✖


Jump to content

Сфингозин-1-фосфат

«S1p» перенаправляется сюда. Информацию о протеазе сайта-1 см. в разделе « Протеаза сайта-1 мембраносвязанного фактора транскрипции» .
Сфингозин-1-фосфат
Скелетная формула сфингозин-1-фосфата
Модель заполнения пространства сфингозин-1-фосфат-аниона
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(2S , 3R , 4E ) -2-амино-3-гидроксиоктадек-4-ен-1-илдигидрофосфат
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.164.436 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
МеШ сфингозин+1-фосфат
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 18 Ч 38 НЕТ 5 П
Молярная масса 379.472
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Сфингозин-1-фосфат ( S1P ) представляет собой сигнальный сфинголипид , также известный как лизосфинголипид. Его также называют биоактивным липидным медиатором. Сфинголипиды в целом образуют класс липидов, характеризующихся особым алифатическим аминоспиртом, которым является сфингозин .

Производство

[ редактировать ]

S1P образуется из церамида, [1] который состоит из сфингозина и жирной кислоты. Церамидаза, фермент, в основном присутствующий в плазматической мембране, преобразует церамид в сфингозин. [1] Затем сфингозин фосфорилируется изоферментами сфингозинкиназы (SK). [2] Идентифицированы два изофермента млекопитающих: SK1 и SK2 . [3] [4] [5] [6] Эти два фермента имеют различное распределение в тканях. SK1 высоко экспрессируется в селезенке, легких и лейкоцитах. [3] тогда как SK2 высоко экспрессируется в печени и почках. [3] SK2 локализован главным образом в митохондриях, ядре и эндоплазматическом ретикулуме, тогда как SK1 преимущественно локализован в цитоплазме и клеточной мембране. [7] [8] [9]

Метаболизм и деградация

[ редактировать ]

S1P может дефосфорилироваться до сфингозина сфингозинфосфатазами и необратимо расщепляться ферментом сфингозинфосфатлиазой.

Функция

[ редактировать ]

S1P представляет собой переносимый через кровь липидный медиатор, в частности, в сочетании с липопротеинами, такими как липопротеины высокой плотности (ЛПВП). [10] В тканевых жидкостях его меньше. Это называется градиентом S1P, который, по-видимому, имеет биологическое значение в транспортировке иммунных клеток.

Первоначально считавшийся внутриклеточным вторичным мессенджером, в 1998 году было обнаружено, что он является внеклеточным лигандом рецептора S1PR1 , связанного с G-белком . Теперь известно, что рецепторы сфингозин-1-фосфата (рецепторы S1P) являются членами семейства лизофосфолипидных рецепторов . На сегодняшний день описано пять. Большинство биологических эффектов S1P опосредовано передачей сигналов через рецепторы клеточной поверхности.

Хотя S1P имеет важное значение для всего человеческого организма, он является основным регулятором сосудистой и иммунной систем, управляя миграцией иммунных клеток внутри артериальной стенки. [11] Кроме того, это может быть актуально в скине . В сосудистой системе S1P регулирует ангиогенез, стабильность и проницаемость сосудов. В иммунной системе он теперь признан основным регулятором транспорта Т- и В-клеток. Взаимодействие S1P с его рецептором S1PR1 необходимо для выхода иммунных клеток из лимфоидных органов (таких как тимус и лимфатические узлы) в лимфатические сосуды. Было показано, что ингибирование рецепторов S1P имеет решающее значение для иммуномодуляции. Также было показано, что S1P напрямую подавляет TLR- опосредованный иммунный ответ Т-клеток. [12]

Исследовательская группа под руководством ученого из Медицинского колледжа Вейла Корнелла обнаружила, что эритроциты выполняют вторую жизненно важную функцию: ангиогенез . Учитывая его роль в создании новых кровеносных сосудов, ученые признают, что S1P жизненно важен для здоровья человека и играет роль в некоторых заболеваниях, таких как рак . И хотя известно, что S1P передается через кровь, до этого исследования никто не осознавал, что S1P поставляется эритроцитами для контроля роста кровеносных сосудов.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Уровни S1P (в диапазоне 5–40 мкмоль/л) повышаются в 5–10 раз при асците у больных раком яичников.S1P в этой физиологической концентрации стимулирует миграцию и инвазию эпителиальных клеток рака яичников, но ингибирует миграцию нормальных эпителиальных клеток поверхности яичников. [13] Большинство (более 90%) случаев рака яичников возникает из эпителия яичника. Следовательно, внеклеточный S1P может играть важную роль в прогрессировании рака, способствуя миграции эпителиальных клеток рака яичников.

Озонирование крови человека связано с повышением концентрации С1Ф в плазме. [14]

Кроме того, S1P модулирует пролиферацию клеток кожи. В особенности это касается кератиноцитов. [15] в то время как фибробласты таким образом не воздействуют, за исключением роста и дифференцировки клеток. Хотя S1P подавляет эпидермальную пролиферацию, как и глюкокортикоиды , он отличается от них тем, что пролиферация дермальных фибробластов не снижается. Фактически, S1P даже активирует выработку белков внеклеточного матрикса фибробластов .

Как наркотик

[ редактировать ]

Было показано, что введение S1P защищает ооциты от химиотерапевтических агентов in vitro . [16] [17] [18] а также in vivo от химиотерапевтической и лучевой терапии. [16] [19] [20] [21] которые в противном случае вызывают апоптоз клеток. S1P защищает ксенотрансплантаты SCID ткани яичников на моделях мышей от радиационно-индуцированной атрезии . [21] На животных моделях эти защищенные ооциты использовались для получения здорового живого молодняка. [19] [22] Радиотерапия и химиотерапия могут вызвать апоптоз фолликулов яичников , вызывая преждевременную недостаточность яичников . [23] поэтому S1P представляет большой интерес для сохранения рождаемости. [24] Однако его механизм ингибирования пути апоптоза сфингомиелина может также влиять на апоптозное действие химиотерапевтических препаратов. [25]

Благодаря гиперпролиферативному действию на клетки эпидермиса S1P рассматривается как активный фармацевтический ингредиент при гиперпролиферативных заболеваниях кожи, в частности, вульгарном псориазе и вульгарных угрях. [ нужна ссылка ]

Хотя S1P активен в очень низких концентрациях, биодоступность этого соединения в коже человека вызывает беспокойство. Поэтому создание препарата для местного применения на основе конкретных носителей лекарственного средства считается неизбежным. [ нужна ссылка ]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Компания Lpath Inc произвела и оптимизировала моноклональное антитело против S1P ( сфингомаб ). Сфингомаб может абсорбировать S1P из внеклеточной жидкости, тем самым снижая эффективную концентрацию S1P. [ нужна ссылка ]

Сонепцизумаб — экспериментальное моноклональное антитело против S1P , которое прошло II фазу клинических исследований по поводу почечно-клеточного рака . [26] Сонепцизумаб (LT1009) в виде ASONEP (для внутривенных инъекций) изучался при солидных опухолях. [27] Как iSONEP, препарат для интравитреальных инъекций, он был изучен при возрастной дегенерации желтого пятна . [28]

Рецептор(ы) S1P как мишень лекарства

[ редактировать ]

Существует 5 типов рецепторов сфингозин-1-фосфата .

Модуляторы рецепторов S1P

[ редактировать ]

Препарат финголимод (FTY720), агонирующий рецептор S1P, [29] предотвращает перемещение аутоиммунных лимфоцитов из лимфоидных органов в центральную нервную систему. В клинических исследованиях фазы III было показано, что он уменьшает рецидивы и улучшает другие результаты при рассеянном склерозе. [30] [31] Было показано, что S1P, а также FTY720 обладают противовоспалительными свойствами в низких концентрациях и предотвращают взаимодействие моноцитов и эндотелия в аорте, возможно, через рецептор S1P1. [32] [33] агонист рецептора S1P этразимод Было показано, что вызывает ремиссию у пациентов с язвенным колитом . [34]

ONO-4641 (препарат компании Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) представляет собой агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который удерживает лимфоциты в лимфатических узлах и тем самым ингибирует инфильтрацию лимфоцитов в очаги поражения. Поэтому ожидается, что это соединение станет лекарством для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, который считается трудноизлечимым заболеванием. [ нужна ссылка ]

Озанимод является агонистом рецепторов S1P1 и S1P5. [35] и был изучен при различных формах рассеянного склероза . [36]

См. также

[ редактировать ]

Примечания

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Мендельсон К., Эванс Т., Хла Т. (1 января 2014 г.). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата» . Разработка . 141 (1): 5–9. дои : 10.1242/dev.094805 . ISSN   0950-1991 . ПМЦ   3865745 . ПМИД   24346695 .
  2. ^ Шпигель С., Мильстиен С. (26 января 2007 г.). «Функции многогранного семейства сфингозинкиназ и некоторых близких родственников» . Журнал биологической химии . 282 (4): 2125–2129. дои : 10.1074/jbc.R600028200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   17135245 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с Лю Х., Сугиура М., Нава В.Е., Эдсалл Л.К., Коно К., Поултон С., Милстиен С., Кохама Т., Шпигель С. (30 июня 2000 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика новой изоформы сфингозинкиназы типа 2 млекопитающих» . Журнал биологической химии . 275 (26): 19513–19520. дои : 10.1074/jbc.M002759200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   10751414 .
  4. ^ Мацейка М, Санкала Х, Хаит Н.С., Ле Стунф Х, Лю Х, Томан Р, Коллиер С, Чжан М, Сатин Л.С., Меррилл А.Х., Милстиен С. (4 ноября 2005 г.). «SphK1 и SphK2, изоферменты сфингозинкиназы с противоположными функциями в метаболизме сфинголипидов» . Журнал биологической химии . 280 (44): 37118–37129. дои : 10.1074/jbc.M502207200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   16118219 .
  5. ^ Лю Х, Чакраварти Д, Мацейка М, Мильстиен С, Шпигель С (2002). «Сфингозинкиназы: новое семейство липидкиназ». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 71 : 493–511. дои : 10.1016/s0079-6603(02)71049-0 . ISBN  9780125400718 . ISSN   0079-6603 . ПМИД   12102559 .
  6. ^ Эскарсега Р.Д., Маккалоу Л.Д., Цветков А.С. (2021). «Функциональная роль сфингозинкиназы 2» . Границы молекулярной биологии . 8 . дои : 10.3389/fmolb.2021.683767 . ПМК   8160245 . ПМИД   34055895 .
  7. ^ Струб Г.М., Пайяр М., Лян Дж., Гомес Л., Аллегуд Дж.К., Хайт Н.К., Масейка М., Прайс М.М., Чен К., Симпсон Д.С., Кордула Т. (февраль 2011 г.). «Сфингозин-1-фосфат, продуцируемый сфингозинкиназой 2 в митохондриях, взаимодействует с запретином 2, регулируя сборку комплекса IV и дыхание» . Журнал ФАСЭБ . 25 (2): 600–612. дои : 10.1096/fj.10-167502 . ISSN   1530-6860 . ПМЦ   3023391 . ПМИД   20959514 .
  8. ^ Адамс Д.Р., Пайн С., Пайн, Нью-Джерси (май 2016 г.). «Сфингозинкиназы: новые знания о структуре и функциях» (PDF) . Тенденции биохимических наук . 41 (5): 395–409. дои : 10.1016/j.tibs.2016.02.007 . ISSN   0968-0004 . ПМИД   27021309 .
  9. ^ Фукуда Ю, Кихара А, Игараси Ю (12 сентября 2003 г.). «Распределение активности сфингозинкиназы в тканях мыши: вклад SPHK1». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 309 (1): 155–160. дои : 10.1016/s0006-291x(03)01551-1 . ISSN   0006-291X . ПМИД   12943676 .
  10. ^ Саттлер К., Левкау Б (май 2009 г.). «Сфингозин-1-фосфат как медиатор эффектов липопротеинов высокой плотности в защите сердечно-сосудистой системы» . Сердечно-сосудистые исследования . 82 (2): 201–11. дои : 10.1093/cvr/cvp070 . ПМИД   19233866 .
  11. ^ Поленц К.К., Сципионе К.А., Хидук С.Дж., Альтагафи М.Г., Ибрагим Х.М., Цибульский М.И. (апрель 2024 г.). «Плазменный S1P управляет обратной трансэндотелиальной миграцией миелоидных клеток интимы аорты у мышей» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 44 (4): 883–897. дои : 10.1161/ATVBAHA.123.320227 . ISSN   1079-5642 .
  12. ^ Шарма Н. и др. (2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет TLR-индуцированную секрецию CXCL8 из Т-клеток человека» . J Лейкок Биол . 93 (4): 521–528. дои : 10.1189/jlb.0712328 . ПМИД   23345392 .
  13. ^ Ван, Д. и др. (2008). «S1P по-разному регулирует миграцию рака яичников человека и эпителиальных клеток поверхности яичников человека» . Мол Рак Тер . 7 (7): 1993–2002. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-08-0088 . ПМЦ   2649755 . ПМИД   18645009 .
  14. ^ Бочковска-Радзивон Б, Чабовска А.М., Блахнио-Забельска А, Лукашук Б, Липска А, Чабовски А, Радзивон П (апрель 2015 г.). «Озонирование человеческой крови увеличивает содержание сфингозин-1-фосфата в плазме». Журнал физиологии и фармакологии . 66 (2): 267–72. ПМИД   25903957 .
  15. ^ Манггау М., Ким Д.С., Рувиш Л. и др. (ноябрь 2001 г.). «1Альфа,25-дигидроксивитамин D3 защищает кератиноциты человека от апоптоза путем образования сфингозин-1-фосфата» . Журнал исследовательской дерматологии . 117 (5): 1241–9. дои : 10.1046/j.0022-202x.2001.01496.x . ПМИД   11710939 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Морита Ю., Перес Г.И., Пэрис Ф. и др. (октябрь 2000 г.). «Апоптоз ооцитов подавляется за счет разрушения гена кислой сфингомиелиназы или терапии сфингозин-1-фосфатом». Природная медицина . 6 (10): 1109–14. дои : 10.1038/80442 . ПМИД   11017141 . S2CID   33216920 .
  17. ^ Юрисикова А., Ли Х.Дж., Д'Эстен С.Г., Тилли Дж., Перес Г.И. (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные требования к гибели, опосредованной доксорубицином, в мышиных ооцитах» . Смерть клеток и дифференцировка . 13 (9): 1466–74. дои : 10.1038/sj.cdd.4401819 . ПМИД   16439991 .
  18. ^ Перес Г.И., Кнудсон, К. Майкл, Лейкин, Люси, Корсмейер, Стэнли Дж., Тилли, Джонатан Л. (1 ноября 1997 г.). «Связанные с апоптозом сигнальные пути необходимы для разрушения женских половых клеток, опосредованного химиотерапией». Природная медицина . 3 (11): 1228–1232. дои : 10.1038/нм1197-1228 . ПМИД   9359697 . S2CID   32735595 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Пэрис Ф., Перес Г.И., Фукс З. и др. (сентябрь 2002 г.). «Сфингозин-1-фосфат сохраняет фертильность у облученных самок мышей, не распространяя геномные повреждения у потомства». Природная медицина . 8 (9): 901–2. дои : 10.1038/nm0902-901 . ПМИД   12205432 . S2CID   2647395 .
  20. ^ Кая Х., Десдичиоглу Р., Сезик М. и др. (март 2008 г.). «Оказывает ли сфингозин-1-фосфат защитное действие на повреждение яичников, вызванное циклофосфамидом и облучением, на модели крыс?». Фертильность и бесплодие . 89 (3): 732–5. doi : 10.1016/j.fertnstert.2007.03.065 . ПМИД   17517398 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Зелински М.Б., Мерфи М.К., Лоусон М.С. и др. (март 2011 г.). «Доставка FTY720 in vivo предотвращает радиационно-индуцированную недостаточность яичников и бесплодие у взрослых самок приматов» . Фертильность и бесплодие . 95 (4): 1440–5.e1–7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.01.012 . ПМК   3063448 . ПМИД   21316047 .
  22. ^ Ханке К., Штраух О., Киссель С., Гебель Х., Шефер В., Деншлаг Д. (январь 2007 г.). «Сфингозин-1-фосфат защищает яичники от повреждений, вызванных химиотерапией in vivo» . Фертильность и бесплодие . 87 (1): 172–7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2006.06.020 . ПМИД   17081530 .
  23. ^ Бирн Дж., Фиерс Т.Р., Гейл М.Х. и др. (март 1992 г.). «Ранняя менопауза у долговременно перенесших рак в подростковом возрасте». Американский журнал акушерства и гинекологии . 166 (3): 788–93. дои : 10.1016/0002-9378(92)91335-8 . ПМИД   1550144 .
  24. ^ Блюменфельд З. (1 сентября 2012 г.). «Сохранение функции яичников и фертильности несмотря на гонадотоксическую химиотерапию». Экспертный обзор эндокринологии и обмена веществ . 7 (5): 567–576. дои : 10.1586/eem.12.40 . ПМИД   30780892 . S2CID   59105653 .
  25. ^ Ронесс Х., Калич-Философ Л., Мейров Д. (2014). «Профилактика повреждения яичников, вызванного химиотерапией: возможная роль гормональных и негормональных ослабляющих агентов» . Обновление репродукции человека . 20 (5): 759–774. дои : 10.1093/humupd/dmu019 . ISSN   1355-4786 . ПМИД   24833728 .
  26. ^ «Сонепцизумаб не дал конечной точки PFS, но имел многообещающую операционную систему при метастатическом ПКР» . Архивировано из оригинала 6 января 2019 года . Проверено 22 ноября 2016 г.
  27. ^ Исследование безопасности ASONEP (Sonepcizumab/LT1009) для лечения запущенных солидных опухолей (ASONEP)
  28. ^ Исследование безопасности iSONEP (Sonepcizumab/LT1009) для лечения неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна
  29. ^ Баумрукер Т. и др. (2007). «FTY720, иммуномодулирующий миметик сфинголипида: перевод нового механизма в клиническую пользу при рассеянном склерозе». Экспертное заключение по исследованию наркотиков . 16 (3): 283–289. дои : 10.1517/13543784.16.3.283 . ПМИД   17302523 . S2CID   23289454 .
  30. ^ Каппос Л., Раду Э.В., О'Коннор П. и др. (февраль 2010 г.). «Плацебо-контролируемое исследование перорального применения финголимода при рецидивирующем рассеянном склерозе». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 387–401. doi : 10.1056/NEJMoa0909494 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-1FF5-A . ПМИД   20089952 .
  31. ^ Коэн Дж.А., Баркхоф Ф., Коми Г. и др. (февраль 2010 г.). «Оральный финголимод или внутримышечный интерферон при рецидивирующем рассеянном склерозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 362 (5): 402–15. doi : 10.1056/NEJMoa0907839 . hdl : 2078.1/124998 . ПМИД   20089954 .
  32. ^ Болик Д.Т., Шринивасан С., Ким К.В. и др. (май 2005 г.). «Сфингозин-1-фосфат предотвращает опосредованную фактором некроза опухоли-α адгезию моноцитов к эндотелию аорты у мышей» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 25 (5): 976–81. дои : 10.1161/01.ATV.0000162171.30089.f6 . ПМИД   15761190 .
  33. ^ Ветцель А.М., Болик Д.Т., Шринивасан С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Сфингозин-1 фосфат предотвращает взаимодействие моноцитов и эндотелия у мышей NOD с диабетом 1 типа посредством активации рецептора S1P1» . Исследование кровообращения . 99 (7): 731–9. дои : 10.1161/01.RES.0000244088.33375.52 . ПМИД   16960101 .
  34. ^ Сэндборн В.Дж., Вермейр С., Пейрен-Бируле Л., Дубинский М.К., Пэйнс Дж., Ярур А., Риттер Т., Баерт Ф., Шрайбер С., Слоан С., Катальди Ф., Шан К., Раббат С.Дж., Чиориан М., Вольф Д.С., Сэндс Б.Е., Д'Ханс Дж., Дэнезе С., Гётч М., Фиган Б.Г. (апрель 2023 г.). «Этразимод в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита (ELEVATE): два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы 3» . Ланцет . 401 (10383): 1159–1171. дои : 10.1016/S0140-6736(23)00061-2 . ПМИД   36871574 .
  35. ^ Скотт Ф.Л., Клемонс Б., Брукс Дж., Брахмачари Э., Пауэлл Р., Дедман Х., Десейл Х.Г., Тимони Г.А., Мартинборо Э. (1 июня 2016 г.). «Озанимод (RPC1063) является мощным агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата-1 (S1P1) и рецептора-5 (S1P5) с активностью, модифицирующей аутоиммунные заболевания» . Британский журнал фармакологии . 173 (11): 1778–1792. дои : 10.1111/bph.13476 . ISSN   1476-5381 . ПМЦ   4867749 . ПМИД   26990079 .
  36. ^ Новые рубежи в модуляторах S1P. Март 2017 г.

Ссылки

[ редактировать ]

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sphingosine-1-phosphate&oldid=1233621005"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 323c14942f74347fefaa2242609506e8__1720566120
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/32/e8/323c14942f74347fefaa2242609506e8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Sphingosine-1-phosphate - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)