Т-клеток» . Научные отчеты . 5 (1): 12633. Бибкод : 2015NatSR...512633S . дои : 10.1038/srep12633 . ПМЦ 4519737 . ПМИД 26224624 .
- ^ Эспес Д., Сингх К., Сэндлер С., Карлссон П.О. (август 2017 г.). «Повышение уровня интерлейкина-35 у пациентов с диабетом 1 типа с оставшимся С-пептидом» . Уход при диабете . 40 (8): 1090–1095. дои : 10.2337/dc16-2121 . ПМИД 28620093 . S2CID 207367998 .
- ^ Тао Н.Н., Гонг Р., Чен X, Хэ Л., Рен Ф., Ю Х.Б. и др. (май 2018 г.). «Интерлейкин-35 стимулирует транскрипцию и репликацию вируса гепатита В, воздействуя на фактор транскрипции HNF4α» . Журнал общей вирусологии . 99 (5): 645–654. дои : 10.1099/jgv.0.001050 . ПМИД 29561254 .
- ^ Савант Д.В., Гамильтон К., Виньяли Д.А. (июль 2015 г.). «Интерлейкин-35: расширение профиля своей деятельности» . Журнал исследований интерферона и цитокинов . 35 (7): 499–512. дои : 10.1089/jir.2015.0015 . ПМК 4507123 . ПМИД 25919641 .
- ^ Ву Х, Ли П, Шао Н, Ма Дж, Цзи М, Сунь X и др. (май 2012 г.). «Аберрантная экспрессия Treg-ассоциированного цитокина IL-35 вместе с IL-10 и TGF-β при остром миелолейкозе» . Письма об онкологии . 3 (5): 1119–1123. дои : 10.3892/ол.2012.614 . ПМЦ 3389635 . ПМИД 22783403 .
- ^ Цзинь П., Рен Х., Сунь В., Синь В., Чжан Х., Хао Дж. (январь 2014 г.). «Циркулирующий IL-35 у пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы». Иммунология человека . 75 (1): 29–33. дои : 10.1016/j.humimm.2013.09.018 . ПМИД 24121041 .
- ^ Цзэн Дж.К., Чжан Цз., Ли Тай, Лян Ю.Ф., Ван Х.М., Бао Дж.Дж. и др. (15 августа 2013 г.). «Оценка роли IL-35 в прогрессировании и прогнозе колоректального рака» . Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 6 (9): 1806–16. ПМЦ 3759487 . ПМИД 24040445 .
- ^ Эззеддини Р., Соми М.Х., Тагихани М., Моаддаб С.Ю., Маснади Ширази К., Ширмохаммади М., Эфтехарсадат А.Т., Садиги Могаддам Б., Салек Фаррохи А. (февраль 2021 г.). «Связь полиморфизма Foxp3 rs3761548 с концентрацией цитокинов у пациентов с аденокарциномой желудка» . Цитокин . 138 : 155351. doi : 10.1016/j.cyto.2020.155351 . ISSN 1043-4666 . ПМИД 33127257 . S2CID 226218796 .