Янус киназа
Янус-киназа ( JAK ) представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ , которые передают опосредованные цитокинами сигналы по пути JAK-STAT . Первоначально они были названы « просто еще одной киназой » 1 и 2 (поскольку они были лишь двумя из многих открытий в ПЦР -скрининге киназ). [1] но в конечном итоге были опубликованы как «Janus kinase». Название взято от двуликого римского бога начала, конца и двойственности Януса , поскольку JAK обладают двумя почти идентичными доменами, переносящими фосфат. Один домен проявляет киназную активность, тогда как другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Семья
[ редактировать ]
Четыре члена семьи JAK:
- Янус-киназа 1 (JAK1)
- Янус-киназа 2 (JAK2)
- Янус-киназа 3 (JAK3)
- Тирозинкиназа 2 (TYK2)
Трансгенные мыши, которые не экспрессируют JAK1, имеют дефектные реакции на некоторые цитокины, такие как гамма-интерферон . [2] JAK1 и JAK2 участвуют в передаче сигналов интерферона II типа (гамма-интерферона), тогда как JAK1 и TYK2 участвуют в передаче сигналов интерферона I типа . Мыши, которые не экспрессируют TYK2, имеют дефектную функцию естественных клеток-киллеров . [3]
Функции
[ редактировать ]
Поскольку члены типа I и семейств цитокиновых рецепторов типа II не обладают каталитической киназной семейства JAK активностью, они полагаются на тирозинкиназы для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их передачи сигнала путях . Рецепторы существуют в виде парных полипептидов, таким образом , обнаруживая два внутриклеточных домена передачи сигналов.
JAK связаны с богатой пролином областью в каждом внутриклеточном домене, примыкающей к клеточной мембране и называемой областью box1/box2. После того, как рецептор связывается с соответствующим цитокином / лигандом , он претерпевает конформационные изменения, приближая два JAK достаточно близко, чтобы фосфорилировать друг друга. Аутофосфорилирование JAK вызывает внутри себя конформационные изменения, позволяя ему трансдуцировать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции , называемых STAT (преобразователь сигнала и активатор транскрипции или сигнальная трансдукция и транскрипция) . [4] Активированные STAT диссоциируют от рецептора и образуют димеры перед транслокацией в ядро клетки , где они регулируют транскрипцию выбранных генов .
Некоторыми примерами молекул, которые используют сигнальный путь JAK/STAT, являются колониестимулирующий фактор , пролактин , гормон роста и многие цитокины . Сообщалось также, что Янус-киназы играют роль в поддержании инактивации Х-хромосомы . [5]
Клиническое значение
[ редактировать ]Ингибиторы JAK используются для лечения атопического дерматита и ревматоидного артрита . Их также изучают при псориазе , истинной полицитемии , алопеции , эссенциальной тромбоцитемии , язвенном колите , миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго . [6] [7] Примерами являются тофацитиниб , барицитиниб , упадацитиниб и филготиниб . [8]
В 2014 году исследователи обнаружили, что пероральные ингибиторы JAK при пероральном приеме могут восстанавливать рост волос у некоторых субъектов, а нанесение на кожу эффективно способствует росту волос. [9]
Структура
[ редактировать ]
Размер JAK варьируется от 120 до 140 кДа и имеет семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса от 1 до 7 (JH1-7). JH1 представляет собой киназный домен, важный для ферментативной активности JAK, и содержит типичные особенности тирозинкиназы, такие как консервативные тирозины, необходимые для активации JAK (например, Y1038/Y1039 в JAK1, Y1007/Y1008 в JAK2, Y980/Y981 в JAK3, и Y1054/Y1055 в Тык2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям белка JAK, облегчающим связывание субстрата . JH2 представляет собой домен псевдокиназы , домен, структурно похожий на тирозинкиназу и необходимый для нормальной активности киназы, но не обладающий ферментативной активностью. Этот домен может участвовать в регуляции активности JH1 и, вероятно, представлял собой дупликацию домена JH1, который подвергся мутации после дупликации. Домены JH3-JH4 JAK имеют гомологию с доменами Src-гомологии -2 ( SH2 ). Аминоконцевой ) конец (JH4 - (NH 2 JH7) Jaks называется доменом FERM (сокращение от полоса 4.1 , эзрин , радиксин и моезин ); этот домен также обнаружен в семействе киназ фокальной адгезии (FAK) и участвует в ассоциации JAK с цитокиновыми рецепторами и/или другими киназами. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Уилкс (1989). «Две предполагаемые протеинтирозинкиназы, идентифицированные с помощью полимеразной цепной реакции» . ПНАС . 86 (5): 1603–7. Бибкод : 1989PNAS...86.1603W . дои : 10.1073/pnas.86.5.1603 . ПМЦ 286746 . ПМИД 2466296 .
- ^ Родиг С.Дж., Мераз М.А., Уайт Дж.М., Лампе П.А., Райли Дж.К., Артур С.Д., Кинг К.Л., Шихан К.К., Инь Л., Пенника Д., Джонсон Э.М., Шрайбер Р.Д. (1998). «Нарушение гена Jak1 демонстрирует обязательную и неизбыточную роль Jaks в биологических реакциях, индуцированных цитокинами» . Клетка . 93 (3): 373–83. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81166-6 . ПМИД 9590172 .
- ^ Штойбер Д., Ковачич Б., Шустер С., Шеллак С., Карагиосов М., Крейбих Р., Вайс Е., Артволь М., Кляйне О.К., Мюллер М., Баумгартнер-Парцер С., Гисдал Дж., Фрейссмут М., Сексл В. (2004). «TYK2 является ключевым регулятором наблюдения за B-лимфоидными опухолями» . Дж. Клин. Инвестируйте . 114 (11): 1650–8. дои : 10.1172/JCI22315 . ПМК 529282 . ПМИД 15578097 .
- ^ Jump up to: а б Киселева; Бхаттачарья, С; Браунштейн, Дж; Шиндлер, CW; и др. (20 февраля 2002 г.). «Сигнализация через путь JAK/STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Джин . 285 (1–2): 1–24. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00398-0 . ПМИД 12039028 .
- ^ Ли, Хён Мин; Куиджер, М. Брэм; Руис Бланес, Нерея; Кларк, Эллен П.; Аита, Мегуми; Гальяно Архона, Лорена; Кокот, Агнешка; Скиаки, Ной; Саймон, Джереми М.; Бхатнагар, Санчита; Филпот, Бенджамин Д. (10 ноября 2020 г.). «Скрининг малых молекул выявил новые модуляторы MeCP2 и поддержание инактивации Х-хромосомы» . Журнал расстройств нервного развития . 12 (1). дои : 10.1186/s11689-020-09332-3 . hdl : 11568/1121003 . ISSN 1866-1947 .
- ^ Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии: Д. Голан и др. ДВВ. 2007 год
- ^ Крейглоу, Б.Г.; Кинг, бакалавр (2015). «Цитрат тофацитиниба для лечения витилиго: терапия, направленная на патогенез» . JAMA Дерматология . 151 (10): 1110–2. дои : 10.1001/jamadermatol.2015.1520 . ПМИД 26107994 .
- ^ «Поиск: GLPG0634 — Результаты списка — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov .
- ^ «Лекарства, одобренные FDA, обещают быстрое и надежное возобновление роста волос» . www.gizmag.com . 26 октября 2015 г. Проверено 29 октября 2015 г.
