✖


Jump to content

Белимумаб

Белимумаб
Потрясающий фрагмент белимумаба. ПДБ : 5Y9K .
Моноклональное антитело
Тип Цельное антитело
Источник Человек
Цель Фактор активации B-клеток (BAFF, BLyS)
Клинические данные
Торговые названия Бенлиста
Другие имена ЛимфоСтат-Б
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а611027
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Внутривенно , подкожно
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Идентификаторы
Номер CAS
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
  • никто
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ХЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула С 6358 Ч 9904 Н 1728 О 2010 С 44
Молярная масса 144 121 .90  g·mol −1
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Белимумаб , продаваемый под торговой маркой Benlysta , представляет собой человеческое моноклональное антитело , которое ингибирует фактор активации B-клеток (BAFF). [6] также известный как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS). [7] Он одобрен в США. [8] и Канада, [9] и Европейский Союз [5] для лечения системной красной волчанки и волчаночного нефрита. [10]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция легких) и инфекция мочевыводящих путей (структур, которые производят или переносят мочу), диарея и тошнота (плохое самочувствие). [5]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Белимумаб показан для лечения активной системной красной волчанки и активного волчаночного нефрита. [4] [5]

Побочные эффекты и взаимодействия

[ редактировать ]

Часто встречающиеся побочные эффекты при применении белимумаба включают тошноту , диарею и лихорадку , а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии , которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют пациентам принимать антигистаминные препараты перед инфузией белимумаба. [11]

Поскольку белимумаб является иммунодепрессантом , среди пациентов, принимавших препарат, сообщалось о более серьезных инфекциях и смертях, чем среди пациентов, принимавших плацебо . [12]

Никаких исследований взаимодействия не проводилось, но сочетание белимумаба с другими иммунодепрессантами, особенно с теми, которые нацелены на В-лимфоциты , такими как анти-CD20 -терапия, может увеличить риск тяжелых инфекций. комбинировать белимумаб с внутривенным циклофосфамидом или живыми вакцинами . Аналогичным образом не рекомендуется [4] [11]

Механизм действия

[ редактировать ]
Модель, заполняющая пространство, иллюстрирующая три молекулы белимумаба (коричнево-оранжевый), связывающие гомотример BAFF. ПДБ : 5Y9J .

В-лимфоциты (В-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерную агрессивную реакцию, наблюдаемую при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка. В-клетки развиваются в костном мозге и продолжают созревать на периферии во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно уничтожаются путем клеточного самоубийства ( апоптоз ). Исследователи предполагают, что системная красная волчанка возникает, когда аутоиммунные В-клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от клеточного самоубийства. [ нужна медицинская ссылка ]

Фактор активации B-клеток (BAFF), также называемый стимулятором B-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания B-клеток. У пациентов с системной красной волчанкой BAFF сверхэкспрессируется, что может вызывать аутоиммунную пролиферацию и выживание В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению системной красной волчанки. [ нужна медицинская ссылка ]

BAFF секретируется различными клетками: моноцитами и макрофагами ; костного мозга стромальные клетки ; астроциты в некоторых глиобластомах ; синовиоциты при ревматоидном артрите; и эпителиальные клетки слюны при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранными рецепторами В-лимфоцитов: [ нужна медицинская ссылка ]

  • BAFF-R (рецептор BAFF)
  • BCMA (антиген созревания B-клеток)
  • TACI (трансмембранный активатор и модулятор кальция и интерактор лиганда циклофилина)

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2 , фактора выживания, увеличиваются. Когда стимулируются все три рецептора BAFF, уровни NF каппа B , который способствует клеток пролиферации и дифференцировке повышаются в ядре . [ нужна медицинская ссылка ]

Другой активатор В-клеток, аналогичный BAFF, — это APRIL ( лиганд, индуцирующий пролиферацию ). [13] но APRIL активирует только BCMA и TACI, а не BAFF-R. [ нужна медицинская ссылка ]

Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела против CD20 снижают их еще больше. Возможно, что белимумаб связывается преимущественно с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антителозависимой клеточной цитотоксичности , которую можно было бы ожидать от этого антитела типа IgG1 . [14] . [ нужен лучший источник ]

История

[ редактировать ]

Фактор активации B-клеток — это природный белок , который был обнаружен исследователями из Национального еврейского здравоохранения (ранее — Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр) и Университета Колорадо , которые в мае 1999 года совместно опубликовали статью с подробным описанием своих результатов и назвали белок ТАЛЛ-1 . [15] Тот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 года, а в статье, опубликованной в июле того же года, Human Genome Sciences (HGS) назвала его BLyS (сокращение от «стимулятор B-лимфоцитов»). [16] Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации В-клеток. [17]

В октябре 2000 года HGS и Cambridge Antibody Technology (CAT) договорились о совместной разработке моноклональных антител, нацеленных на BLyS. В соответствии с этим соглашением CAT будет идентифицировать антитела, а HGS выберет подходящие для клинических испытаний. [18] В 2003 году исследователи CAT сообщили, что с помощью технологии фагового дисплея они выявили набор из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором. [19] Позже в том же году одно из этих антител было выделено и охарактеризовано. Он получил название LymphoStat-B и впоследствии получил название белимумаб. [20]

В августе 2006 года HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS проведет III фазу испытаний белимумаба при содействии GSK. Компании будут поровну делить затраты на разработку Фазы III/IV, расходы на продажу и маркетинг, а также прибыль от любого продукта, коммерциализированного в соответствии с соглашением. [18] 13 февраля 2007 г. HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических исследований фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой. [21]

Было проведено два клинических исследования фазы III с участием 1684 пациентов с оценкой активности волчанки ≥6 по шкале SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 баллов по шкале SELENA-SLEDAI и ряда других факторов через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил частоту ответа, снизил активность заболевания и тяжелые обострения и хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг/кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% показатель SELENA-SLEDAI снизился на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо. [22] [23] Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения существенно не реагировали на белимумаб. [24] [25] [26]

В эти исследования не включались пациенты с наиболее тяжелыми формами системной красной волчанки, сопровождающимися активным поражением почек или центральной нервной системы. Субъекты с активным заболеванием почек были включены в исследования фазы II. [27]

Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении системной красной волчанки. [22] [23] [28] но величина пользы была невелика, [8] и исследования фазы III исключили наиболее тяжелые случаи системной красной волчанки, сопровождающиеся поражением почек и головного мозга. США Рецензенты Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выразили обеспокоенность тем, что препарат был лишь «незначительно» эффективен и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что помимо своей скромной эффективности белимумаб позволил пациентам значительно сократить использование кортикостероидов . [29]

Белимумаб не показал эффективности в клинических исследованиях фазы II при лечении ревматоидного артрита . [30] Он был умеренно эффективен в исследованиях фазы II по синдрому Шегрена . [31]

В декабре 2020 года белимумаб был одобрен FDA для лечения волчаночного нефрита в сочетании со стандартным лечением. [32]

Общество и культура

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Белимумаб под торговой маркой Benlysta получил одобрение FDA для лечения системной красной волчанки в марте 2011 года. [33] несмотря на опасения членов консультативного комитета, что улучшение на 4 балла по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, и несмотря на сомнения относительно дополнительных смертей в группе лечения. [24] [34] Впоследствии он был одобрен также в Канаде и Европейском Союзе. [9] [5]

присвоило белимумабу статус орфанного препарата В феврале 2023 года FDA для потенциального лечения системного склероза . [35] [36]

Экономика

[ редактировать ]

Белимумаб в основном используется у людей с системной красной волчанкой . Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет. [8] В первом квартале 2012 года продажи выросли до $31,2 млн. [37]

Общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28 000 долларов США. [38] Белимумаб намного дороже, чем другие препараты, используемые для лечения волчанки, включая преднизолон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 доллара), метотрексат для перорального применения (432 доллара), азатиоприн (468 долларов) и микофенолата мофетил (1224 доллара). [38]

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи подсчитал, что стоимость белимумаба составляет 61 200 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (QALY). Это больше, чем обычно принятая стоимость в размере от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальной службе здравоохранения Великобритании скидку на конфиденциальную сумму, которая все равно не довела ее до приемлемого уровня. [39]

Исследовать

[ редактировать ]

Блисибимод , ингибитор как растворимого, так и мембраносвязанного BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и исследуется в клиническом исследовании фазы II у пациентов с волчанкой.

BR3-Fc , рекомбинантный слитый белок, построенный на основе внеклеточной лигандсвязывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора с помощью BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки. [40]

Ритуксимаб , моноклональное антитело против CD20, одобрен для некоторых показаний. Окрелизумаб , офатумумаб и моноклональные анти-CD20 «третьего поколения» находятся в разработке. [ нужна ссылка ]

Другие препараты, направленные на гиперактивность В-лимфоцитов, включают атакицепт , рекомбинантный слитый белок , который построен из внеклеточной лиганд-связывающей части TACI и блокирует активацию TACI с помощью APRIL и BLyS. Он провалил исследование фазы II по лечению рассеянного склероза . [41] [42]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Применение Белимумаба (Бенлисты) во время беременности» . Наркотики.com . 5 февраля 2020 года. Архивировано из оригинала 4 декабря 2020 года . Проверено 29 июля 2020 г.
  2. ^ «БЕНЛИСТА (GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 11 ноября 2022 г. Проверено 15 апреля 2023 г.
  3. ^ «Информация о продукте Benlysta» . Здоровье Канады . 22 октября 2009 года . Проверено 17 марта 2023 г.
  4. ^ Jump up to: а б с «Бенлиста-белимумаб для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора Бенлиста-белимумаб» . ДейлиМед . 17 января 2020 года. Архивировано из оригинала 25 сентября 2020 года . Проверено 29 июля 2020 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д и «Бенлиста ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 25 октября 2020 г. Проверено 29 июля 2020 г.
  6. ^ Боссен С., Шнайдер П. (октябрь 2006 г.). «BAFF, APRIL и их рецепторы: структура, функции и передача сигналов» (PDF) . Семинары по иммунологии . 18 (5): 263–275. дои : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . ПМИД   16914324 .
  7. ^ Кавери С.В., Мутон Л., Бэйри Дж. (сентябрь 2010 г.). «Базофилы и нефрит при волчанке». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (11): 1080–1082. дои : 10.1056/NEJMcibr1006936 . ПМИД   20825323 .
  8. ^ Jump up to: а б с Белимумаб: первый препарат, одобренный FDA для лечения волчанки с 1955 года. Архивировано 13 сентября 2021 года в Wayback Machine , Ребекка Манно, Центр артрита Джонса Хопкинса, 15 июля 2011 года.
  9. ^ Jump up to: а б Наркобанк DB08879
  10. ^ «Бенлиста теперь одобрена в Канаде в дополнение к стандартной терапии для лечения активного волчаночного нефрита у взрослых пациентов» (пресс-релиз). ГлаксоСмитКляйн. 30 июля 2021 г. Проверено 17 марта 2023 г. - через Newswire.
  11. ^ Jump up to: а б Европейское агентство по лекарственным средствам : Краткое изложение характеристик продукта Benlysta. Архивировано 18 июня 2018 г. на Wayback Machine.
  12. ^ «GlaxoSmithKline и Human Genome Sciences объявляют об одобрении FDA препарата Бенлиста (белимумаб) для лечения системной красной волчанки» . ГлаксоСмитКляйн. 9 марта 2011 года. Архивировано из оригинала 17 марта 2011 года . Проверено 11 марта 2011 г.
  13. ^ Шнайдер П. (июнь 2005 г.). «Роль APRIL и BAFF в активации лимфоцитов» . Современное мнение в иммунологии . 17 (3): 282–289. дои : 10.1016/j.coi.2005.04.005 . ПМИД   15886118 .
  14. ^ Симпозиум Европейской лиги борьбы с ревматизмом, июнь 2007 г.
  15. ^ Шу Х.Б., Ху В.Х., Джонсон Х. (май 1999 г.). «TALL-1 — это новый член семейства TNF, активность которого подавляется митогенами» . Журнал биологии лейкоцитов . 65 (5): 680–683. дои : 10.1002/jlb.65.5.680 . ПМИД   10331498 . S2CID   1498303 .
  16. ^ Мур П.А., Бельведер О., Орр А., Пьери К., ЛаФлер Д.В., Фенг П. и др. (июль 1999 г.). «BLyS: член семейства факторов некроза опухоли и стимулятор B-лимфоцитов». Наука . 285 (5425): 260–263. дои : 10.1126/science.285.5425.260 . ПМИД   10398604 .
  17. ^ Кроули Дж. Э., Тремл Л. С., Стаданлик Дж. Э., Карпентер Э., Канкро член парламента (июнь 2005 г.). «Спецификация гомеостатической ниши среди наивных и активированных В-клеток: растущая роль семейства рецепторов и лигандов BLyS». Семинары по иммунологии . 17 (3): 193–199. дои : 10.1016/j.smim.2005.02.001 . PMID   15826824 .
  18. ^ Jump up to: а б «Бенлиста (белимумаб)» . Науки о геноме человека. Архивировано из оригинала 21 апреля 2011 года . Проверено 11 марта 2011 г.
  19. ^ Эдвардс Б.М., Бараш С.К., Мейн Ш., Чой Г.Х., Минтер Р., Ульрих С. ​​и др. (ноябрь 2003 г.). «Удивительная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку, BLyS». Журнал молекулярной биологии . 334 (1): 103–118. дои : 10.1016/j.jmb.2003.09.054 . ПМИД   14596803 .
  20. ^ Бейкер К.П., Эдвардс Б.М., Мейн Ш., Чой Г.Х., Вагер Р.Э., Халперн В.Г. и др. (ноябрь 2003 г.). «Создание и характеристика LymphoStat-B, человеческого моноклонального антитела, которое противодействует биологической активности стимулятора B-лимфоцитов». Артрит и ревматизм . 48 (11): 3253–3265. дои : 10.1002/арт.11299 . ПМИД   14613291 .
  21. ^ «Науки о геноме человека и компания Glaxosmithkline объявляют о начале третьей фазы клинических испытаний лимфостата-B при системной красной волчанке» (пресс-релиз). Науки о геноме человека. 13 февраля 2007 года. Архивировано из оригинала 25 апреля 2011 года . Проверено 11 марта 2011 г.
  22. ^ Jump up to: а б Наварра С.В., Гусман Р.М., Галлахер А.Е., Холл С., Леви Р.А., Хименес Р.Э. и др. (Исследовательская группа BLISS-52) (февраль 2011 г.). «Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной красной волчанкой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 3 фазы» . Ланцет . 377 (9767): 721–731. дои : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . ПМИД   21296403 . S2CID   28952240 . Архивировано из оригинала 17 октября 2012 года . Проверено 31 октября 2012 г.
  23. ^ Jump up to: а б Фьюри Р., Петри М., Замани О., Сервера Р., Уоллес Д.Д., Тегзова Д. и др. (Исследовательская группа BLISS-76) (декабрь 2011 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы белимумаба, моноклонального антитела, ингибирующего стимулятор В-лимфоцитов, у пациентов с системной красной волчанкой» . Артрит и ревматизм . 63 (12): 3918–3930. дои : 10.1002/арт.30613 . ПМК   5007058 . ПМИД   22127708 .
  24. ^ Jump up to: а б FDA подвергает сомнению безопасность и эффективность белимумаба. Архивировано 3 марта 2021 г. в Wayback Machine , Эмили П. Уокер, корреспондент в Вашингтоне, MedPage Today, 12 ноября 2010 г.
  25. ^ Сводный протокол заседания Консультативного комитета по артриту от 16 ноября 2010 г. Архивировано 4 марта 2017 г. в Wayback Machine США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).
  26. ↑ Материалы заседания 2010 г., Консультативный комитет по артриту. Архивировано 29 марта 2012 г. в Wayback Machine, США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
  27. ↑ Эндрю Поллак, «FDA одобряет Бенлисту, новый препарат от волчанки». Архивировано 12 ноября 2020 г. в Wayback Machine , The New York Times , 9 марта 2011 г.
  28. ^ Ли Ю, Сон ГГ (январь 2018 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного или подкожного введения белимумаба в сочетании со стандартной терапией у пациентов с активной системной красной волчанкой: метаанализ байесовской сети рандомизированных контролируемых исследований» . Волчанка . 27 (1): 112–119. дои : 10.1177/0961203317713143 . ПМИД   28592201 . S2CID   26026994 .
  29. ^ «Должен ли быть одобрен Белимумаб? Стивен Пейджет, Medscape Rheumatology, 24 марта 2011 г.» . Архивировано из оригинала 16 ноября 2015 года . Проверено 27 апреля 2013 г.
  30. ^ Номер клинического исследования NCT00071812 «Исследование безопасности и эффективности LymphoStat-B (моноклонального антитела против BLyS) у пациентов с ревматоидным артритом» на сайте ClinicalTrials.gov .
  31. ^ «Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с первичным синдромом Шегрена (BELISS)» . Июль 2012. Архивировано из оригинала 18 октября 2012 года . Проверено 1 ноября 2012 г.
  32. ^ «FDA одобрило Белимумаб и Воклоспорин для лечения волчаночного нефрита» . Ревматолог. 24 марта 2021 г. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 3 мая 2021 г.
  33. ^ «FDA одобрило Бенлисту для лечения волчанки» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 9 марта 2011 г. Архивировано из оригинала 11 марта 2011 г.
  34. ^ Поллак А (16 ноября 2010 г.). «Бенлиста, лечение волчанки, одобренное FDA» The New York Times . Архивировано из оригинала 9 ноября 2020 года . Проверено 29 июля 2020 г.
  35. ^ «Бенлиста получила статус орфанного препарата от FDA США для потенциального лечения системного склероза» . ГСК (Пресс-релиз). Архивировано из оригинала 9 февраля 2023 года . Проверено 9 февраля 2023 г.
  36. ^ «GSK сообщает, что FDA предоставило Бенлисте статус орфанного препарата» . МаркетСкринер . Февраль 2023 г. Архивировано из оригинала 9 февраля 2023 г. Проверено 9 февраля 2023 г.
  37. ↑ HGSI сокращает убытки от продаж Benlysta. Архивировано 7 апреля 2019 г. в Wayback Machine , Zacks Equity Research, 26 апреля 2012 г.
  38. ^ Jump up to: а б Хан Б.Х. (апрель 2013 г.). «Белимумаб при системной красной волчанке». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (16): 1528–1535. дои : 10.1056/NEJMct1207259 . ПМИД   23594005 .
  39. ↑ NICE публикует проект руководства по белимумабу при системной красной волчанке. Архивировано 12 сентября 2012 г. в Wayback Machine , пресс-релиз, 26 апреля 2012 г.
  40. ^ Вугмейстер Ю., Сешасаи Д., Чанг В., Сторн А., Хауэлл К., Са С. и др. (февраль 2006 г.). «Растворимый антагонист BAFF, BR3-Fc, уменьшает количество В-клеток периферической крови, маргинальной зоны лимфоидной ткани и фолликулярных В-клеток у яванских макак» . Американский журнал патологии . 168 (2): 476–489. дои : 10.2353/ajpath.2006.050600 . ПМК   1606502 . ПМИД   16436662 .
  41. ^ Номер клинического исследования NCT00642902 «Атацицепт при рассеянном склерозе, фаза II» на сайте ClinicalTrials.gov.
  42. ^ Каппос Л., Хартунг Х.П., Фридман М.С., Бойко А., Радю Э.В., Микол Д.Д. и др. (Исследовательская группа ATAMS) (апрель 2014 г.). «Атацицепт при рассеянном склерозе (ATAMS): рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы 2». «Ланцет». Неврология . 13 (4): 353–363. дои : 10.1016/S1474-4422(14)70028-6 . ПМИД   24613349 . S2CID   38926361 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Belimumab&oldid=1199351946"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8fcdd12ae9b04223206a8202dc58d198__1706293560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8f/98/8fcdd12ae9b04223206a8202dc58d198.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Belimumab - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)