Лимфотоксин

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

лимфотоксин альфа (суперсемейство TNF, член 1)
лимфотоксин альфа (суперсемейство TNF, член 1)
Идентификаторы
Символ	ДСС
Альт. символы	ТНФБ
ген NCBI	4049
HGNC	6709
МОЙ БОГ	153440
RefSeq	НМ_000595
ЮниПрот	P01374
Другие данные
Локус	Хр. 6 п21.3
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

Лимфотоксин является членом суперсемейства цитокинов фактора некроза опухоли (TNF) , члены которого отвечают за регуляцию роста и функции лимфоцитов и экспрессируются самыми разными клетками организма. ^{[ 1 ]}

Лимфотоксин играет решающую роль в развитии и сохранении структуры лимфоидных органов и желудочно-кишечных иммунных реакций, а также в передаче сигналов активации как врожденных , так и адаптивных иммунных ответов. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Лимфотоксин альфа (LT-α, ранее известный как TNF-бета) и лимфотоксин бета (LT-β), две формы лимфотоксина, имеют отличительные структурные характеристики и выполняют специфические функции. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Структура и функции

Каждая субъединица LT-α/LT-β представляет собой тример и собирается в гомотримеры или гетеротримеры. LT-α связывается с LT-β с образованием мембраносвязанных гетеротримеров LT-α1-β2 и LT-α2-β1, которые обычно называют бета-лимфотоксином. ^{[ 4 ]} LT-α1-β2 является наиболее распространенной формой бета-лимфотоксина. LT-α также образует гомотример LT-α3, который секретируется активированными лимфоцитами в виде растворимого белка. ^{[ 4 ]}

Лимфотоксин вырабатывается лимфоцитами при активации и участвует в различных аспектах иммунного ответа, включая воспаление и передачу сигналов активации. ^{[ 5 ]} При связывании с рецептором LTβ LT-αβ передает сигналы, ведущие к пролиферации, гомеостазу и активации тканевых клеток во вторичных лимфоидных органах посредством индуцированной экспрессии хемокинов , главного комплекса гистосовместимости и молекул адгезии . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 5 ]} Известно, что LT-αβ, который продуцируется активированными TH1, CD8+ Т-клетками и естественными киллерами (NK), играет важную роль в нормальном развитии пейеровых бляшек . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Исследования показали, что у мышей с инактивированным геном LT-α (LTA) отсутствуют развитые пейеровы пятна и лимфатические узлы. Кроме того, LT-αβ необходим для правильного формирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта. ^{[ 8 ]}

Связывание рецепторов и активация передачи сигналов

В целом лиганды лимфотоксинов экспрессируются иммунными клетками, тогда как их рецепторы обнаруживаются на стромальных и эпителиальных клетках . ^{[ 4 ]}

Гомотример и гетеротримеры лимфотоксина специфичны для разных рецепторов. Комплексы LT-αβ являются первичными лигандами рецептора бета-лимфотоксина (LTβR), который экспрессируется на тканевых клетках многих лимфоидных органов, а также на моноцитах и дендритных клетках . ^{[ 3 ]}^{[ 5 ]} Растворимый гомотример LT-α связывается с рецепторами TNF 1 и 2 (TNFR-1 и TNFR-2), а также с медиатором проникновения герпесвируса , экспрессируемым на Т-клетках, дендритных клетках, макрофагах и эпителиальных клетках. ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]} Также имеются доказательства того, что передача сигналов LTα3 через TNFRI и TNFRII способствует регуляции антител IgA в кишечнике. ^{[ 8 ]}

Лимфотоксин подает различные сигналы активации врожденного иммунного ответа. LT-α необходим для экспрессии LT-α1-β2 на поверхности клетки, поскольку LT-α способствует перемещению LT-β к поверхности клетки с образованием LT-α1-β2. ^{[ 5 ]} В сигнальном пути, опосредованном LT-α, LT-α связывается с LT-β, образуя мембраносвязанный комплекс LT-α1-β2. Связывание LT-α1-β2 с рецептором LT-β на клетке-мишени может активировать различные сигнальные пути в эффекторной клетке, такие как активация пути NF-κB , основного сигнального пути, который приводит к высвобождению дополнительных про- воспалительные цитокины, необходимые для врожденного ответа. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Связывание лимфотоксина с рецепторами LT-β необходимо для привлечения В-клеток и цитотоксических (CD8+) Т-клеток к специфическим лимфоидным участкам, что позволяет очистить антиген . ^{[ 2 ]} Передача сигналов рецепторов LT-β может также индуцировать дифференцировку NK (естественных киллеров) и NK-T-клеток , которые являются ключевыми игроками во врожденной иммунной защите и противовирусных ответах. ^{[ 3 ]}

Канцерогенные взаимодействия

Лимфотоксин обладает цитотоксическими свойствами, которые могут способствовать разрушению опухолевых клеток и способствовать гибели раковых клеток. Активация рецепторов LT-β вызывает активацию молекул адгезии и направляет В- и Т-клетки к определенным местам для уничтожения опухолевых клеток. ^{[ 11 ]} Исследования на мышах с нокаутом LT-α выявили усиление роста опухоли в отсутствие LT-αβ. ^{[ 12 ]}

Однако некоторые исследования с использованием моделей рака показали, что высокая экспрессия лимфотоксина может привести к усилению роста опухолей и линий раковых клеток. Передача сигнала рецептора LT-β может индуцировать воспалительные свойства определенных линий раковых клеток, а устранение рецепторов LT-β может препятствовать росту опухоли и снижать воспаление. ^{[ 4 ]}^{[ 11 ]}^{[ 13 ]} Мутации регуляторных факторов, участвующих в передаче сигналов лимфотоксина, могут увеличить риск развития рака. ^{[ 13 ]} Одним из основных примеров является постоянное инициирование пути NF-κB из-за чрезмерного связывания комплекса LT-α1-β2 с рецепторами LT-β, что может привести к специфическим раковым состояниям, включая множественную миелому и меланому . ^{[ 11 ]}^{[ 13 ]} Поскольку чрезмерное воспаление может привести к повреждению клеток и более высокому риску роста раковых клеток, мутации, влияющие на регуляцию провоспалительных сигнальных путей LT-α, могут увеличить вероятность развития рака и опухолевых клеток. ^{[ 13 ]}

См. также

Ссылки

^ Недвин Дж.Э., Нейлор С.Л., Сакагути А.Ю., Смит Д., Джарретт-Недвин Дж., Пенника Д. и др. (сентябрь 1985 г.). «Гены лимфотоксина человека и фактора некроза опухолей: структура, гомология и хромосомная локализация» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (17): 6361–73. дои : 10.1093/нар/13.17.6361 . ПМК 321958 . ПМИД 2995927 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шлютер Д., Декерт М. (август 2000 г.). «Дивергентная роль рецепторов фактора некроза опухоли при инфекционных заболеваниях». Микробы и инфекции . 2 (10): 1285–92. дои : 10.1016/S1286-4579(00)01282-X . ПМИД 11008118 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бенедикт Калифорния, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Нацеливание вируса на суперсемейство факторов некроза опухоли» . Вирусология . 289 (1): 1–5. дои : 10.1006/виро.2001.1109 . ПМИД 11601911 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Вайнштейн А.М., Сторкус В.Дж. (2015). «Терапевтический лимфоидный органогенез в микроокружении опухоли» . Достижения в области исследований рака . 128 . Эльзевир: 197–233. дои : 10.1016/bs.acr.2015.04.003 . ISBN 978-0-12-802316-7 . ПМЦ 4853818 . ПМИД 26216634 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Раддл, Нью-Хэмпшир (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: как все начиналось – дань памяти путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001 . ПМК 4027955 . ПМИД 24636534 .
^ Нго В.Н., Корнер Х., Ганн М.Д., Шмидт К.Н., Риминтон Д.С., Купер М.Д. и др. (январь 1999 г.). «Лимфотоксин альфа/бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии стромальных клеток самонаводящихся хемокинов в областях В- и Т-клеток селезенки» . Журнал экспериментальной медицины . 189 (2): 403–12. дои : 10.1084/jem.189.2.403 . ПМК 2192983 . ПМИД 9892622 .
^ Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2008. ISBN 978-0-7817-6519-0 . OCLC 195684254 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б Губернаторова Е.О., Туманов А.В. (ноябрь 2016 г.). «Фактор некроза опухоли и лимфотоксин в регуляции воспаления кишечника». Биохимия. Биохимия . 81 (11): 1309–1325. дои : 10.1134/S0006297916110092 . ПМИД 27914457 . S2CID 15764230 .
^ Мюллер-младший, Siebenlist U (апрель 2003 г.). «Бета-рецептор лимфотоксина индуцирует последовательную активацию различных факторов NF-каппа B через отдельные сигнальные пути» . Журнал биологической химии . 278 (14): 12006–12. дои : 10.1074/jbc.M210768200 . ПМИД 12556537 .
^ Йылмаз З.Б., Вей Д.С., Сивакумар В., Вей Ф. (январь 2003 г.). «RelB необходим для развития пейеровской бляшки: дифференциальная регуляция p52-RelB лимфотоксином и TNF» . Журнал ЭМБО . 22 (1): 121–30. дои : 10.1093/emboj/cdg004 . ПМК 140043 . ПМИД 12505990 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бауэр Дж., Наминени С., Райзингер Ф., Золлер Дж., Юань Д., Хайкенвальдер М. (2012). «Лимфотоксин, NF-ĸB и рак: темная сторона цитокинов» . Пищеварительные заболевания . 30 (5): 453–68. дои : 10.1159/000341690 . ПМИД 23108301 . S2CID 13165828 .
^ Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Фернандес М.Т., Дежарден Э., душ Сантос Н.Р. (апрель 2016 г.). «Контекст-зависимая роль передачи сигналов рецептора лимфотоксина-β в развитии рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1865 (2): 204–19. дои : 10.1016/j.bbcan.2016.02.005 . hdl : 10400.1/9527 . ПМИД 26923876 .

Дальнейшее чтение

Шлютер Д., Декерт М. (август 2000 г.). «Дивергентная роль рецепторов фактора некроза опухоли при инфекционных заболеваниях». Микробы и инфекции . 2 (10): 1285–92. дои : 10.1016/S1286-4579(00)01282-X . ПМИД 11008118 .
Чжу М, Фу YX (ноябрь 2011 г.). «Роль основных членов семейства TNF/LIGHT в гомеостазе и ремоделировании лимфатических узлов». Иммунологические обзоры . 244 (1): 75–84. дои : 10.1111/j.1600-065X.2011.01061.x . ПМИД 22017432 . S2CID 44057024 .
Бенедикт Калифорния, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Нацеливание вируса на суперсемейство факторов некроза опухоли» . Вирусология . 289 (1): 1–5. дои : 10.1006/виро.2001.1109 . ПМИД 11601911 .
Раддл, Нью-Хэмпшир (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: как все начиналось – дань памяти путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001 . ПМК 4027955 . ПМИД 24636534 .

Внешние ссылки

Лимфотоксин Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] Недвин Дж.Э., Нейлор С.Л., Сакагути А.Ю., Смит Д., Джарретт-Недвин Дж., Пенника Д. и др. (сентябрь 1985 г.). «Гены лимфотоксина человека и фактора некроза опухолей: структура, гомология и хромосомная локализация» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (17): 6361–73. дои : 10.1093/нар/13.17.6361 . ПМК 321958 . ПМИД 2995927 .

[Schlüter_2000-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шлютер Д., Декерт М. (август 2000 г.). «Дивергентная роль рецепторов фактора некроза опухоли при инфекционных заболеваниях». Микробы и инфекции . 2 (10): 1285–92. дои : 10.1016/S1286-4579(00)01282-X . ПМИД 11008118 .

[Benedict_2001-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бенедикт Калифорния, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Нацеливание вируса на суперсемейство факторов некроза опухоли» . Вирусология . 289 (1): 1–5. дои : 10.1006/виро.2001.1109 . ПМИД 11601911 .

[Weinstein_2015-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Вайнштейн А.М., Сторкус В.Дж. (2015). «Терапевтический лимфоидный органогенез в микроокружении опухоли» . Достижения в области исследований рака . 128 . Эльзевир: 197–233. дои : 10.1016/bs.acr.2015.04.003 . ISBN 978-0-12-802316-7 . ПМЦ 4853818 . ПМИД 26216634 .

[Ruddle_2014-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Раддл, Нью-Хэмпшир (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: как все начиналось – дань памяти путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. doi : 10.1016/j.cytogfr.2014.02.001 . ПМК 4027955 . ПМИД 24636534 .

[6] Нго В.Н., Корнер Х., Ганн М.Д., Шмидт К.Н., Риминтон Д.С., Купер М.Д. и др. (январь 1999 г.). «Лимфотоксин альфа/бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии стромальных клеток самонаводящихся хемокинов в областях В- и Т-клеток селезенки» . Журнал экспериментальной медицины . 189 (2): 403–12. дои : 10.1084/jem.189.2.403 . ПМК 2192983 . ПМИД 9892622 .

[7] Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2008. ISBN 978-0-7817-6519-0 . OCLC 195684254 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )

[Gubernatorova_2016-8] Jump up to: ^а ^б Губернаторова Е.О., Туманов А.В. (ноябрь 2016 г.). «Фактор некроза опухоли и лимфотоксин в регуляции воспаления кишечника». Биохимия. Биохимия . 81 (11): 1309–1325. дои : 10.1134/S0006297916110092 . ПМИД 27914457 . S2CID 15764230 .

[9] Мюллер-младший, Siebenlist U (апрель 2003 г.). «Бета-рецептор лимфотоксина индуцирует последовательную активацию различных факторов NF-каппа B через отдельные сигнальные пути» . Журнал биологической химии . 278 (14): 12006–12. дои : 10.1074/jbc.M210768200 . ПМИД 12556537 .

[10] Йылмаз З.Б., Вей Д.С., Сивакумар В., Вей Ф. (январь 2003 г.). «RelB необходим для развития пейеровской бляшки: дифференциальная регуляция p52-RelB лимфотоксином и TNF» . Журнал ЭМБО . 22 (1): 121–30. дои : 10.1093/emboj/cdg004 . ПМК 140043 . ПМИД 12505990 .

[Bauer_2012-11] Jump up to: ^а ^б ^с Бауэр Дж., Наминени С., Райзингер Ф., Золлер Дж., Юань Д., Хайкенвальдер М. (2012). «Лимфотоксин, NF-ĸB и рак: темная сторона цитокинов» . Пищеварительные заболевания . 30 (5): 453–68. дои : 10.1159/000341690 . ПМИД 23108301 . S2CID 13165828 .

[12] Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine . 89 : 127–135. doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .

[Fernandes_2016-13] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Фернандес М.Т., Дежарден Э., душ Сантос Н.Р. (апрель 2016 г.). «Контекст-зависимая роль передачи сигналов рецептора лимфотоксина-β в развитии рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1865 (2): 204–19. дои : 10.1016/j.bbcan.2016.02.005 . hdl : 10400.1/9527 . ПМИД 26923876 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]