Хемокиновый рецептор
| Семейство хемокиновых рецепторов | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Хемокин_rcpt |
| ИнтерПро | IPR000355 |
Рецепторы хемокинов — это рецепторы цитокинов, обнаруженные на поверхности определенных клеток, которые взаимодействуют с типом цитокинов, называемым хемокинами . [1] [2] У человека обнаружено 20 различных хемокиновых рецепторов. [3] Каждый из них имеет родопсин-подобную 7- трансмембранную (7TM) структуру и соединяется с G-белком для передачи сигнала внутри клетки, что делает их членами большого белкового семейства рецепторов, связанных с G-белком . После взаимодействия со своими специфическими хемокиновыми лигандами хемокиновые рецепторы запускают поток внутриклеточного кальция ( Ca 2+ ) ионы ( сигнализация кальция ). Это вызывает клеточные реакции, включая начало процесса, известного как хемотаксис , который перемещает клетку в нужное место внутри организма. Рецепторы хемокинов делятся на различные семейства: рецепторы хемокинов CXC , рецепторы хемокинов CC , рецепторы хемокинов CX3C и рецепторы хемокинов XC , которые соответствуют 4 различным подсемействам хемокинов, с которыми они связываются. Четыре подсемейства хемокинов различаются расположением структурно важных остатков цистеина вблизи N-конца хемокина. [4]
Структурные характеристики
[ редактировать ]Хемокиновые рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, содержащие 7 трансмембранных доменов. [5] которые обнаруживаются преимущественно на поверхности лейкоцитов , что делает его одним из родопсинподобных рецепторов . На сегодняшний день охарактеризовано около 19 различных хемокиновых рецепторов, которые имеют много общих структурных особенностей; они состоят примерно из 350 аминокислот , которые разделены на короткий кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточными и тремя внеклеточными гидрофильными петлями и внутриклеточный С-конец, содержащий серина и треонина остатки фосфорилирования. , которые действуют как сайты во время регуляции рецепторов. Первые две внеклеточные петли хемокиновых рецепторов связаны между собой дисульфидной связью между двумя консервативными остатками цистеина . N - конец хемокинового рецептора связывается с хемокинами и важен для специфичности лиганда. G-белки соединяются с С-концевым концом, что важно для передачи сигналов рецептору после связывания лиганда. Хотя хемокиновые рецепторы имеют высокую аминокислотную идентичность в своих первичных последовательностях, они обычно связывают ограниченное количество лигандов. [6] Рецепторы хемокинов дублируют свои функции, поскольку более одного хемокина способны связываться с одним рецептором. [4]
Преобразование сигнала
[ редактировать ]Внутриклеточная передача сигналов хемокиновыми рецепторами зависит от соседних G-белков. G-белки существуют в виде гетеротримера; они состоят из трех отдельных субъединиц. Когда молекула GDP связана с субъединицей G-белка, G-белок находится в неактивном состоянии. После связывания хемокинового лиганда хемокиновые рецепторы связываются с G-белками, обеспечивая обмен GDP на другую молекулу, называемую GTP , и диссоциацию различных субъединиц G-белка. Субъединица Gα активирует фермент, известный как фосфолипаза C (PLC), который связан с клеточной мембраной . PLC расщепляет фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат (PIP2) с образованием двух вторичных молекул-мессенджеров, называемых инозитолтрифосфатом (IP3) и диацилглицерином (DAG); DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназой C (PKC), а IP3 запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Эти события стимулируют работу многих сигнальных каскадов, влияя на клеточный ответ. [7]
Например, когда CXCL8 (IL-8) связывается со своими специфическими рецепторами, CXCR1 или CXCR2 , повышение уровня внутриклеточного кальция активирует фермент фосфолипазу D (PLD), который инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, называемый путем киназы MAP . В то же время субъединица Gα G-белка напрямую активирует фермент, называемый протеинтирозинкиназой (ПТК), который фосфорилирует остатки серина и треонина в хвосте хемокинового рецептора, вызывая его десенсибилизацию или инактивацию. [7] Инициируемый путь MAP-киназы активирует специфические клеточные механизмы, участвующие в хемотаксисе , дегрануляции , высвобождении супероксидных анионов и изменении авидности молекул клеточной адгезии, называемых интегринами . [6] Хемокины и их рецепторы играют решающую роль в метастазировании рака, поскольку они участвуют в экстравазации, миграции, микрометастазировании и ангиогенезе. [4] Эта роль хемокинов поразительно похожа на их нормальную функцию локализации лейкоцитов в очаге воспаления. [4]
Избирательное давление на хемокиновый рецептор 5 (CCR5)
[ редактировать ]Вирус иммунодефицита человека использует рецептор CCR5 для нацеливания и заражения Т-клеток хозяина у людей. Он ослабляет иммунную систему, разрушая CD4+ Т-хелперные клетки, делая организм более восприимчивым к другим инфекциям. CCR5-Δ32 представляет собой аллельный вариант гена CCR5 с делецией 32 пар оснований, что приводит к укорочению рецептора. Люди с этим аллелем устойчивы к СПИДу, поскольку ВИЧ не может связываться с нефункциональным рецептором CCR5. Необычно высокая частота этого аллеля обнаружена у европейской европеоидной популяции с наблюдаемым наклоном к северу. [8] Большинство исследователей связывают нынешнюю частоту этого аллеля с двумя крупными эпидемиями в истории человечества: чумой и оспой . Хотя этот аллель возник гораздо раньше, его частота резко возросла около 700 лет назад. [8] Это заставило ученых поверить, что бубонная чума действовала как селективное давление, которое привело к высокой частоте CCR5-Δ32. Было высказано предположение, что аллель мог обеспечивать защиту от Yersinia pestis , возбудителя чумы. Многие исследования на мышах in vivo опровергли это утверждение, продемонстрировав отсутствие защитного эффекта аллеля CCR5-Δ32 у мышей, инфицированных Y. pestis . [9] [10] Другая теория, получившая большую научную поддержку, связывает нынешнюю частоту этого аллеля с эпидемией оспы. Хотя чума унесла жизни большего числа людей за определенный период времени, оспа в совокупности унесла больше жизней. [8] Поскольку оспа возникла 2000 лет назад, более длительный период времени дал бы оспе достаточно времени, чтобы оказать селективное давление, учитывая более раннее происхождение CCR5-Δ32. [8] Популяционные генетические модели, анализирующие географическое и временное распространение как чумы, так и оспы, предоставляют гораздо более убедительные доказательства того, что оспа является движущим фактором CCR5-Δ32. [8] Оспа имеет более высокий уровень смертности, чем чума, и от нее страдают преимущественно дети в возрасте до десяти лет. [8] С эволюционной точки зрения это приводит к большей потере репродуктивного потенциала популяции, что может объяснить усиление селективного давления, вызываемого оспой. Оспа была более распространена в регионах, где наблюдаются более высокие частоты CCR5-Δ32. Миксома и большая оспа принадлежат к одному и тому же семейству вирусов, и было показано, что миксома использует рецептор CCR5 для проникновения в хозяина. [11] Более того, иерсиния — это бактерия, которая биологически отличается от вирусов и вряд ли имеет аналогичный механизм передачи. Недавние данные убедительно подтверждают, что оспа является селективным агентом для CCR5-Δ32.
Семьи
[ редактировать ]- Хемокиновые рецепторы CXC (шесть членов)
- Хемокиновые рецепторы CC (десять/одиннадцать членов)
- C-хемокиновые рецепторы (один член, XCR1 )
- Хемокиновые рецепторы CX 3 C (один член, CX3CR1 )
На данный момент обнаружено пятьдесят хемокинов, большинство из которых связываются с семействами CXC и CC. [4] Два типа хемокинов, которые связываются с этими рецепторами, — это воспалительные хемокины и гомеостатические хемокины. Воспалительные хемокины экспрессируются при активации лейкоцитов, тогда как гомеостатические хемокины экспрессируются непрерывно. [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мерфи П.М., Баджолини М., Чаро И.Ф., Эбер К.А., Хорук Р., Мацусима К., Миллер Л.Х., Оппенгейм Дж.Дж., Пауэр К.А. (2000). «Международный союз фармакологии. XXII. Номенклатура хемокиновых рецепторов» (страница аннотации) . Фармакол. Преподобный . 52 (1): 145–76. ПМИД 10699158 .
- ^ Мерфи ПМ (2002). «Международный союз фармакологии. XXX. Обновленная номенклатура хемокиновых рецепторов». Фармакол. Преподобный . 54 (2): 227–9. дои : 10.1124/пр.54.2.227 . ПМИД 12037138 . S2CID 40063223 .
- ^ Jump up to: а б Аллен, Саманта Дж.; Краун, Сьюзен Э.; Гендель, Трейси М. (1 января 2007 г.). «Хемокин: структура рецептора, взаимодействие и антагонизм» . Ежегодный обзор иммунологии . 25 : 787–820. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090529 . ISSN 0732-0582 . ПМИД 17291188 .
- ^ Jump up to: а б с д и Какинума, Такаши; Хван, Сэм Т. (1 апреля 2006 г.). «Хемокины, хемокиновые рецепторы и метастазы рака» . Журнал биологии лейкоцитов . 79 (4): 639–651. дои : 10.1189/jlb.1105633 . ISSN 0741-5400 . ПМИД 16478915 .
- ^ Аримонт А., Сан С., Смит М.Дж., Леурс Р., де Эш И.Дж., де Грааф С. (2017). «Структурный анализ взаимодействий хемокинового рецептора и лиганда» . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01309 . ПМЦ 5483895 . ПМИД 28165741 .
- ^ Jump up to: а б Мердок С., Финн А. (2000). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалении и инфекционных заболеваниях». Кровь . 95 (10): 3032–43. дои : 10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . ПМИД 10807766 .
- ^ Jump up to: а б Мердок, Крейг; Финн, Адам (2000). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалении и инфекционных заболеваниях». Кровь . 95 (10): 3032–3043. дои : 10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . ПМИД 10807766 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гальвани, Элисон П.; Слаткин, Монтгомери (9 декабря 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторического селективного давления на аллель устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15276–15279. Бибкод : 2003PNAS..10015276G . дои : 10.1073/pnas.2435085100 . ISSN 0027-8424 . ПМК 299980 . ПМИД 14645720 .
- ^ Мексас, Джоан; Франклин, Грег; Кузиел, Уильям А.; Брубейкер, Роберт Р.; Фалькоу, Стэнли; Мозье, Дональд Э. (12 февраля 2004 г.). «Эволюционная генетика: мутация CCR5 и защита от чумы» . Природа . 427 (6975): 606. Бибкод : 2004Natur.427..606M . дои : 10.1038/427606a . ISSN 1476-4687 . ПМИД 14961112 . S2CID 4430235 .
- ^ Стайер, Кэти Л.; Клик, Ева М.; Хопкинс, Грегори В.; Фротингем, Ричард; Абаллай, Алехандро (01 июля 2007 г.). «Исследование роли CCR5 в мышиной модели интраназального заражения Yersinia pestis» . Микробы и инфекция / Институт Пастера . 9 (9): 1135–1138. дои : 10.1016/j.micinf.2007.04.012 . ISSN 1286-4579 . ПМЦ 2754264 . ПМИД 17644454 .
- ^ Лалани, А.С.; Мастерс, Дж.; Цзэн, В.; Барретт, Дж.; Панну, Р.; Эверетт, Х.; Арендт, CW; Макфадден, Г. (3 декабря 1999 г.). «Использование хемокиновых рецепторов поксвирусами». Наука . 286 (5446): 1968–1971. дои : 10.1126/science.286.5446.1968 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 10583963 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Хемокиновые рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 25 ноября 2008 г.
- База данных цитокиновых рецепторов