Рецептор 1, активируемый протеиназой
| Ф2Р | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F2R , CHTR, PAR-1, PAR1, TR, рецептор фактора свертывания крови II, рецептор тромбина фактора свертывания крови II | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 187930 ; МГИ : 101802 ; Гомологен : 1510 ; Генные карты : F2R ; ОМА : F2R — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор 1, активируемый протеиназой ( PAR1 ), также известный как рецептор 1, активируемый протеазой , рецептор фактора свертывания крови II и рецептор тромбина, представляет собой белок , который у людей кодируется F2R геном . [5] PAR1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком , и один из четырех рецепторов, активируемых протеазой, участвующих в регуляции тромботического ответа. PAR1, высоко экспрессируемый в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, играет ключевую роль в обеспечении взаимодействия между коагуляцией и воспалением , что важно в патогенезе воспалительных и фиброзных заболеваний легких. [6] Он также участвует как в разрушении, так и в поддержании целостности эндотелиального барьера посредством взаимодействия либо с тромбином , либо с активированным белком С соответственно. [7]
Структура
[ редактировать ]PAR1 представляет собой трансмембранный рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который во многом разделяет свою структуру с другими рецепторами, активируемыми протеазой. [8] [9] Эти характеристики включают наличие семи трансмембранных альфа-спиралей , четырех внеклеточных петель и трех внутриклеточных петель. [9] PAR1 специально содержит 425 аминокислотных остатков, расположенных для оптимального связывания тромбина на его внеклеточном N-конце . С -конец PAR1 расположен на внутриклеточной стороне клеточной мембраны как часть ее цитоплазматического хвоста. [8]
Путь передачи сигнала
[ редактировать ]
Активация
[ редактировать ]PAR1 активируется, когда концевые 41 аминокислоты его N-конца расщепляются тромбином, сериновой протеазой. [10] Тромбин узнает PAR1 по последовательности лизин-аспартат-пролин-аргинин-серин на N-конце, где он разрезает пептидную связь между аргинином-41 и серином-42. Сродству тромбина к этому специфическому участку расщепления в PAR1 дополнительно способствуют вторичные взаимодействия между экзосайтом тромбина и кислой областью аминокислотных остатков, расположенных на С-конце по отношению к Ser-42. [11] Это протеолитическое расщепление необратимо, и свободный пептид, часто называемый парстатином, затем высвобождается за пределы клетки. [10] Недавно обнаруженный N-конец действует как привязанный лиганд , который связывается с областью связывания между внеклеточными петлями 3 и 4 PAR1, тем самым активируя белок. Связывание вызывает конформационные изменения в белке, которые в конечном итоге позволяют связываться G-белкам с сайтами внутриклеточной области PAR1. [12]
Сигнализация
[ редактировать ]После расщепления PAR1 может активировать G-белки, которые связываются с несколькими участками его внутриклеточных петель. Например, PAR1 в сочетании с PAR4 может соединяться и активировать G-белок G 12/13 , который, в свою очередь, активирует Rho и Rho киназу . [8] Этот путь приводит к быстрому изменению формы тромбоцитов из-за сокращений актина, которые приводят к подвижности тромбоцитов, а также к высвобождению гранул, которые необходимы для агрегации тромбоцитов . [8] Связывание также может происходить с Gq , что приводит к активации фосфолипазы C-β; этот путь приводит к стимуляции протеинкиназы C (PKC), которая влияет на активацию тромбоцитов. [8]
Кроме того, как PAR1, так и PAR4 могут соединяться с G-белком q, который стимулирует внутриклеточное движение ионов кальция, которые служат вторичными посредниками для активации тромбоцитов. [8] Это также активирует протеинкиназу C, которая стимулирует агрегацию тромбоцитов и, следовательно, дальнейшее свертывание крови. [11]
Прекращение действия
[ редактировать ]Фосфорилирование цитоплазматического хвоста PAR1 и последующее связывание с аррестином отсоединяет белок от передачи сигналов G-белка. [10] [11] Эти фосфорилированные PAR1 транспортируются обратно в клетку через эндосомы, откуда они направляются в тельца Гольджи. Расщепленные PAR1 затем сортируются и транспортируются в лизосомы, где они разлагаются. [11] Этот процесс интернализации и деградации необходим для прекращения передачи сигналов рецептора. [10]
Чтобы восстановить чувствительность к тромбину, PAR1 должен быть пополнен на поверхности клетки. Нерасщепленный PAR1 в клеточной мембране связывается адаптерным комплексом AP2 по тирозиновому мотиву на внутриклеточном С-конце, что стимулирует эндоцитоз неактивированного PAR1. [13] Затем он сохраняется в покрытых клатрином везикулах внутри цитозоля и в конечном итоге защищается от протеолиза. Это гарантирует, что существует постоянный запас нерасщепленного PAR1, который может циклически поступать в плазматическую мембрану независимо от репродукции PAR1, тем самым повышая чувствительность клетки к тромбину и перезапуская путь передачи сигнала. [14]
Лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]Поиск селективных агонистов PAR1 также представляет интерес для исследователей. Было обнаружено, что синтетический пептид SFLLRN служит агонистом PAR1. Пептид SFLLRN имитирует первые шесть остатков N-концевого связанного лиганда активированного PAR1 и связывается с тем же сайтом связывания во второй внеклеточной петле. [15] Таким образом, даже в отсутствие тромбина связывание SFLLRN может вызвать ответ от расщепленного или нерасщепленного PAR1. [16]
Антагонисты
[ редактировать ]Селективные антагонисты рецептора PAR1 были разработаны для использования в качестве средств, препятствующих свертыванию крови.
- Щ-79797
- Ворапаксар , продаваемый под торговой маркой Zontivity, является первым в своем классе антитромбоцитарным препаратом, используемым для лечения заболеваний сердца у пациентов с сердечными приступами и заболеваниями периферических артерий в анамнезе . [17] Недавно было показано, что ворапаксар ослабляет нейтрофильный воспалительный ответ на Streptococcus pneumoniae за счет снижения уровней провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и хемокинов CXCL1 , CCL2 и CCL7 . [18] PAR1 ингибируется ворапаксаром, когда молекула связывается с карманом связывания между внеклеточными петлями 2 и 3 PAR1, где она стабилизирует структуру инактивированного белка и предотвращает переход в активную конформацию. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000181104 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048376 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Бахоу В.Ф., Нирман В.К., Дуркин А.С., Поттер К.Л., Деметрик DJ (сентябрь 1993 г.). «Хромосомное назначение гена рецептора тромбина человека: локализация в области q13 хромосомы 5» . Кровь . 82 (5): 1532–7. дои : 10.1182/blood.V82.5.1532.1532 . ПМИД 8395910 .
- ^ " Хосе Р.Дж., Уильямс А.Е., Чемберс Р.С. (февраль 2014 г.). «Протеиназоактивируемые рецепторы при фибропролиферативном заболевании легких» . Торакс . 69 (2): 190–2. doi : 10.1136/thoraxjnl-2013-204367 . ПМИД 24186921 .
- ^ Фейстрицер К., Ривальд М. (апрель 2005 г.). «Защита эндотелиального барьера с помощью активированного протеина C посредством PAR1-зависимой перекрестной активации сфингозин-1-фосфатного рецептора-1» . Кровь . 105 (8): 3178–84. дои : 10.1182/кровь-2004-10-3985 . ПМИД 15626732 . S2CID 24170814 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Майкельсон А.Д. (2013). Тромбоциты (3-е изд.). Амстердам: Эльзевир. ISBN 9780123878380 . OCLC 820818942 .
- ^ Перейти обратно: а б Сперри П.М., Като Х.Е., Пфройндшу М., Мари С.А., Сердюк Т., Тома Дж. и др. (июнь 2018 г.). «Структурные свойства человеческого протеазо-активируемого рецептора 1, изменяющиеся сильным антагонистом» . Структура . 26 (6): 829–838.e4. doi : 10.1016/j.str.2018.03.020 . ПМИД 29731231 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Со У.Дж., Дорес М.Р., Чен Б., Трехо Дж. (май 2010 г.). «Передача сигнала рецепторами, активируемыми протеазами» . Британский журнал фармакологии . 160 (2): 191–203. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00705.x . ПМЦ 2874842 . ПМИД 20423334 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Арора П., Рикс Т.К., Трехо Дж. (март 2007 г.). «Передача сигналов рецепторов, активируемых протеазой, сортировка эндоцитов и нарушение регуляции при раке» . Журнал клеточной науки . 120 (Часть 6): 921–8. дои : 10.1242/jcs.03409 . ПМИД 17344429 .
- ^ Пфреундшу М., Алстинс Д., Винеке Р., Чжан С., Кофлин С.Р., Тампе Р. и др. (ноябрь 2015 г.). «Идентификация и количественная оценка двух сайтов связывания лигандов при визуализации нативных мембранных рецепторов человека с помощью АСМ» . Природные коммуникации . 6 (1): 8857. Бибкод : 2015NatCo...6.8857P . дои : 10.1038/ncomms9857 . ПМК 4660198 . ПМИД 26561004 .
- ^ Чен Б., Сидеровски Д.П., Нойбиг Р.Р., Лоусон М.А., Трехо Дж. (январь 2014 г.). «Регуляция передачи сигналов рецептора 1, активируемого протеазой, с помощью комплекса адапторных белков 2 и подсемейства R4 регуляторов сигнальных белков G-белка» . Журнал биологической химии . 289 (3): 1580–91. дои : 10.1074/jbc.m113.528273 . ПМЦ 3894338 . ПМИД 24297163 .
- ^ Паинг М.М., Джонстон К.А., Сидеровски Д.П., Трехо Дж. (апрель 2006 г.). «Адаптер клатрина AP2 регулирует конститутивную интернализацию рецептора тромбина и повторную сенсибилизацию эндотелиальных клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (8): 3231–42. дои : 10.1128/MCB.26.8.3231-3242.2006 . ПМК 1446942 . ПМИД 16581796 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан С., Сринивасан Ю., Арлоу Д.Х., Фунг Дж.Дж., Палмер Д., Чжэн Ю. и др. (декабрь 2012 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора 1, активируемого протеазой, высокого разрешения» . Природа . 492 (7429): 387–92. Бибкод : 2012Natur.492..387Z . дои : 10.1038/nature11701 . ПМК 3531875 . ПМИД 23222541 .
- ^ Хаммес С.Р., Кофлин С.Р. (февраль 1999 г.). «Протеазо-активируемый рецептор-1 может опосредовать ответы на SFLLRN в клетках, десенсибилизированных тромбином: доказательства нового механизма предотвращения или прекращения передачи сигналов с помощью привязанного лиганда PAR1». Биохимия . 38 (8): 2486–93. дои : 10.1021/bi982527i . ПМИД 10029543 .
- ^ Грика Р.Дж., Бакли Л.Ф., Андерсон С.М. (март 2017 г.). «Ворапаксар: текущая роль и будущие направления использования нового антагониста рецепторов, активируемых протеазой, для снижения риска атеросклеротических заболеваний» . Лекарства в исследованиях и разработках . 17 (1): 65–72. дои : 10.1007/s40268-016-0158-4 . ПМЦ 5318326 . ПМИД 28063023 .
- ^ Хосе Р.Дж., Уильямс А.Е., Мерсер П.Ф., Суликовский М.Г., Браун Дж.С., Чемберс Р.К. (июнь 2015 г.). «Регуляция нейтрофильного воспаления с помощью рецептора 1, активируемого протеиназой, во время бактериальной легочной инфекции» . Журнал иммунологии . 194 (12): 6024–34. doi : 10.4049/jimmunol.1500124 . ПМЦ 4456635 . ПМИД 25948816 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кофлин С.Р., Ву Т.К., Хунг Д.Т., Уитон VI (февраль 1992 г.). «Характеристика функционального рецептора тромбина. Проблемы и возможности» . Журнал клинических исследований . 89 (2): 351–5. дои : 10.1172/JCI115592 . ПМЦ 442859 . ПМИД 1310691 .
- Ву Х, Чжан З, Ли Ю, Чжао Р, Ли Х, Сун Ю и др. (октябрь 2010 г.). «Временной ход повышения регуляции медиаторов воспаления в геморрагическом мозге у крыс: корреляция с отеком мозга» . Нейрохимия Интернэшнл . 57 (3): 248–53. doi : 10.1016/j.neuint.2010.06.002 . ПМЦ 2910823 . ПМИД 20541575 .
- Хауэлл, округ Колумбия, Лоран Дж.Дж., Чемберс Р.С. (апрель 2002 г.). «Роль тромбина и его основного клеточного рецептора, активируемого протеазой рецептора-1, в легочном фиброзе». Труды Биохимического общества . 30 (2): 211–6. дои : 10.1042/BST0300211 . ПМИД 12023853 . S2CID 32822567 .
- Теллез С., Бар-Эли М. (май 2003 г.). «Роль и регуляция рецептора тромбина (PAR-1) при меланоме человека» . Онкоген . 22 (20): 3130–7. дои : 10.1038/sj.onc.1206453 . ПМИД 12789289 .
- Ремиллард CV, Юань JX (май 2005 г.). «PGE2 и PAR-1 при легочном фиброзе: случай укуса руки, которая вас кормит?». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 288 (5): L789-92. дои : 10.1152/ajplung.00016.2005 . ПМИД 15821019 . S2CID 172096 .
- Леже А.Дж., Чович Л., Кулиопулос А. (сентябрь 2006 г.). «Протеазоактивируемые рецепторы при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Тираж . 114 (10): 1070–7. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.574830 . ПМИД 16952995 .
- Трайнелис С.Ф., Трехо Дж. (май 2007 г.). «Передача сигнала рецептора, активируемого протеазой: новые роли и регуляторные механизмы». Современное мнение в гематологии . 14 (3): 230–5. дои : 10.1097/MOH.0b013e3280dce568 . ПМИД 17414212 . S2CID 30443240 .
- Ву Т.К., Хунг Д.Т., Уитон В.И., Кофлин С.Р. (март 1991 г.). «Молекулярное клонирование функционального рецептора тромбина раскрывает новый протеолитический механизм активации рецептора». Клетка . 64 (6): 1057–68. дои : 10.1016/0092-8674(91)90261-V . ПМИД 1672265 . S2CID 27467574 .
- Войтукевич М.З., Тан Д.Г., Бен-Йозеф Э., Рено С., Вальц Д.А., Хонн К.В. (февраль 1995 г.). «Клетки солидной опухоли экспрессируют функциональный рецептор тромбина с «привязанным лигандом». Исследования рака . 55 (3): 698–704. ПМИД 7834643 .
- Хейн Л., Исии К., Кофлин С.Р., Кобилка Б.К. (ноябрь 1994 г.). «Внутриклеточное нацеливание и транспортировка рецепторов тромбина. Новый механизм повторной сенсибилизации рецептора, связанного с G-белком» . Журнал биологической химии . 269 (44): 27719–26. дои : 10.1016/S0021-9258(18)47045-7 . ПМИД 7961693 .
- Мэтьюз II, Падманабхан К.П., Ганеш В., Тулински А., Исии М., Чен Дж. и др. (март 1994 г.). «Кристаллографические структуры тромбина в комплексе с пептидами рецепторов тромбина: существование ожидаемых и новых способов связывания». Биохимия . 33 (11): 3266–79. дои : 10.1021/bi00177a018 . ПМИД 8136362 .
- Офферманс С., Лаугвиц К.Л., Шпичер К., Шульц Г. (январь 1994 г.). «G-белки семейства G12 активируются посредством тромбоксана А2 и рецепторов тромбина в тромбоцитах человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (2): 504–8. Бибкод : 1994PNAS...91..504O . дои : 10.1073/pnas.91.2.504 . ПМК 42977 . ПМИД 8290554 .
- Хоффман М., Черч (август 1993 г.). «Ответ лейкоцитов крови на пептиды рецептора тромбина». Журнал биологии лейкоцитов . 54 (2): 145–51. дои : 10.1002/jlb.54.2.145 . ПМИД 8395550 . S2CID 9124992 .
- Шмидт В.А., Витале Э., Бахоу В.Ф. (апрель 1996 г.). «Геномное клонирование и характеристика гена рецептора тромбина человека. Структурное сходство с геном рецептора-2, активируемого протеиназой» . Журнал биологической химии . 271 (16): 9307–12. дои : 10.1074/jbc.271.16.9809 . ПМИД 8621593 .
- Ли Ф., Байкал Д., Хораист С., Ян К.Н., Карр Б.Н., Рао Г.Н., Рунге М.С. (октябрь 1996 г.). «Клонирование и идентификация регуляторных последовательностей гена рецептора тромбина человека» . Журнал биологической химии . 271 (42): 26320–8. дои : 10.1074/jbc.271.42.26320 . ПМИД 8824285 .
- Шапиро М.Дж., Трехо Дж., Цзэн Д., Кофлин С.Р. (декабрь 1996 г.). «Роль цитоплазматического хвоста рецептора тромбина во внутриклеточном транспорте. Отличительные детерминанты для интернализации, запускаемой агонистами, по сравнению с тонической интернализацией и внутриклеточной локализацией» . Журнал биологической химии . 271 (51): 32874–80. дои : 10.1074/jbc.271.51.32874 . ПМИД 8955127 .
- Огино Ю., Танака К., Симидзу Н. (ноябрь 1996 г.). «Прямое доказательство связи двух различных G-белков с рецепторами тромбина в клетках нейробластомы человека SH-EP». Европейский журнал фармакологии . 316 (1): 105–9. дои : 10.1016/S0014-2999(96)00653-X . ПМИД 8982657 .
- Молино М., Бейнтон Д.Ф., Хокси Дж.А., Кофлин С.Р., Брасс Л.Ф. (февраль 1997 г.). «Рецепторы тромбина на тромбоцитах человека. Начальная локализация и последующее перераспределение при активации тромбоцитов» . Журнал биологической химии . 272 (9): 6011–7. дои : 10.1074/jbc.272.9.6011 . ПМИД 9038223 .
- Ренесто П., Си-Тахар М., Мониат М., Баллой В., Ван Дорселер А., Пидар Д., Шиньяр М. (март 1997 г.). «Специфическое ингибирование индуцированной тромбином активации клеток нейтрофильными протеиназами эластазой, катепсином G и протеиназой 3: доказательства наличия различных участков расщепления в аминоконцевом домене рецептора тромбина» . Кровь . 89 (6): 1944–53. дои : 10.1182/blood.V89.6.1944 . ПМИД 9058715 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25116 (рецептор, активируемый протеиназой 1) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .