Тимический стромальный лимфопоэтин
| ТСЛП | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TSLP , тимический стромальный лимфопоэтин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 607003 ; МГИ : 1855696 ; Гомологен : 81957 ; GeneCards : TSLP ; ОМА : TSLP — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тимический стромальный лимфопоэтин ( TSLP ) — интерлейкин (IL)-2 -подобный цитокин , алармин и фактор роста , участвующий во многих физиологических и патологических процессах, в первую очередь в иммунной системе . [ 5 ] [ 6 ] Он имеет общего предка с Ил-7 . [ 7 ]
Первоначально ценившийся за его роль в и развитии иммунных клеток пролиферации , а затем за его ключевую роль в иммунных реакциях 2-го типа , теперь известно, что TSLP участвует в других типах иммунных ответов , аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака . [ 5 ] [ 6 ] [ 8 ]
Генная онтология
[ редактировать ]Продукция TSLP наблюдалась у многих видов, включая человека и мышей .
У человека TSLP кодируется TSLP геном . [ 9 ] [ 10 ] Альтернативный сплайсинг TSLP . приводит к образованию двух вариантов транскрипта , длинной формы (lfTSLP или просто TSLP) [ 5 ] ), состоящая из 159 аминокислотных остатков , и короткая форма (sfTSLP), состоящая из 63 аминокислотных остатков. Эти варианты используют разные инициирующие метиониновые кодоны и имеют общий карбокси-конец . [ 10 ] [ 11 ]
сфТСЛП
[ редактировать ]sfTSLP мРНК в конститутивно экспрессируется нормальных эпителиальных клетках бронхов человека (NHBE), нормальных фибробластах легких человека (NHLF) и гладкомышечных клетках бронхов (BSMC). [ 11 ] Экспрессия мРНК sfTSLP существенно не регулируется воспалением . [ 5 ]
ТСЛП
[ редактировать ]мРНК TSLP не конститутивно экспрессируется в NHBE и имеет низкий уровень конститутивной экспрессии в NHLF и BSMC. Экспрессия мРНК TSLP усиливается некоторыми лигандами Toll-подобного рецептора (TLR), такими как флагеллин и поли(I:C) , но не липополисахаридом (LPS) или липопептидом 2, активирующим макрофаги (MALP-2) . [ 11 ]
Открытие
[ редактировать ]Как следует из названия, TSLP первоначально был обнаружен как фактор роста, полученный из супернатанта линии мыши тимуса стромальных клеток , который, как было обнаружено, способствует выживанию и пролиферации B-лимфоцитов . [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]Первоначально было обнаружено, что TSLP обладает как провоспалительной , так и противовоспалительной активностью. Теперь ясно, что это, казалось бы, двойственное действие на самом деле можно разделить между двумя вариантами транскрипта : TSLP является провоспалительным, а sfTSLP — противовоспалительным. [ 5 ] [ 13 ]
сфТСЛП
[ редактировать ]sfTSLP Вдыхание предотвращает нарушение эпителиального барьера дыхательных путей , вызванное вдыханием клещей домашней пыли (HDM) антигенов у мышей, которые были сенсибилизированы к HDM, модель, подобная астме . [ 14 ] Аналогичным образом, sfTSLP снижает тяжесть декстрансульфатом натрия (DSS), , вызванного колита у мышей, модели воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) , и предотвращает эндотоксический шок и сепсис, возникающие в результате бактериальных инфекций . [ 13 ]
Сигнализация
[ редактировать ]Рецептор sfTSLP не обнаружен. Неизвестно, передает ли sfTSLP также сигнал через рецепторный комплекс TSLP . [ 15 ]
ТСЛП
[ редактировать ]Защита эпителия
[ редактировать ]Ключевая роль TSLP в инициировании иммунных ответов начинается с его высвобождения эпителиальными или стромальными клетками легких желудочно - , кожи или кишечного тракта в качестве алармина после механического повреждения клеток , активации рецептора распознавания образов (PRR) и рецептора, активируемого протеазой (PAR) , стимуляции. определенными цитокинами, химическим раздражением или инфекцией. [ 5 ]
Когда местные тучные клетки связывают аллерген , они продуцируют TSLP опосредованно, высвобождая триптазу -зависимым образом FcεRI , активируя PAR на эпителиальных клетках и заставляя их высвобождать TSLP. [ 16 ] В отличие от IL-33 , аналогично действующего алармина, TSLP обычно не экспрессируется конститутивно и должен активироваться факторами транскрипции , такими как ядерный фактор κ-усилитель легкой цепи активированных B-клеток (NF-κB) или белок-активатор (AP)1 следующее оскорбление. [ 5 ] [ 17 ]
Иммунные реакции 2 типа
[ редактировать ]Локальные дендритные клетки (ДК) являются одними из наиболее важных мишеней TSPL, поскольку они, среди других антигенпрезентирующих клеток (АПК) , позволяют иммунной системе вызывать адаптивные реакции . Передача сигналов TSLP предоставляет DC точный фенотип, необходимый для праймирования наивного CD 4. + Т-клетки в ТН 2 , провоспалительные клетки или продуцируют цитокины 2 типа а именно путем активации OX40L , CD80 и CD86 . Стимулированные TSLP ДК, которые мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, могут праймировать CD 4. + Т-клетки в фолликулярные Т-хелперные Т-клетки (T FH ) , которые, в свою очередь, могут способствовать выработке иммуноглобулинов (Ig) G и E резидентными В-лимфоцитами, инициируя таким образом иммунные реакции 2 типа. T H 2 также может способствовать переключению класса B-клеток на IgE. [ 18 ]
Иммунные реакции 1 и 3 типа
[ редактировать ]Как уже упоминалось, TSLP служит сигналом тревоги после связывания TLR определенными патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP) , включая вирусные и бактериальные, а не просто раздражением аллергенами. Таким образом, TSLP также играет раннюю роль в инициации иммунных ответов 1 и 3 типов на патогены. Эта активность на данный момент лучше всего описана в слизистой оболочке дыхательных путей. [ 19 ]
TSLP-активированный CD 11 b + ДК могут способствовать пролиферации и долгосрочному выживанию CD 8. + цитотоксические Т-клетки, способствующие развитию стойкого адаптивного клеточного иммунитета. Аналогично, TSLP-активируемый 11c CD + клетки необходимы для выработки антител IgA после пневмококковой инфекции. TSLP также имеет значительные перспективы в качестве нового адъюванта для вакцин и противораковой иммунотерапии благодаря своей широкой и мощной функциональности алармина, о чем свидетельствуют многочисленные исследования на животных. [ 19 ]
Формирование зародышевого центра
[ редактировать ]Герминальные центры (ГЦ) — это микроструктуры, образующиеся во вторичных лимфоидных органах в ходе иммунных реакций. ГК являются местом клональной экспансии В-лимфоцитов и созревания аффинности их антител , что позволяет иммунной системе генерировать антитела с высоким сродством к антигенам. [ 20 ] TSLP может играть важную роль в формировании GC, поскольку истощение TSPLR в CD 4 + Т-клетки предотвращали их образование у мышей, а также выработку IgG1 . [ 21 ]
Сигнализация
[ редактировать ]
TSLP сигнализирует через гетеродимерный рецепторный комплекс, состоящий из рецептора TSLP (TSLPR) и цепи IL-7Rα . При связывании янус-киназы (JAK)1 и 2 активируются , что приводит к активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT)5A и 5B и, в меньшей степени, STAT1 и 3 . Эти факторы транскрипции активируют провоспалительные цитокины, такие как IL-4 , 5 , 9 и 13 . [ 5 ] [ 23 ]
Болезнь
[ редактировать ]Экспрессия TSLP связана со многими болезненными состояниями, включая астму, [ 24 ] воспалительный артрит, [ 25 ] атопический дерматит, [ 26 ] экзема, эозинофильный эзофагит и другие аллергические состояния. [ 27 ] [ 28 ] Факторы, индуцирующие активацию высвобождения TSLP, четко не определены.
Астма
[ редактировать ]Экспрессия TSLP усиливается при астмоподобных состояниях (так называемая гиперчувствительность дыхательных путей или модель AHR у мышей), кондиционируя APC , чтобы ориентировать дифференцировку Т-клеток, поступающих в легкие, в сторону профиля TH2 (путь Т-хелперов 2). [ нужна ссылка ] Затем клетки TH2 выделяют факторы, способствующие воспалительной реакции после повторного контакта со специфическим антигеном в дыхательных путях. [ нужна ссылка ]
Атопический дерматит
[ редактировать ]TSLP-активированные клетки Лангерганса эпидермиса индуцируют выработку Т -клетками провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, потенциально вызывающих атопический дерматит . [ 26 ] Считается, что, понимая механизм выработки TSLP и тех потенциальных веществ, которые блокируют выработку, можно предотвратить или лечить астму и/или экзему. [ 29 ]
Терапевтический таргетинг
[ редактировать ]Сигнальная ось TSLP является привлекательной терапевтической мишенью. компании Amgen Тезепелумаб , моноклональное антитело, блокирующее TSLP, в настоящее время одобрен для лечения тяжелой астмы. [ 30 ] [ 31 ] Также были разработаны слитые белки, состоящие из TSLPR и IL-7Rα, которые могут захватывать TSLP с превосходным сродством. [ 22 ] Дополнительные подходы к ингибированию TSLP/TSLPR включают пептиды, полученные из интерфейса TSLP:TSLPR, [ 32 ] натуральные продукты [ 33 ] и скрининг на основе вычислительных фрагментов. [ 34 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000145777 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024379 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Эбина-Сибуя Р., Леонард У.Дж. (январь 2023 г.). «Роль тимического стромального лимфопоэтина в аллергии и не только» . Обзоры природы. Иммунология . 23 (1): 24–37. дои : 10.1038/s41577-022-00735-y . ПМК 9157039 . ПМИД 35650271 .
- ^ Jump up to: а б Цилингири К., Форнаса Г., Рескиньо М. (март 2017 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин: короче говоря» . Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология . 3 (2): 174–182. дои : 10.1016/j.jcmgh.2017.01.005 . ПМЦ 5331833 . ПМИД 28275684 .
- ^ Пилипонский А.М., Лахири А., Труонг П., Клаусон М., Шубин Н.Дж., Хан Х., Зиглер С.Ф. (август 2016 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин улучшает выживаемость и уменьшает воспаление при сепсисе» . Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 55 (2): 264–274. дои : 10.1165/rcmb.2015-0380OC . ПМЦ 4979369 . ПМИД 26934097 .
- ^ Коррен Дж., Зиглер С.Ф. (декабрь 2019 г.). «ТСЛП: от аллергии к раку». Природная иммунология . 20 (12): 1603–1609. дои : 10.1038/s41590-019-0524-9 . PMID 31745338 . S2CID 208171881 .
- ^ Квентмайер Х., Дрекслер Х.Г., Флекенштейн Д., Заборски М., Армстронг А., Симс Дж.Э., Лайман С.Д. (август 2001 г.). «Клонирование стромального лимфопоэтина тимуса человека (TSLP) и сигнальные механизмы, ведущие к пролиферации». Лейкемия . 15 (8): 1286–1292. дои : 10.1038/sj.leu.2402175 . ПМИД 11480573 . S2CID 12658276 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: TSLP тимический стромальный лимфопоэтин» .
- ^ Jump up to: а б с Харада М., Хирота Т., Джодо А.И., Дои С., Камеда М., Фудзита К. и др. (март 2009 г.). «Функциональный анализ вариантов тимического стромального лимфопоэтина в эпителиальных клетках бронхов человека». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 40 (3): 368–374. дои : 10.1165/rcmb.2008-0041OC . ПМИД 18787178 .
- ^ Френд С.Л., Хозье С., Нельсон А., Фоксворт Д., Уильямс Д.Е., Фарр А. (март 1994 г.). «Линия стромальных клеток тимуса поддерживает in vitro развитие поверхностных IgM+ B-клеток и продуцирует новый фактор роста, влияющий на клетки B- и T-линии» . Экспериментальная гематология . 22 (3): 321–328. ПМИД 8112430 .
- ^ Jump up to: а б Форнаса Г., Цилингири К., Каприоли Ф., Ботти Ф., Мапелли М., Меллер С. и др. (август 2015 г.). «Дихотомия коротких и длинных изоформ тимического стромального лимфопоэтина при воспалительных заболеваниях кишечника и кожи» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 136 (2): 413–422. дои : 10.1016/j.jaci.2015.04.011 . ПМЦ 4534776 . ПМИД 26014813 .
- ^ Дун Х., Ху Ю, Лю Л., Цзоу М., Хуан С., Луо Л. и др. (декабрь 2016 г.). «Различная роль коротких и длинных изоформ тимического стромального лимфопоэтина в разрушении астматического эпителиального барьера дыхательных путей, вызванном клещами домашней пыли» . Научные отчеты . 6 (1): 39559. Бибкод : 2016NatSR...639559D . дои : 10.1038/srep39559 . ПМК 5171874 . ПМИД 27996052 .
- ^ Смолинска С., Антолин-Америго Д., Попеску Ф.Д., Хутель М. (август 2023 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), его изоформы и взаимодействие с эпителием при аллергии и астме» . Международный журнал молекулярных наук . 24 (16): 12725. doi : 10.3390/ijms241612725 . ПМЦ 10454039 . ПМИД 37628907 .
- ^ Редху Д., Франке К., Апарисио-Сото М., Кумари В., Пазур К., Иллерхаус А. и др. (июнь 2022 г.). «Тучные клетки инструктируют кератиноциты вырабатывать стромальный лимфопоэтин тимуса: актуальность оси рецептора 2, активируемого триптазой/протеазой» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 149 (6): 2053–2061.e6. дои : 10.1016/j.jaci.2022.01.029 . ПМИД 35240143 .
- ^ Салуя Р., Золтовска А., Кетелаар М.Е., Нильссон Г. (май 2016 г.). «IL-33 и тимический стромальный лимфопоэтин в функциях тучных клеток». Европейский журнал фармакологии . Фармакологическая модуляция тучных клеток и базофилов. 778 : 68–76. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.04.047 . ПМИД 26051792 .
- ^ Поульсен, Ларс К.; Хуммельшой, Одинокий (июль 2009 г.). «Триггеры переключения класса IgE и развития аллергии» . Анналы медицины . 39 (6): 440–456. дои : 10.1080/07853890701449354 . ISSN 0785-3890 . ПМИД 17852040 . S2CID 37162812 .
- ^ Jump up to: а б Цао Л, Цянь В, Ли В, Ма З, Се С (22 сентября 2023 г.). «Интерферон III типа оказывает влияние на стромальный лимфопоэтин тимуса, опосредуя адаптивный противовирусный иммунный ответ» . Границы в иммунологии . 14 : 1250541. дои : 10.3389/fimmu.2023.1250541 . ПМЦ 10556530 . ПМИД 37809098 .
- ^ Виктора, Габриэль Д.; Нусенцвейг, Мишель К. (26 апреля 2022 г.). «Герминальные центры» . Ежегодный обзор иммунологии . 40 (1): 413–442. doi : 10.1146/annurev-immunol-120419-022408 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 35113731 .
- ^ Домейер, Филипп П.; Рахман, Зиаур С.М.; Зиглер, Стивен Ф. (6 января 2023 г.). «Внутренняя регуляция В- и Т-клеток зародышевых центров посредством передачи сигналов тимического стромального лимфопоэтина» . Наука Иммунология . 8 (79): eadd9413. doi : 10.1126/sciimmunol.add9413 . ISSN 2470-9468 . ПМЦ 10162646 . ПМИД 36608149 .
- ^ Jump up to: а б ПДБ : 5J11 ; Верстраете К., Пилман Ф., Браун Х., Лопес Дж., Ван Ромпай Д., Дансеркоер А. и др. (апрель 2017 г.). «Структура и антагонизм рецепторного комплекса, опосредованного TSLP человека при аллергии и астме» . Природные коммуникации . 8 : 14937. Бибкод : 2017NatCo...814937V . дои : 10.1038/ncomms14937 . ПМЦ 5382266 . ПМИД 28368013 .
- ^ Исаксен Д.Е., Бауманн Х., Тробридж П.А., Фарр А.Г., Левин С.Д., Зиглер С.Ф. (декабрь 1999 г.). «Потребность в stat5 при передаче сигнала, опосредованной стромальным лимфопоэтином тимуса» . Журнал иммунологии . 163 (11): 5971–5977. doi : 10.4049/jimmunol.163.11.5971 . ПМИД 10570284 . S2CID 7211559 .
- ^ Инь С., О'Коннор Б., Ратофф Дж., Мэн К., Маллетт К., Казинс Д. и др. (июнь 2005 г.). «Экспрессия тимического стромального лимфопоэтина увеличивается в астматических дыхательных путях и коррелирует с экспрессией Th2-привлекающих хемокинов и тяжестью заболевания» . Журнал иммунологии . 174 (12): 8183–8190. doi : 10.4049/jimmunol.174.12.8183 . ПМИД 15944327 .
- ^ Кояма К., Одзава Т., Хацусика К., Андо Т., Такано С., Вако М. и др. (май 2007 г.). «Возможная роль TSLP при воспалительном артрите». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 357 (1): 99–104. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.03.081 . ПМИД 17416344 .
- ^ Jump up to: а б Эбнер С., Нгуен В.А., Форстнер М., Ван Ю.Х., Вольфрам Д., Лю Ю.Дж., Романи Н. (апрель 2007 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин превращает эпидермальные клетки Лангерганса человека в антигенпрезентирующие клетки, которые индуцируют проаллергические Т-клетки». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (4): 982–990. дои : 10.1016/j.jaci.2007.01.003 . ПМИД 17320941 .
- ^ Сумелис В., Лю Ю.Дж. (февраль 2004 г.). «Стромальный лимфопоэтин тимуса человека: новый цитокин, полученный из эпителиальных клеток, и потенциальный ключевой игрок в индукции аллергического воспаления». Семинары Спрингера по иммунопатологии . 25 (3–4): 325–333. дои : 10.1007/s00281-003-0152-0 . ПМИД 14999427 . S2CID 9713181 .
- ^ Сумелис В., Рече П.А., Канцлер Х., Юань В., Эдвард Г., Хоми Б. и др. (июль 2002 г.). «Эпителиальные клетки человека вызывают аллергическое воспаление, опосредованное дендритными клетками, продуцируя TSLP» (PDF) . Природная иммунология . 3 (7): 673–680. дои : 10.1038/ni805 . ПМИД 12055625 . S2CID 9648786 .
- ^ Демери С., Моримото М., Хольцман М.Дж., Копан Р. (май 2009 г.). «Кожный TSLP вызывает прогрессирование дефектов эпидермального барьера до астмы» . ПЛОС Биология . 7 (5): e1000067. дои : 10.1371/journal.pbio.1000067 . ПМК 2700555 . ПМИД 19557146 .
- Разместить резюме в: «Раскрыта связь экземы с астмой» . Новости Би-би-си . 24 мая 2009 г.
- ^ «Тезспир-тезепелумаб-экко для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Проверено 24 декабря 2021 г.
- ^ «Тезспайр (тезепелумаб) одобрен в США для лечения тяжелой астмы» . АстраЗенека (Пресс-релиз). 17 декабря 2021 г. Проверено 17 декабря 2021 г.
- ^ Пак С., Пак Ю., Сон Ш., Ли К., Юнг Ю.В., Ли К.Ю. и др. (октябрь 2017 г.). «Синтез и биологическая оценка ингибиторов TSLP пептидного происхождения». Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (20): 4710–4713. дои : 10.1016/j.bmcl.2017.09.010 . ПМИД 28927768 .
- ^ Пак Б.Б., Чой Дж.В., Пак Д., Чой Д., Пэк Дж., Ким Х.Дж. и др. (июнь 2019 г.). «Связь структура-активность байкалеина и его аналогов как новых ингибиторов TSLP» . Научные отчеты . 9 (1): 8762. Бибкод : 2019НатСР...9.8762П . дои : 10.1038/s41598-019-44853-5 . ПМК 6584507 . ПМИД 31217492 .
- ^ Ван Ромпаи Д., Верстраете К., Пилман Ф., Саввидес С.Н., Августинс К., Ван дер Векен П., Де Винтер Х. (декабрь 2017 г.). «Виртуальный скрининг ингибиторов взаимодействия TSLP:TSLPR человека» . Научные отчеты . 7 (1): 17211. Бибкод : 2017НатСР...717211В . дои : 10.1038/s41598-017-17620-7 . ПМЦ 5722893 . ПМИД 29222519 .