✖


Jump to content

Липидная сигнализация

Общие липидные сигнальные молекулы:
лизофосфатидная кислота (LPA)
сфингозин-1-фосфат (S1P)
фактор активации тромбоцитов (PAF)
анандамид или арахидоноилэтаноламин (AEA)

Передача сигналов липидов передачи сигналов биологических клеток, в широком смысле относится к любому событию включающему липидный мессенджер, который связывает белок-мишень, такой как рецептор , киназа или фосфатаза , которые, в свою очередь, опосредуют влияние этих липидов на специфические клеточные реакции. Считается, что передача сигналов липидов качественно отличается от других классических парадигм передачи сигналов (таких как моноаминов нейротрансмиссия ), поскольку липиды могут свободно диффундировать через мембраны ( см. Осмос ). Одним из последствий этого является то, что липидные мессенджеры не могут храниться в везикулах до высвобождения, и поэтому часто биосинтезируются «по требованию» в предполагаемом месте действия. По существу, многие липидные сигнальные молекулы не могут свободно циркулировать в растворе, а скорее существуют связанными со специальными белками-переносчиками в сыворотке .

Сфинголипидные вторичные мессенджеры

[ редактировать ]
Основные статьи: система вторичного мессенджера и сфинголипид
Сфинголипидные вторичные мессенджеры. Керамид находится в центре метаболизма, что приводит к образованию других сфинголипидов.

Керамид

[ редактировать ]

Церамид (Cer) может образовываться в результате расщепления сфингомиелина (SM) сфингомиелиназами (SMases), которые представляют собой ферменты , которые гидролизуют фосфохолиновую группу из основной цепи сфингозина . Альтернативно, этот сфингозина , производный липид ( сфинголипид ), может быть синтезирован с нуля ( de novo с помощью ферментов серинпальмитоилтрансферазы (SPT) и церамидсинтазы ) в таких органеллах , как эндоплазматический ретикулум (ER) и, возможно, в митохондриально -ассоциированных мембранах. (МАМ) и перинуклеарные мембраны . Находясь в метаболическом центре, церамид приводит к образованию других сфинголипидов группа C1 , при этом гидроксильная (-OH) является основным местом модификации. Сахар может быть присоединен к церамиду ) под действием ферментов, глюкозил- или галактозилцерамидсинтаз ( гликозилирование . [1] Керамид также может расщепляться ферментами, называемыми церамидазами , что приводит к образованию сфингозина . [2] [3] может быть присоединена к церамиду (фосфорилирование) с помощью фермента церамидкиназы Кроме того, фосфатная группа . [4] Также возможно регенерировать сфингомиелин из церамида путем присоединения головной группы фосфохолина от фосфатидилхолина (PC) под действием фермента, сфингомиелинсинтазой называемого . [5] Последний процесс приводит к образованию диацилглицерина (ДАГ) из ПК. [ нужна ссылка ]

Керамид содержит две гидрофобные («водоопасные») цепи и нейтральную головную группу. Следовательно, он имеет ограниченную растворимость в воде и ограничен внутри органеллы , где он образовался. Кроме того, из-за своей гидрофобной природы церамид легко перемещается через мембраны, что подтверждается исследованиями на моделях мембран и мембран красных кровяных телец ( эритроцитов ). [6] Однако церамид , возможно, может взаимодействовать с другими липидами, образуя более крупные области, называемые микродоменами, которые ограничивают его способность к переворачиванию. Это может иметь огромное влияние на сигнальные функции церамида, поскольку известно, что церамид, генерируемый кислыми ферментами SMase во внешнем листке мембраны органеллы, может играть разные роли по сравнению с церамидом , который образуется во внутреннем листке под действием нейтральной SMase. ферменты. [7]

Керамид опосредует многие реакции клеточного стресса, включая регуляцию запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ). [8] и старение клеток ( старение ). [9] Многочисленные исследовательские работы сосредоточили интерес на определении прямых белковых мишеней действия церамидов. называемые церамид -активируемыми Ser-Thr фосфатазами (CAPP), такие как протеинфосфатаза К ним относятся ферменты , 1 и 2А (PP1 и PP2A), которые, как было обнаружено, взаимодействуют с церамидами в исследованиях, проведенных в контролируемой среде вне живого организма ( in vitro). ). [10] С другой стороны, исследования на клетках показали, что агенты, индуцирующие церамиды, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и пальмитат, индуцируют церамид-зависимое удаление фосфатной группы (дефосфорилирование) ретинобластомы продукта гена RB. [11] и ферменты, протеинкиназы B ( семейство белков AKT ) и Cα (PKB и PKCα). [12] Более того, имеется достаточно доказательств того, что церамид участвует в активации супрессора киназы Ras (KSR). [13] ПКСζ, [14] [15] и катепсин Д. [16] Катепсин D был предложен в качестве основной мишени для церамидов, образующихся в органеллах, называемых лизосомами , что делает лизосомальные кислые ферменты SMase одним из ключевых игроков в митохондриальном пути апоптоза . Также было показано, что церамид активирует PKCζ , что способствует ингибированию АКТ , . регулированию разницы напряжений между внутренней и внешней частью клетки (мембранный потенциал) и сигнальным функциям, которые способствуют апоптозу [17] Химиотерапевтические агенты, такие как даунорубицин и этопозид. [18] [19] усилить de novo синтез церамидов в исследованиях, проведенных на клетках млекопитающих. Те же результаты были получены для некоторых индукторов апоптоза, особенно стимуляторов рецепторов класса лимфоцитов (типа лейкоцитов), называемых В-клетками . [20] Регуляция de novo синтеза церамидов пальмитатом может играть ключевую роль при диабете и метаболическом синдроме . наблюдается существенное увеличение уровня церамидов Экспериментальные данные показывают, что при добавлении пальмитата . Накопление церамидов активирует PP2A и последующее дефосфорилирование и инактивацию АКТ . [21] решающий медиатор метаболического контроля и инсулина передачи сигналов . Это приводит к существенному снижению чувствительности к инсулину (т.е. к глюкозе) и гибели инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, называемых островками Лангерганса . [22] Ингибирование синтеза церамидов у мышей с помощью медикаментозного лечения или методов генного нокаута предотвратило резистентность к инсулину, вызванную жирными кислотами , глюкокортикоидами или ожирением . [23]

Увеличение активности кислой SMase in vitro наблюдалось после применения множественных стрессовых раздражителей, таких как ультрафиолетовое (УФ) и ионизирующее излучение, связывание рецепторов смерти и химиотерапевтических агентов, таких как платина , ингибиторы гистондеацетилазы и паклитаксел . [24] В некоторых исследованиях активация SMase приводит к ее транспорту к плазматической мембране и одновременному образованию церамида. [24]

Белок-переносчик церамидов (CERT) транспортирует церамиды из ЭР в Гольджи для синтеза СМ. [25] Известно, что CERT связывает фосфатидилинозитолфосфаты , что указывает на его потенциальную регуляцию посредством фосфорилирования , этапа метаболизма церамидов, который может ферментативно регулироваться протеинкиназами и фосфатазами , а также инозитоллипидов путями метаболизма . [26] На сегодняшний день известно по меньшей мере 26 различных ферментов с различной субклеточной локализацией, которые действуют на церамиды либо как субстрат , либо как продукт. Таким образом, регуляция уровней церамидов может осуществляться одним из этих ферментов в различных органеллах с помощью определенных механизмов в разное время. [27]

Сфингозин

[ редактировать ]

Сфингозин (Sph) образуется под действием ферментов церамидазы (CDase) на церамиды в лизосомах . Sph также может образовываться на внеклеточной (наружной створке) стороне плазматической мембраны под действием нейтрального фермента CDазы. Затем Sph либо перерабатывается обратно в церамид, либо фосфорилируется одним из ферментов сфингозинкиназы , SK1 и SK2. [28] Продукт сфингозин-1-фосфат (S1P) может быть дефосфорилирован в ЭР для регенерации сфингозина с помощью определенных ферментов фосфатазы S1P внутри клеток, где сохраненный Sph перерабатывается в церамид . [29] Сфингозин представляет собой одноцепочечный липид (обычно из 18 атомов углерода в длину), что делает его достаточно растворимым в воде. Это объясняет его способность перемещаться между мембранами и переворачиваться через мембрану. Оценки, проведенные при физиологическом pH, показывают, что примерно 70% сфингозина остается в мембранах, а остальные 30% растворимы в воде. [30] Образующийся Sph имеет достаточную растворимость в жидкости внутри клеток ( цитозоле ). Таким образом, Sph может выходить из лизосомы и перемещаться в ЭР без необходимости транспорта через белки или закрытые мембраной мешочки, называемые везикулами . Однако его положительный заряд способствует разделению в лизосомах . Предполагается, что роль SK1, расположенного рядом или в лизосоме, заключается в «ловушке» Sph посредством фосфорилирования . [31]

Поскольку сфингозин проявляет поверхностно-активную активность, он является одним из сфинголипидов, обнаруженных на самых низких клеточных уровнях. [31] Низкие уровни Sph и их увеличение в ответ на стимуляцию клеток, в первую очередь за счет активации церамидазы белками , индуцирующими рост, такими как тромбоцитарный фактор роста и инсулиноподобный фактор роста , согласуются с его функцией в качестве вторичного мессенджера . Было обнаружено, что немедленный гидролиз только от 3 до 10% вновь образовавшегося церамида может удвоить уровень Sph. [31] Обработка клеток HL60 (тип клеточной линии лейкемии) органическим соединением растительного происхождения, называемым эфиром форбола, повышала уровень Sph в три раза, в результате чего клетки дифференцировались в лейкоциты, называемые макрофагами . Обработка тех же клеток экзогенным Sph вызывала апоптоз . Специфическая протеинкиназа фосфорилирует 14-3-3, иначе известную как сфингозин-зависимая протеинкиназа 1 (SDK1), только в присутствии Sph. [32]

Также известно, что Sph взаимодействует с белковыми мишенями, такими как гомолог протеинкиназы H (PKH) и протеинкиназа дрожжей (YPK). Эти мишени, в свою очередь, опосредуют эффекты Sph и родственных ему сфингоидных оснований с известной ролью в регуляции актинового цитоскелета , эндоцитоза , клеточного цикла и апоптоза . [33] Однако важно отметить, что функция вторичного мессенджера Sph еще не установлена ​​однозначно. [34]

Сфингозин-1-фосфат

[ редактировать ]

Сфингозин-1-фосфат (S1P), как и Sph, состоит из одной гидрофобной цепи и обладает достаточной растворимостью для перемещения между мембранами. S1P образуется в результате сфингозинкиназой ( фосфорилирования сфингозина SK ) . Фосфатная группа продукта может быть отсоединена (дефосфорилирована) для регенерации сфингозина с помощью ферментов фосфатазы S1P или S1P может расщепляться ферментами S1P лиазой до фосфата этаноламина и гексадеценаля. [35] Как и в случае с Sph, его функция второго мессенджера пока не ясна. [34] Тем не менее, существуют существенные доказательства того, что S1P участвует в выживании клеток, миграции клеток и воспалении . Определенные белки, индуцирующие рост, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуют образованию ферментов SK, что приводит к повышению уровня S1P. Другие факторы, индуцирующие СК, включают молекулы клеточной связи, называемые цитокинами , такие как фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-1 (IL-1), гипоксия низкой плотности или недостаток поступления кислорода в клетки, окисленные липопротеины (oxLDL) и некоторые другие факторы, индуцирующие СК. иммунные комплексы . [31]

S1P, вероятно, образуется во внутреннем листке плазматической мембраны в ответ на TNFα и другие соединения, изменяющие активность рецепторов, называемые агонистами . [36] [37] S1P, присутствующий в клетке в низких наномолярных концентрациях, должен взаимодействовать с рецепторами с высоким сродством, которые способны воспринимать их низкие уровни. На данный момент единственными идентифицированными рецепторами S1P являются высокоаффинные рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), также известные как рецепторы S1P (S1PR). S1P необходим для достижения внеклеточной стороны (внешнего листка) плазматической мембраны для взаимодействия с S1PR и запуска типичных сигнальных путей GPCR. [38] [39] Однако цвиттер-ионная головная группа S1P делает маловероятным самопроизвольный переворот. Чтобы преодолеть эту трудность, транспортер C1 АТФ-связывающей кассеты (ABC) (ABCC1) служит «выходной дверью» для S1P. [40] С другой стороны, трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) служит средством проникновения S1P в клетку. [41] В отличие от его низкой внутриклеточной концентрации, S1P обнаруживается в высоких наномолярных концентрациях в сыворотке , где он связывается с альбумином и липопротеинами . [42] Внутри клетки S1P может вызывать высвобождение кальция независимо от S1PR, механизм которого остается неизвестным. На сегодняшний день внутриклеточные молекулярные мишени для S1P все еще не идентифицированы. [31]

Путь SK1-S1P был тщательно изучен в отношении действия цитокинов, при этом многочисленные функции связаны с эффектами TNFα и IL-1, способствующими воспалению . Исследования показывают, что нокдаун ключевых ферментов, таких как S1P- лиаза и S1P-фосфатаза, увеличивает выработку простагландинов параллельно с увеличением уровней S1P. [37] Это убедительно свидетельствует о том, что медиатором действия SK1 является S1P, а не последующие соединения. Исследования, проведенные на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, согласуются с гипотезой о том, что S1P играет решающую роль в регуляции эндотелиальных клеток. роста и движения [43] Недавняя работа над аналогом сфингозина FTY270 демонстрирует его способность действовать как мощное соединение, изменяющее активность рецепторов S1P ( агонист ). В ходе клинических испытаний было подтверждено, что FTY270 играет роль в иммунной модуляции, например, при рассеянном склерозе . [44] Это подчеркивает важность S1P в регуляции функции лимфоцитов и иммунитета . Большинство исследований по S1P используются для дальнейшего понимания таких заболеваний, как рак , артрит и воспаление , диабет , иммунная функция и нейродегенеративные расстройства . [31]

Глюкозилцерамид

[ редактировать ]

Глюкозилцерамиды (GluCer) являются наиболее широко распространенными гликосфинголипидами в клетках, служащими предшественниками для образования более 200 известных гликосфинголипидов. GluCer образуется путем гликозилирования церамида в органелле, называемой Гольджи, с помощью ферментов, называемых глюкозилцерамидсинтазой (GCS), или путем расщепления сложных гликосфинголипидов (GSL) под действием специфических ферментов гидролазы . В свою очередь, некоторые β-глюкозидазы гидролизуют эти липиды с целью регенерации церамидов. [45] [46] GluCer, по-видимому, синтезируется во внутреннем листке Гольджи. Исследования показывают, что GluCer должен переместиться внутрь Гольджи или перенестись в место синтеза GSL, чтобы инициировать синтез сложных GSL. Перенос к месту синтеза GSL осуществляется с помощью транспортного белка, известного как четырехфосфатный адапторный белок 2 (FAPP2), тогда как переворот внутрь аппарата Гольджи становится возможным благодаря ABC транспортеру P- гликопротеина , также известному как мультифосфатный адаптер. -транспортер лекарственной устойчивости 1 ( MDR1 ). [47] GluCer участвует в трафике после Гольджи и лекарственной устойчивости, особенно к химиотерапевтическим агентам . [48] [49] Например, исследование продемонстрировало корреляцию между клеточной устойчивостью к лекарствам и изменениями в метаболизме GluCer . [50]

Помимо своей роли в качестве строительных блоков биологических мембран, гликосфинголипиды уже давно привлекают внимание из-за их предполагаемого участия в росте клеток, дифференцировке и образовании опухолей. [31] Было обнаружено, что производство GluCer из Cer важно для роста нейронов или клеток головного мозга. [51] С другой стороны, фармакологическое ингибирование синтазы GluCer считается методом предотвращения резистентности к инсулину . [52]

Керамид-1-фосфат

[ редактировать ]

Церамид-1-фосфат (C1P) образуется под действием ферментов церамидкиназы (CK) на Cer. C1P несет ионный заряд при нейтральном pH и содержит две гидрофобные цепи, что делает его относительно нерастворимым в водной среде. Т.о., C1P находится в органелле, где он был сформирован, и маловероятно, что он спонтанно перемещается через бислой мембраны. [31]

C1P активирует фосфолипазу A2 и, наряду с CK, является медиатором арахидоновой кислоты, высвобождаемой в клетках в ответ на белок интерлейкин -1β (IL-1β) и жирорастворимую молекулу, которая транспортирует ионы кальция (Ca 2+ ) через бислой, также известный как ионофор кальция . [53] Ранее сообщалось также, что C1P стимулирует деление клеток ( митогенное ) в фибробластах , блокирует апоптоз путем ингибирования кислой SMазы в лейкоцитах внутри тканей ( макрофагах ). [54] и повышают внутриклеточную концентрацию свободного кальция в щитовидной железы . клетках [55] C1P также играет известную роль в везикулярном транспорте, выживании клеток, фагоцитозе («поедание клеток») и макрофагов дегрануляции . [56] [57]

Фосфатидилинозитбисфосфат (PIP2 ) Липидный агонист

[ редактировать ]

PIP 2 напрямую связывается с ионными каналами и модулирует их активность. что PIP 2 напрямую агонизирует внутренние выпрямляющие калиевые каналы ( Kir Было показано , ). [58] В этом отношении интактный PIP 2 сигнализирует как настоящий нейротрансмиттероподобный лиганд. [59] PIP 2 Взаимодействие со многими ионными каналами позволяет предположить, что интактная форма PIP 2 играет важную сигнальную роль, независимую от передачи сигналов вторичного мессенджера. [ нужна ссылка ]

Вторичные мессенджеры фосфатидилинозитола

[ редактировать ]

Фосфатидилинозитбисфосфат (PIP2 ) Системы второго мессенджера

[ редактировать ]
Мультфильм о системах вторичных сообщений. Рисунок адаптирован из Института Барбрахама Майка Берриджа. https://web.archive.org/web/20090323190124/http://www.babraham.ac.uk/emeritus/berridge.html (по состоянию на 21 января 2008 г.).

Общий механизм системы вторичных сообщений можно разбить на четыре этапа. Сначала агонист активирует мембраносвязанный рецептор. Во-вторых, активированный G-белок производит первичный эффектор. В-третьих, первичный эффект стимулирует синтез вторичного мессенджера. В-четвертых, второй мессенджер активирует определенный клеточный процесс.

Рецепторы , связанные с G-белком, для системы передачи сообщений PIP 2 продуцируют два эффектора: фосфолипазу C (PLC) и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K). PLC в качестве эффектора продуцирует два разных вторичных мессенджера: инозитолтрифосфат (IP 3 ) и диацилглицерин (DAG).

IP 3 растворим и свободно диффундирует в цитоплазму. В качестве вторичного мессенджера он распознается рецептором инозитолтрифосфата (IP3R), Ca 2+ канал в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭР), который хранит внутриклеточный Ca 2+ . Связывание IP3 с IP3R высвобождает Ca. 2+ из отделения скорой помощи в нормальный Ca 2+ -бедная цитоплазма, которая затем запускает различные события Ca 2+ сигнализация. В частности, в кровеносных сосудах увеличение Ca 2+ концентрация IP 3 высвобождает оксид азота, который затем диффундирует в гладкомышечную ткань и вызывает расслабление. [34]

DAG остается связанным с мембраной своими «хвостами» жирных кислот , где он рекрутирует и активирует как обычных, так и новых членов семейства C. протеинкиназ Таким образом, и IP 3 , и DAG способствуют активации PKC. [60] [61]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) в качестве эффектора фосфорилирует фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP2 ) с образованием фосфатидилинозитол(3,4,5)-трифосфата (PIP3 ) . PIP 3 Было показано, что активирует протеинкиназу B , увеличивает связывание с внеклеточными белками и, в конечном итоге, повышает выживаемость клеток. [34]

Активаторы рецепторов, связанных с G-белком

[ редактировать ]

См. основную статью о рецепторах, связанных с G-белком.

Лизофосфатидная кислота (LPA)

[ редактировать ]

LPA является результатом действия фосфолипазы А2 на фосфатидную кислоту . Положение SN-1 может содержать либо сложноэфирную связь, либо эфирную связь, причем повышенные уровни эфира LPA обнаруживаются при некоторых видах рака. LPA связывается с высокоаффинными рецепторами, связанными с G-белком, LPA1 , LPA2 и LPA3 (также известными как EDG2 , EDG4 и EDG7 соответственно). [ нужна ссылка ]

Сфингозин-1-фосфат (S1P)

[ редактировать ]

S1P присутствует в высоких концентрациях в плазме и секретируется локально в повышенных концентрациях в участках воспаления. в результате регулируемого фосфорилирования сфингозина . Он образуется с высоким сродством Он действует через пять специализированных рецепторов, связанных с G-белком, , S1P1 - S1P5 . Направленное удаление S1P1 приводит к летальности мышей, а удаление S1P2 приводит к судорогам и глухоте. Кроме того, простое повышение концентрации S1P в сыворотке крови в 3–5 раз вызывает внезапную сердечную смерть по механизму, специфичному для S1P3 -рецептора.

Фактор активации тромбоцитов (PAF)

[ редактировать ]

ПАФ является мощным активатором агрегации тромбоцитов, воспаления и анафилаксии. Он похож на вездесущий мембранный фосфолипид фосфатидилхолин, за исключением того, что он содержит ацетильную группу в положении SN-2, а положение SN-1 содержит эфирную связь. PAF сигнализирует через специальный рецептор, связанный с G-белком , PAFR, и инактивируется ацетилгидролазой PAF.

Эндоканнабиноиды

[ редактировать ]

Эндогенные каннабиноиды , или эндоканнабиноиды , представляют собой эндогенные липиды, которые активируют каннабиноидные рецепторы . Первым таким липидом, который был выделен, был , который представляет собой арахидоноиламид этаноламина анандамид . Анандамид образуется посредством ферментативного высвобождения из N-арахидоноилфосфатидилэтаноламина с помощью N-ацилфосфатидилэтаноламинфосфолипазы D (NAPE-PLD). [62] Анандамид активирует как рецептор CB1, обнаруженный преимущественно в центральной нервной системе , так и рецептор CB2, обнаруженный преимущественно в лимфоцитах и ​​на периферии. Он обнаруживается в очень низких концентрациях (нМ) в большинстве тканей и инактивируется гидролазой амидов жирных кислот . Впоследствии был выделен другой эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин , который образуется, когда фосфолипаза С высвобождает диацилглицерин , который затем превращается в 2-АГ под действием диацилглицеринлипазы . 2-AG также может активировать оба каннабиноидных рецептора и инактивируется моноацилглицеринлипазой . В большинстве тканей его концентрация примерно в 100 раз превышает концентрацию анандамида . Повышение уровня любого из этих липидов вызывает аналгезию , противовоспалительное действие и защиту тканей во время состояний ишемии, но точная роль, которую играют эти различные эндоканнабиноиды, до сих пор полностью не известна, и интенсивные исследования их функции, метаболизма и регуляции продолжаются. Один насыщенный липид из этого класса, часто называемый эндоканнабиноидом, но не имеющий соответствующего сродства к рецепторам CB1 и CB2, представляет собой пальмитоилэтаноламид . Этот сигнальный липид имеет большое сродство к рецептору GRP55 и рецептору PPAR-альфа. Он был идентифицирован как противовоспалительное соединение уже в 1957 году, а как болеутоляющее соединение - в 1975 году. Рита Леви-Монтальчини впервые определила один из его биологических механизмов действия - ингибирование активированных тучных клеток. Пальмитоилэтаноламид — единственный эндоканнабиноид, доступный на рынке для лечения в качестве пищевой добавки.

Простагландины

[ редактировать ]
Основная статья: Эйкозаноиды

Простагландины образуются в результате арахидоновой кислоты циклооксигеназами и окисления другими простагландинсинтазами . В настоящее время известно девять рецепторов, связанных с G-белком ( эйкозаноидных рецепторов ), которые в значительной степени опосредуют физиологию простагландинов (хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы , см. ниже).

ЧЕТВЕРТЫЙ

[ редактировать ]

FAHFA (эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот) образуются в жировой ткани, улучшают толерантность к глюкозе, а также уменьшают воспаление жировой ткани. Эфиры пальмитиновой кислоты и гидроксистеариновых кислот (PAHSA) являются одними из наиболее биологически активных членов, способных активировать рецепторы, связанные с G-белком 120. [63] Эфир докозагексаеновой кислоты и гидроксилинолевой кислоты (ДГАГЛА) оказывает противовоспалительное и про-рассасывающее действие. [64]

Производные ретинола

[ редактировать ]
Основная статья: визуальный цикл

Ретинальдегид — производное ретинола ( витамина А ), отвечающее за зрение. Он связывает родопсин , хорошо изученный GPCR , который связывает полностью цис- ретиналь в его неактивном состоянии. При фотоизомеризации фотоном цис -ретиналь превращается в транс-ретиналь, вызывая активацию родопсина , что в конечном итоге приводит к деполяризации нейрона , тем самым обеспечивая зрительное восприятие .

Активаторы ядерных рецепторов

[ редактировать ]

См. основную статью о ядерных рецепторах .

Стероидные гормоны

[ редактировать ]

Этот большой и разнообразный класс стероидов биосинтезируется из изопреноидов и по структуре напоминает холестерин . Стероидные гормоны млекопитающих можно разделить на пять групп по рецепторам, с которыми они связываются: глюкокортикоиды , минералокортикоиды , андрогены , эстрогены и прогестагены .

Ретиноевая кислота

[ редактировать ]

Ретинол ( витамин А ) может метаболизироваться до ретиноевой кислоты , которая активирует ядерные рецепторы , такие как RAR, для контроля дифференцировки и пролиферации многих типов клеток во время развития. [65]

Простагландины

[ редактировать ]
Основная статья: Эйкозаноиды

Большая часть передачи сигналов простагландинов происходит через GPCR (см. выше), хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы семейства PPAR . ( см. в статье «Эйкозаноидные рецепторы Дополнительную информацию »).

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Раас-Ротшильд, А.; Панкова-Холмянский И.; Качер, Ю.; Футерман, А.Х. (2004). «Гликосфинголипидозы: за пределами ферментативного дефекта». Гликокондж. Дж . 21 (6): 295–304. doi : 10.1023/B:GLYC.0000046272.38480.ef . ПМИД   15514478 . S2CID   19898617 .
  2. ^ Сюй, Р.; и др. (2006). «Щелочная церамидаза Гольджи регулирует пролиферацию и выживаемость клеток, контролируя уровни сфингозина и S1P» . ФАСЕБ Дж . 20 (11): 1813–1825. дои : 10.1096/fj.05-5689com . ПМИД   16940153 . S2CID   20973940 .
  3. ^ Галадари, С.; и др. (2006). «Идентификация нового мотива амидазы в нейтральной церамидазе» . Биохим. Дж . 393 (Часть 3): 687–695. дои : 10.1042/BJ20050682 . ПМЦ   1360721 . ПМИД   16229686 .
  4. ^ Виджесингхе Д.С. и др. (2005). «Субстратная специфичность церамидкиназы человека» . Дж. Липид Рес . 46 (12): 2706–2716. doi : 10.1194/jlr.M500313-JLR200 . ПМИД   16170208 .
  5. ^ Тафесс, ФГ; Тернес, П.; Холтуис, Дж. К. (2006). «Мультигенное семейство сфингомиелинсинтаз» . Ж. Биол. Хим . 281 (40): 29421–29425. дои : 10.1074/jbc.R600021200 . ПМИД   16905542 .
  6. ^ Лопес-Монтеро, И.; и др. (2005). «Быстрое трансбислойное движение церамидов в фосфолипидных везикулах и эритроцитах человека» . Ж. Биол. Хим . 280 (27): 25811–25819. дои : 10.1074/jbc.M412052200 . ПМИД   15883154 .
  7. ^ Маркезини, Н.; Ханнун, Ю.А. (2004). «Кислые и нейтральные сфингомиелиназы: роль и механизмы регуляции». Биохим. Клеточная Биол . 82 (1): 27–44. дои : 10.1139/o03-091 . ПМИД   15052326 .
  8. ^ Обейд, Л.М., Линардик, К.М., Каролак, Л.А. и Ханнун, Ю.А. (1993) Запрограммированная гибель клеток, индуцированная церамидом. Наука . 259 , 1769–1771.
  9. ^ Венейбл, Мэн; Ли, JY; Смит, MJ; Белявская, А.; Обейд, Л.М. (1995). «Роль церамидов в клеточном старении» . Ж. Биол. Хим . 270 (51): 30701–30708. дои : 10.1074/jbc.270.51.30701 . ПМИД   8530509 .
  10. ^ Чалфант, CE; Шульц, З.; Родди, П.; Белявская, А.; Ханнун, Ю.А. (2004). «Структурные требования для активации церамидов серин-треониновых протеинфосфатаз» . Дж. Липид Рес . 45 (3): 496–506. doi : 10.1194/jlr.M300347-JLR200 . ПМИД   14657198 .
  11. ^ Дбайбо, Г.; и др. (1995). «Rb как последующая мишень для церамид-зависимого пути остановки роста» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (5): 1347–1351. дои : 10.1073/pnas.92.5.1347 . ПМК   42516 . ПМИД   7877980 .
  12. ^ Ли, JY; Ханнун, Ю.А.; Обейд, Л.М. (1996). «Церамид инактивирует клеточную протеинкиназу Cα» . Ж. Биол. Хим . 271 (22): 13169–13174. дои : 10.1074/jbc.271.22.13169 . ПМИД   8662781 .
  13. ^ Чжан Ю.Х. и др. (1997). «Киназный супрессор Ras представляет собой протеинкиназу, активируемую церамидами» . Клетка . 89 (1): 63–72. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80183-X . ПМИД   9094715 .
  14. ^ Мюллер, Г.; и др. (1995). «PKCζ представляет собой молекулярный переключатель передачи сигнала TNF-α, бифункционально регулируемый церамидом и арахидоновой кислотой» . ЭМБО Дж . 14 (9): 1961–1969. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07188.x . ПМК   398295 . ПМИД   7744003 .
  15. ^ Бурбон, Северная Каролина; Сандирасегаран, Л.; Кестер, М. (2002). «Ингибирование Akt, вызванное церамидами, опосредовано протеинкиназой Cζ: последствия для остановки роста» . Ж. Биол. Хим . 277 (5): 3286–3292. дои : 10.1074/jbc.M110541200 . ПМИД   11723139 .
  16. ^ Генрих, М.; и др. (2004). «Катепсин D связывает кислую сфингомиелиназу, индуцированную TNF, с Bid-опосредованной активацией каспаз-9 и -3» . Гибель клеток отличается . 11 (5): 550–563. дои : 10.1038/sj.cdd.4401382 . ПМИД   14739942 .
  17. ^ Ван, Г.; и др. (2005). «Прямое связывание с церамидом активирует протеинкиназу Cζ перед образованием проапоптотического комплекса с PAR-4 в дифференцирующихся стволовых клетках» . Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26415–26424. дои : 10.1074/jbc.M501492200 . ПМИД   15901738 .
  18. ^ Бозе, Р.; и др. (1995). «Церамидсинтаза опосредует апоптоз, индуцированный даунорубицином: альтернативный механизм генерации сигналов смерти» . Клетка . 82 (3): 405–414. дои : 10.1016/0092-8674(95)90429-8 . ПМИД   7634330 .
  19. ^ Перри Д.К. и др. (2000). «Серинпальмитоилтрансфераза регулирует образование церамидов de novo во время апоптоза, индуцированного этопозидом» . Ж. Биол. Хим . 275 (12): 9078–9084. дои : 10.1074/jbc.275.12.9078 . ПМИД   10722759 .
  20. ^ Кроесен Б.Дж. и др. (2003). «BcR-индуцированный апоптоз включает дифференциальную регуляцию образования C16 и C24-церамидов и сфинголипид-зависимую активацию протеасомы» . Ж. Биол. Хим . 278 (17): 14723–14731. дои : 10.1074/jbc.M210756200 . ПМИД   12578840 .
  21. ^ Чжоу, HL; Саммерс, СК; Бирнбаум, MJ; Питтман, Р.Н. (1998). «Ингибирование киназы Akt церамидом, проницаемым для клеток, и его влияние на апоптоз, индуцированный церамидами» . Ж. Биол. Хим . 273 (26): 16568–16575. дои : 10.1074/jbc.273.26.16568 . ПМИД   9632728 .
  22. ^ Унгер, Р.Х. (2003). «Мини-обзор: оружие разрушения мышечной массы тела: роль эктопических липидов в метаболическом синдроме» . Эндокринология . 144 (12): 5159–5165. дои : 10.1210/en.2003-0870 . ПМИД   12960011 .
  23. ^ Холланд WL и др. (2007). «Ингибирование синтеза церамидов улучшает резистентность к инсулину, вызванную глюкокортикоидами, насыщенными жирами и ожирением» . Клеточные метаб . 5 (3): 167–179. дои : 10.1016/j.cmet.2007.01.002 . ПМИД   17339025 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Ротоло Дж.А. и др. (2005). «Каспаза-зависимая и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы» . Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26425–26434. дои : 10.1074/jbc.M414569200 . ПМИД   15849201 .
  25. ^ Ханада, К.; и др. (2003). «Молекулярная техника невезикулярного транспорта церамидов». Природа . 426 (6968): 803–809. Бибкод : 2003Natur.426..803H . дои : 10.1038/nature02188 . ПМИД   14685229 . S2CID   4406741 .
  26. ^ Фугманн, Т.; и др. (2007). «Регуляция секреторного транспорта посредством протеинкиназы D-опосредованного фосфорилирования белка-переносчика церамидов» . Дж. Клеточная Биол . 178 (1): 15–22. дои : 10.1083/jcb.200612017 . ПМК   2064413 . ПМИД   17591919 .
  27. ^ Ханнун, Ю.А.; Обейд, LM (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивных липидов: уроки сфинголипидов». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 9 (2): 139–150. дои : 10.1038/nrm2329 . ПМИД   18216770 . S2CID   8692993 .
  28. ^ Хаит, Северная Каролина; Оскерициан, Калифорния; По, Юго-Западный; Милстиен, С.; Шпигель, С. (2006). «Сфингозинкиназы, сфингозин-1-фосфат, апоптоз и болезни». Биохим. Биофиз. Акта . 1758 (12): 2016–2026 гг. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.08.007 . ПМИД   16996023 .
  29. ^ Джонсон КР и др. (2003). «Роль человеческой сфингозин-1-фосфатфосфатазы 1 в регуляции внутри- и внеклеточных уровней сфингозин-1-фосфата и жизнеспособности клеток» . Ж. Биол. Хим . 278 (36): 34541–34547. дои : 10.1074/jbc.M301741200 . ПМИД   12815058 .
  30. ^ Хан В.А. и др. (1991). «Использование d-эритросфингозина в качестве фармакологического ингибитора протеинкиназы C в тромбоцитах человека» . Биохим. Дж . 278 (2): 387–392. дои : 10.1042/bj2780387 . ПМЦ   1151354 . ПМИД   1898331 .
  31. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ханнун и Обейд (2008)
  32. ^ Хамагучи, А.; и др. (2003). «Сфингозин-зависимая протеинкиназа, которая специфически фосфорилирует 14-3-3 (SDK1), идентифицирована как киназный домен PKC: предварительное примечание. Биохимические и». Биофиз. Рез. Комм . 307 (3): 589–594. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01070-2 . ПМИД   12893264 .
  33. ^ Смит, скорая помощь; Меррилл, АХ; Обейд, LM; Ханнун, Ю.А. (2000). «Влияние сфингозина и других сфинголипидов на протеинкиназу С». Метаболизм сфинголипидов и передача сигналов в клетках, Часть B. Методы энзимологии. Том. 312. С. 361–373. дои : 10.1016/S0076-6879(00)12921-0 . ISBN  9780121822132 . ПМИД   11070884 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с д Проказова Н.; и др. (2007). «Липидные вторичные мессенджеры и передача сигналов клетками в сосудистой стенке». Биохимия (Москва) . 72 (8): 797–808. дои : 10.1134/S0006297907080019 . ПМИД   17922637 . S2CID   10765956 .
  35. ^ Бандхувула, П.; Саба, доктор юридических наук (2007). «Сфингозин-1-фосфатлиаза в иммунитете и раке: заглушить сирену». Тенденции Мол. Мед . 13 (5): 210–217. doi : 10.1016/j.molmed.2007.03.005 . ПМИД   17416206 .
  36. ^ Ся, П.; и др. (1998). «Фактор некроза опухоли-α индуцирует экспрессию молекул адгезии через путь сфингозинкиназы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (24): 14196–14201. Бибкод : 1998PNAS...9514196X . дои : 10.1073/pnas.95.24.14196 . ПМК   24350 . ПМИД   9826677 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Петтус Б.Дж. и др. (2003). «Путь сфингозинкиназа 1/сфингозин-1-фосфат опосредует индукцию ЦОГ-2 и продукцию PGE2 в ответ на TNF-α» . ФАСЕБ Дж . 17 (11): 1411–1421. дои : 10.1096/fj.02-1038com . ПМИД   12890694 . S2CID   8966010 .
  38. ^ Хла, Т.; Ли, MJ; Анселлин, Н.; Пайк, Дж. Х.; Клюк, MJ (2001). «Лизофосфолипиды - открытия рецепторов». Наука . 294 (5548): 1875–1878. Бибкод : 2001Sci...294.1875H . дои : 10.1126/science.1065323 . ПМИД   11729304 . S2CID   46727063 .
  39. ^ Таха, Т.А.; Аргрейвс, КМ; Обейд, Л.М. (2004). «Рецепторы сфингозин-1-фосфата: специфичность рецептора против функциональной избыточности». Биохим. Биофиз. Акта . 1682 (1–3): 48–55. дои : 10.1016/j.bbalip.2004.01.006 . ПМИД   15158755 .
  40. ^ Митра, П.; и др. (2006). «Роль ABCC1 в экспорте сфингозин-1-фосфата из тучных клеток» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (44): 16394–16399. Бибкод : 2006PNAS..10316394M . дои : 10.1073/pnas.0603734103 . ПМЦ   1637593 . ПМИД   17050692 .
  41. ^ Бужауд Л.С. и др. (2001). «Трансмембранный регулятор муковисцидоза регулирует поглощение фосфатов сфингоидных оснований и лизофосфатидной кислоты: модуляция клеточной активности сфингозин-1-фосфата» . Ж. Биол. Хим . 276 (38): 35258–35264. дои : 10.1074/jbc.M105442200 . ПМИД   11443135 .
  42. ^ Окадзима, Ф. (2002). «Липопротеины плазмы ведут себя как переносчики внеклеточного сфингозин-1-фосфата: это атерогенный медиатор или антиатерогенный медиатор?». Биохим. Биофиз. Акта . 1582 (1–3): 132–137. дои : 10.1016/s1388-1981(02)00147-6 . ПМИД   12069820 .
  43. ^ Питерс, СЛ; Алевейнсе, А.Е. (2007). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата в сердечно-сосудистой системе». Современное мнение в фармакологии . 7 (2): 186–192. дои : 10.1016/j.coph.2006.09.008 . ПМИД   17280869 .
  44. ^ Гонсетт, RE (2004). «Новые иммунодепрессанты с потенциальным воздействием на рассеянный склероз». Дж. Нейрол. Наука . 223 (1): 87–93. дои : 10.1016/j.jns.2004.04.025 . ПМИД   15261567 . S2CID   22184217 .
  45. ^ Хакомори, С (2000). «Путешествие по гликосфинголипидному пути» . Гликокондж. Дж . 17 (9/7): 627–647. дои : 10.1023/А:1011086929064 . ПМИД   11421354 . S2CID   8617384 .
  46. ^ Итикава, С.; Хирабаяши, Ю. (1998). «Глюкозилцерамидсинтаза и синтез гликосфинголипидов». Тенденции клеточной биологии . 8 (5): 198–202. дои : 10.1016/s0962-8924(98)01249-5 . ПМИД   9695839 .
  47. ^ Д'Анджело, Дж.; и др. (2007). «Синтез гликосфинголипидов требует переноса глюкозилцерамида через FAPP2». Природа . 449 (7158): 62–67. Бибкод : 2007Natur.449...62D . дои : 10.1038/nature06097 . ПМИД   17687330 . S2CID   4387982 .
  48. ^ Радин, Н.С., Шайман, Дж.А. и Инокучи, Дж.-И. Метаболические эффекты ингибирования синтеза глюкозилцерамидов ПДМП и другими веществами. Адв. Липид Рес. 26 , 183–211
  49. ^ Гуаз-Андерссон, В.; Кэбот, MC (2006). «Гликосфинголипиды и лекарственная устойчивость» . Биохим. Биофиз. Акта . 1758 (12): 2096–2103. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.08.012 . ПМИД   17010304 .
  50. ^ Лави, Ю.; и др. (1996). «Накопление глюкозилцерамидов в раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью» . Ж. Биол. Хим . 271 (32): 19530–19536. дои : 10.1074/jbc.271.32.19530 . ПМИД   8702646 .
  51. ^ Шварц, А.; Футерман, А. (1997). «Различные роли церамида и глюкозилцерамида на разных стадиях роста нейронов» . Дж. Нейроски . 17 (9): 2929–2938. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-09-02929.1997 . ПМК   6573634 . ПМИД   9096129 .
  52. ^ Аэртс, Дж.; и др. (2007). «Фармакологическое ингибирование глюкозилцерамидсинтазы повышает чувствительность к инсулину» . Диабет . 56 (5): 1341–1349. дои : 10.2337/db06-1619 . ПМК   4298701 . ПМИД   17287460 .
  53. ^ Петтус Б.Дж. и др. (2004). «Церамид-1-фосфат является прямым активатором цитозольной фосфолипазы А2» . Ж. Биол. Хим . 279 (12): 11320–11326. дои : 10.1074/jbc.M309262200 . ПМИД   14676210 .
  54. ^ Гомес-Муньос, А.; и др. (2004). «Церамид-1-фосфат блокирует апоптоз посредством ингибирования кислой сфингомиелиназы в макрофагах» . Дж. Липид Рес . 45 (1): 99–105. doi : 10.1194/jlr.M300158-JLR200 . ПМИД   14523050 .
  55. ^ Торнквист, К. (февраль 2003 г.). «Церамид-1-фосфат увеличивает внутриклеточную концентрацию свободного кальция в клетках щитовидной железы FRTL-5: доказательства эффекта, опосредованного инозитол-1,4,5-трифосфатом и внутриклеточным сфингозин-1-фосфатом» . Биохим. Дж . 370 (Часть 1): 111–119. дои : 10.1042/BJ20020970 . ПМЦ   1223145 . ПМИД   12416995 .
  56. ^ Шейман, Дж.; и др. (2005). «Церамид-1-фосфат, медиатор фагоцитоза» . Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26612–26621. дои : 10.1074/jbc.M501359200 . ПМИД   15899891 .
  57. ^ Гомес-Муньос, А.; и др. (2005). «Церамид-1-фосфат способствует выживанию клеток посредством активации пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B» . Письма ФЭБС . 579 (17): 3744–3750. Бибкод : 2005FEBSL.579.3744G . дои : 10.1016/j.febslet.2005.05.067 . ПМИД   15978590 . S2CID   33693599 .
  58. ^ Хансен, С. (2011). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–498. Бибкод : 2011Natur.477..495H . дои : 10.1038/nature10370 . ПМК   3324908 . ПМИД   21874019 .
  59. ^ Хансен, С.Б. (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. дои : 10.1016/j.bbalip.2015.01.011 . ПМК   4540326 . ПМИД   25633344 .
  60. ^ Ирвин, Р. (1992). «Инозитоловые липиды в передаче сигналов в клетках». Современное мнение в области клеточной биологии . 4 (2): 212–9. дои : 10.1016/0955-0674(92)90035-B . ПМИД   1318060 .
  61. ^ Нисидзука, Ю. (1995). «Протеинкиназа C и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов» . ФАСЕБ Дж . 9 (7): 484–496. дои : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . ПМИД   7737456 . S2CID   31065063 .
  62. ^ Маготти, П; Бауэр, Я; Игараси, М; Бабаголи, М; Маротта, Р; Пиомелли, Д; Гарау, Г. (2014). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами» . Структура . 24 (3): 598–604. дои : 10.1016/j.str.2014.12.018 . ПМЦ   4351732 . ПМИД   25684574 .
  63. ^ Да, ММ; Сайед, я; Мораес-Виейра, премьер-министр; Чжан, Т; Герман, Массачусетс; Хоман, Э.А.; Патель, RT; Ли, Дж; Чен, С; Перони, О.Д.; Дханешвар, AS; Хаммарштедт, А; Смит, Ю; Макгроу, TE; Сагателян А; Кан, BB (октябрь 2014 г.). «Открытие класса эндогенных липидов млекопитающих с антидиабетическим и противовоспалительным действием» . Клетка . 159 (2): 318–32. дои : 10.1016/j.cell.2014.09.035 . ПМК   4260972 . ПМИД   25303528 .
  64. ^ Куда, О; Брезинова М.; Ромбалдова, М; Славикова Б; Поста, М; Бейер, П; Яновска, П; Велеба, Дж; Копецкий, младший; Кудова Е; Пеликанова Т; Копецкий, Дж (2016). «Эфиры жирных кислот, производные докозагексаеновой кислоты, и гидроксижирных кислот (FAHFA) с противовоспалительными свойствами» . Диабет . 65 (9): 2580–2590. дои : 10.2337/db16-0385 . ПМИД   27313314 .
  65. ^ Дустер, Дж. (сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов на раннем органогенезе» . Клетка . 134 (6): 921–31. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.002 . ПМК   2632951 . ПМИД   18805086 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipid_signaling&oldid=1234044135"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: baa95b77e89c66608c0a7761fe2ce9f8__1720762800
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ba/f8/baa95b77e89c66608c0a7761fe2ce9f8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lipid signaling - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)