✖


Jump to content

Рецептор тромбоксана

ТВХА2Р
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы TBXA2R , BDPLT13, TXA2-R, рецептор тромбоксана А2
Внешние идентификаторы ОМИМ : 188070 ; МГИ : 98496 ; Гомологен : 825 ; Генные карты : TBXA2R ; OMA : TBXA2R — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

6915

21390

Вместе

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

ЮниПрот

P21731

P30987

RefSeq (мРНК)

НМ_001060
НМ_201636

НМ_001277265
НМ_009325
НМ_001358512

RefSeq (белок)

НП_001051
НП_963998

НП_001264194
НП_033351
НП_001345441

Местоположение (UCSC) Чр 19: 3,59 – 3,61 Мб Чр 10: 81,16 – 81,17 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Рецептор тромбоксана ( TP ), также известный как простаноидный рецептор TP , представляет собой белок , который у человека кодируется геном . TBXA2R Рецептор тромбоксана является одним из пяти классов простаноидных рецепторов. [5] и был первым клонированным эйкозаноидным рецептором . [6] Рецептор TP получил свое название от предпочтительного эндогенного лиганда тромбоксана А 2 . [5]

Ген

[ редактировать ]

Ген , ответственный за управление синтезом рецептора тромбоксана, TBXA2R , расположен на 19-й хромосоме человека в положении p13.3, охватывает 15 тысяч оснований и содержит 5 экзонов . [7] TBXA2R кодирует члена суперсемейства связанных с G-белком . семитрансмембранных рецепторов, [8] [9]


Неоднородность

[ редактировать ]

Результаты молекулярной биологии предоставили убедительные доказательства существования двух подтипов TP-рецепторов человека. [5] Первоначально клонированный подтип TP из плаценты   человека (длиной 343 аминокислоты) известен как α- изоформа , а сплайсинговый вариант, клонированный из эндотелия (с 407 аминокислотами), называется β-изоформой. [9] Первые 328 аминокислот одинаковы для обеих изоформ, но β-изоформа имеет расширенный С-концевой цитоплазматический домен. [10] Обе изоформы частично стимулируют клетки путем активации семейства G - белков Gq. [6] Однако, по крайней мере, в некоторых типах клеток TPα также стимулирует клетки, активируя семейство G-белков Gs, тогда как TPβ также стимулирует клетки, активируя G-белки класса Gi. Это приводит к стимуляции или ингибированию соответственно активности аденилатциклазы и, следовательно, к совершенно различным клеточным реакциям. [6] Различия в их С-концевой хвостовой последовательности также допускают значительные различия в интернализации двух рецепторов и, следовательно, в десенсибилизации (т.е. утрате G-белка и, следовательно, способности стимулировать клетки) после активации агонистом; TP β , но не TP α, подвергается интернализации, индуцированной агонистом. [11]

Экспрессия изоформ α и β неодинакова внутри или в разных типах клеток. [9] Например, тромбоциты экспрессируют высокие концентрации α-изоформы (и обладают остаточной РНК для β-изоформы), тогда как экспрессия β-изоформы в этих клетках не зарегистрирована. [9] β-изоформа экспрессируется в эндотелии человека . [11] Более того, каждая изоформа TP может физически комбинироваться с: а) другой из ее изоформ с образованием гомодимеров TPα-TPα или TPβ-TPβ , которые способствуют более сильной передаче сигналов в клетках, чем достигаются их мономерными аналогами; б) их противоположная изоформа с образованием гетеродимеров TPα-TPβ , которые активируют больше клеточных сигнальных путей, чем изоформа или гомодимер; и в) с рецептором простациклина (т.е. IP-рецептором) с образованием гетеродимеров TP-IP, которые по сравнению с гетеродимерами TPα-IP вызывают особенно интенсивную активацию аденилциклазы . Последний эффект на аденилциклазу может способствовать подавлению стимулирующего действия TPα на клетки и, следовательно, некоторых из его потенциально вредных действий. [12]

Мыши и крысы экспрессируют только изоформу TPα. Поскольку этих грызунов используют в качестве животных моделей для определения функций генов и их продуктов, отсутствие у них двух изоформ TP ограничивает понимание индивидуальных и различных функций каждой изоформы TP-рецептора. [13]

Распределение тканей

[ редактировать ]

Исторически наибольшее внимание уделялось участию TP-рецепторов в функции тромбоцитов. Однако теперь ясно, что TP-рецепторы широко распространены в разных типах клеток и в разных системах органов. [9] Например, рецепторы TP локализованы, среди прочего, в сердечно-сосудистых, репродуктивных, иммунных, легочных и неврологических тканях. [9] [14]

Орган/Ткань Клетки/Клеточные линии
Распределение TP-рецепторов [9] Легкие, Селезенка, Матка, Плацента, Аорта, Сердце, Кишечник, Печень, Глаз, Тимус, Почки, Спинной мозг, Головной мозг Тромбоциты, моноциты крови, клубочковые мезангиальные клетки, олигодендроциты, сердечные миоциты, афферентные симпатические нервные окончания сердца, эпителиальные клетки, клетки Hela, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки, трофобласты, шванновские клетки, астроциты, мегакариоциты, клетки Купфера, эритролейкемические мегакариоциты человека. (HEL), клетки K562 (хронический миелолейкоз человека), клетки гепатобластомы HepG2, незрелые тимоциты, EL-4 (линия Т-клеток мыши), клетки астроцитомы

Лиганды рецептора TP

[ редактировать ]

Активирующие лиганды

[ редактировать ]

Стандартные простаноиды обладают следующей относительной эффективностью в качестве лигандов рецепторов при связывании и активации TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alpha = PGI2 . Поскольку TXA 2 очень нестабилен, связывание рецепторов и биологические исследования TP проводятся с использованием стабильных аналогов TXA 2, таких как I-BOP и U46619 . Эти два аналога имеют половину своей максимальной связывающей способности и клеточно-стимулирующей активности при ~1 и 10-20 наномолях соответственно; предполагается, что TXA 2 и PGH2 (который также является нестабильным) обладают способностью связывать и стимулировать клетки в этом диапазоне. PGD2, PGE2, PGF2alpha и PGI2 обладают связывающей и стимулирующей активностью, которая> в 1000 раз слабее, чем I-BOP, и поэтому предполагается, что они не обладают заметной способностью стимулировать TP in vivo. 20-Гидроксикозатетраеновая кислота (20-НЕТЕ) является полным агонистом, а некоторые изопростаны , например 8-изо-PGF2 альфа и 8-изо-PGE2, являются частичными агонистами рецептора TP. В моделях животных и тканях человека они действуют через TP, стимулируя реакцию тромбоцитов и стимулируя сокращение кровеносных сосудов. [15] Синтетические аналоги TXA 2 , которые активируют TP, но относительно устойчивы к спонтанному и метаболическому расщеплению, включают SQ 26655, AGN192093 и EP 171, все из которых обладают способностью связывать и активировать TP, аналогичной I-BOP. [13] [16] [17]

Ингибирующие лиганды

[ редактировать ]

Некоторые синтетические соединения связываются с ТФ, но не активируют его и тем самым ингибируют его активацию путем активации лигандов. К этим антагонистам рецепторов относятся I-SAP, SQ-29548, S-145, домитробан и вапипрост, каждый из которых обладает сродством к связыванию TP, сходным со сродством к I-BOP. Другими известными антагонистами TP-рецепторов являются Сератродаст (AA-2414), Терутробан (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, Сулотробан (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405. , ЭП-045, БМС-180,291 и С-145. [5] [18] Многие из этих антагонистов рецепторов TP были оценены как потенциальные терапевтические средства при астме , тромбозе и гипертонии . [18] Эти оценки показывают, что антагонисты TP-рецепторов могут быть более эффективными, чем препараты, которые избирательно блокируют выработку TXA2 ингибиторов тромбоксансинтазы . [18] Этот, казалось бы, парадоксальный результат может отражать способность PGH2, продукция которого не блокируется ингибиторами, замещать TXA2 при активации TP. [13] новые антагонисты рецепторов TP, которые также обладают активностью в снижении TXA 2 продукции путем ингибирования циклооксигеназ и находятся в стадии разработки для тестирования на животных моделях. Были обнаружены [19]

Механизм стимуляции клеток

[ редактировать ]

TP классифицируется как сократительный тип простаноидных рецепторов на основании его способности сокращать различные типы тканей, содержащих гладкие мышцы, таких как ткани легких, кишечника и матки. [20] TP сокращает гладкую мускулатуру и стимулирует различные реакции в широком диапазоне других типов клеток путем связывания и мобилизации одного или нескольких семейств белка G молекул , регулируемых рецепторами класса сигнальных . При связывании с TXA 2 , PGH 2 или другими его агонистами TP мобилизует члены: [14] [21] [22]

После активации этих путей способность TP-рецепторов стимулировать клетки быстро меняется в результате процесса, называемого гомологичной десенсибилизацией , т.е. TP больше не способен мобилизовать свои мишени G-белка или дополнительно стимулировать функцию клеток. Впоследствии β-, но не α-изоформа TP подвергается рецепторной интернализации . Эти события, подавляющие рецепторы, запускаются киназами рецептора, связанными с G-белком, мобилизованными во время активации рецептора TP. Независимые от рецептора TP агенты, которые стимулируют клетки активировать протеинкиназы C или протеинкиназы A, также могут подавлять TP в процессе, называемом гетерологичной десенсибилизацией . Например, простациклин I2 (PGI2) -индуцированная активация его рецептора простациклина (IP) и простагландин D2 -индуцированная активация его рецептора простагландина DP1 вызывают десенсибилизацию рецептора TP путем активации протеинкиназы A, в то время как простагландин F2альфа -индуцирует активацию его рецептора простагландина F и простагландин E2 -индуцированная активация его рецептора простагландина EP1 рецептор десенсибилизирует TP путем активации протеинкиназы C. Эти реакции десенсибилизации служат для ограничения действия агонистов рецептора, а также общей степени клеточного возбуждения. [12]

В дополнение к своей способности подавлять TPα, рецептор IP активирует сигнальные пути клеток, которые противодействуют тем, которые активируются TP. Более того, рецептор IP может физически объединяться с рецептором TPα с образованием гетеродимерного комплекса IP-TPα, который при связывании с TXA 2 активирует преимущественно IP-связанные клеточные сигнальные пути. Таким образом, природа и степень многих клеточных ответов на активацию рецептора TP модулируются IP-рецептором, и эта модуляция может служить для ограничения потенциально вредных эффектов активации рецептора TP (см. следующий раздел «Функции»). [12] [13]

Функции

[ редактировать ]

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных без рецептора TP, и изучение действия агонистов и антагонистов этого рецептора на животных, а также на тканях животных и человека показывают, что TP выполняет различные функции у животных и что эти функции также встречаются или служат парадигмой для дальнейших исследований. исследование на людях.

Тромбоциты

[ редактировать ]

человека и животных Тромбоциты , стимулированные различными агентами, такими как тромбин, продуцируют ТХА 2 . тромбоцитов Ингибирование этой продукции значительно снижает реакцию окончательной адгезии на агрегацию и дегрануляцию (т.е. секрецию содержимого их гранул) на исходный стимул. Кроме того, тромбоциты мышей, лишенных рецепторов TP, имеют аналогичные дефекты адгезии, агрегации и реакции дегрануляции, и эти мыши с дефицитом TP не могут образовывать стабильные сгустки крови и, как следствие, проявляют склонность к кровотечениям. TP, как показывают исследования, является частью петли положительной обратной связи , которая способствует адгезии, агрегации, дегрануляции и индуцированной тромбоцитами реакции свертывания крови in vitro и in vivo. Тромбоцитарно-ориентированные функции TP во многом противоположны функциям IP-рецептора . Это дополнительно указывает (см. предыдущий раздел), что баланс между осями TXA 2 -TP и PGI 2 -IP способствует регуляции функции тромбоцитов, свертыванию крови и кровотечению. [14] [13]

Сердечно-сосудистая система

[ редактировать ]

Исследования на животных моделях показывают, что активация рецептора TP сокращает гладкомышечные клетки сосудов и воздействует на сердечные ткани, увеличивая частоту сердечных сокращений, вызывая сердечные аритмии и вызывая ишемию миокарда . Эти эффекты могут лежать в основе, по крайней мере частично, защитного эффекта нокаута гена TP у мышей. Мыши TP(-/-) являются: а) резистентными к кардиогенному шоку , вызванному инфузией агониста TP, U46619, или простагландина и тромбоксана А 2 предшественника , арахидоновой кислоты ; б) частично защищены от поражения сердца, вызванного гипертонией у мышей с дефицитом IP -рецепторов, получающих диету с высоким содержанием соли; в) предотвращает развитие ангиотензином II гипертензии, индуцированной и метиловым эфиром N-нитроаргинина, а также связанной с ней гипертрофии сердца; г) устойчив к повреждению сосудов, вызванному повреждением наружной сонной артерии баллонным катетером; д) меньшая вероятность развития тяжелой дисфункции микроциркуляции печени, вызванной TNFα, а также повреждения почек, вызванного TNFα или бактериями. эндотоксин ; и f) медленное развитие сосудистого атеросклероза у мышей с нокаутом гена ApoE . [12] [13] [14] [23] Кроме того, антагонисты TP-рецепторов уменьшают размер инфаркта миокарда на различных животных моделях этого заболевания и блокируют сердечную дисфункцию, вызванную обширной ишемией тканей на животных моделях дистанционного ишемического прекондиционирования . [24] Таким образом, TP имеет широкий спектр функций, которые имеют тенденцию оказывать вредное воздействие на сердечно-сосудистую сеть у животных и, скорее всего, у человека. Однако функции TP не всегда повреждают сердечно-сосудистую систему: у мышей с истощенными рецепторами TP наблюдается увеличение сердечного повреждения, а также смертности из-за инфекции Trypanosoma cruzi . Механизмы этого предполагаемого защитного эффекта и его применимость к человеку пока неизвестны. [14]

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-НЕТЕ), продукт арахидоновой кислоты, образуемый омега-гидроксилазами цитохрома P450 , [25] и некоторые изопростаны, которые образуются в результате неферментативной атаки свободных радикалов на арахидоновую кислоту, [17] сжимать препараты артерий грызунов и человека путем прямой активации TP. Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан А2, в активации этого рецептора, исследования препаратов мозговых артерий крыс и человека показывают, что увеличение кровотока через эти артерии вызывает выработку 20-НЕТЕ, который, в свою очередь, связывает рецепторы TP, сужая эти сосуды и тем самым уменьшая их кровяной удар. . Предполагается, что 20-HETE, действуя в последнем качестве, действует как аналог TXA 2 , регулируя приток крови к мозгу и, возможно, к другим органам. [15] [26] Изопростаны образуются в тканях, подвергающихся острому или хроническому окислительному стрессу , например, возникающему в местах воспаления и артериях пациентов с диабетом. [17] Высокие уровни изопростанов образуются в ишемизированных или иным образом поврежденных кровеносных сосудах и, действуя через ТП, могут стимулировать воспаление артерий и пролиферацию гладких мышц; Предполагается, что эта ось изопростан-TP способствует развитию атеросклероза и, следовательно, сердечных приступов и инсультов у людей. [17] [19]

Аллергическая реактивность легких

[ редактировать ]

Активация рецептора TP сокращает препараты гладких мышц бронхов, полученные от животных моделей, а также от людей, и сокращает дыхательные пути на животных моделях. [14] В мышиной модели астмы (т.е. гиперчувствительности к овалабумину) антагонист TP-рецепторов уменьшал количество эозинофилов, инфильтрирующих легкие, судя по их содержанию в жидкости бронхоальвеолярного лаважа , а в мышиной модели астмы, вызванной пылевыми клещами, удаление TBXA2R предотвращало развитие сужения дыхательных путей и реакции легочной эозинофилии на аллерген. Другие агонисты TP-рецепторов также снижали реактивность дыхательных путей в бронхах на аллерген, а также симптомы у добровольцев с астмой. [27] Рецептор TP, по-видимому, играет важную роль в проастматическом действии лейкотриена C4 (LTC4): у сенсибилизированных овальбумином мышей лейкотриен C4 увеличивает количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и одновременно снижает процент эозинофилов в крови, но эти ответов не наблюдалось у TBXA2R мышей с дефицитом . LTC4 также стимулировал экспрессию в легких провоспалительных молекул внутриклеточной адгезии, ICAM-1 и VCAM-1, с помощью механизма, зависимого от рецептора TP. [28] Эти данные позволяют предположить, что TP способствует развитию астмы на животных моделях, по крайней мере частично, опосредуя действие LTC4. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли антагонисты TP-рецепторов быть полезны для лечения астмы и других синдромов сужения дыхательных путей, таких как хронические обструктивные заболевания легких у людей.

матка

[ редактировать ]

Наряду с PGF2α , действующим через рецептор FP , TXA 2 , действуя через TP, сокращает гладкомышечные клетки матки грызунов и человека. Поскольку человеческая матка теряет чувствительность к PGP2α, но не к TXA 2 на ранних стадиях родов при вагинальных родах , предполагается, что агонисты TP могут быть полезны для лечения преждевременных родов. [14]

Иммунная система

[ редактировать ]

Активация TP-рецепторов стимулирует провоспалительные реакции эндотелиальных клеток сосудов, такие как повышенная экспрессия белков адгезии клеточной поверхности (т.е. ICAM-1 , VCAM-1 и E-селектин ); стимулирует апоптоз (т.е. гибель клеток) CD4+ и CD8+ лимфоцитов; вызывает хемокинез (т.е. движение клеток) нативных Т-клеток ; и ухудшает адгезию дендритных клеток к Т-клеткам, тем самым ингибируя зависимую от дендритных клеток пролиферацию Т-клеток. Мыши с дефицитом TP демонстрируют усиленную реакцию контактной гиперчувствительности на DNFB тимоциты в тимусе этих дефицитных мышей, устойчивых к апоптозу, индуцированному липополисахаридами . У мышей с истощением рецепторов TP также постепенно с возрастом развивается обширная лимфаденопатия и, связанное с этим, усиление иммунных ответов на чужеродные антигены. Эти исследования показывают, что передача сигналов TXA2-TP действует как негативный регулятор взаимодействий DC-T-клеток и, возможно, тем самым приобретения приобретенного иммунитета у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы перенести эти исследования на мышах на людей. [14] [29] [30]

Рак

[ редактировать ]

повышенная экспрессия циклооксигеназ Описаны и их потенциальное участие в прогрессировании различных видов рака человека. Некоторые исследования показывают, что TXA 2, нижестоящий метаболит этих циклооксигеназ, вместе с его рецептором TP способствуют опосредованию этого прогрессирования. Активация TP стимулирует пролиферацию, миграцию, неоваскуляризацию , инвазивность и метастазирование опухолевых клеток на животных моделях, моделях клеток животных и человека и/или образцах тканей человека при раке простаты, молочной железы, легких, толстой кишки, головного мозга и мочевого пузыря. [14] [31] Эти результаты, хотя и наводят на размышления, требуют трансляционных исследований, чтобы определить их значимость для упомянутых видов рака человека.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Было обнаружено, что в отдельных случаях у людей с легкой и умеренной склонностью к кровотечениям наблюдаются мутации TP, которые связаны с дефектами связывания этого рецептора аналогов TXA 2 , активации клеточных сигнальных путей и/или функциональных ответов тромбоцитов не только на агонисты TP, но и на к агентам, которые стимулируют тромбоциты с помощью TP-независимых механизмов (см. раздел «Геномика» ниже). [15]

Используемые препараты, нацеленные на ТП

[ редактировать ]

Антагонист TP-рецепторов сератродаст продается в Японии и Китае для лечения астмы. Пикотамид , двойной ингибитор синтеза TP и TXA 2 , лицензирован в Италии для лечения клинических артериальных тромбозов и заболеваний периферических артерий. [15] Эти препараты еще не лицензированы для применения в других странах.

Клинические испытания

[ редактировать ]

Хотя функциональная роль передачи сигналов рецептора TP в различных гомеостатических и патологических процессах была продемонстрирована на животных моделях, у людей эти роли были продемонстрированы главным образом в отношении функции тромбоцитов, свертывания крови и гемостаза . Также предполагается, что TP участвует в регуляции кровяного давления и кровотока в органах человека; эссенциальная и вызванная беременностью гипертензия, ; сосудистые осложнения вследствие серповидноклеточной анемии; другие сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечный приступ , инсульт и заболевания периферических артерий ; сокращение матки в родах; и модуляция врожденных и адаптивных иммунных реакций , в том числе тех, которые способствуют различным аллергическим и воспалительным заболеваниям кишечника, легких и почек. [9] Однако многие исследования на животных моделях и тканях, подтверждающие эти предполагаемые функции, еще не доказали свою прямую применимость к болезням человека. Исследования, подтверждающие эти доказательства, в первую очередь направлены на определение того, являются ли антагонисты TP-рецепторов клинически полезными. Однако эти исследования сталкиваются с проблемами, связанными с тем, что препараты, которые косвенно воздействуют на TP (например, нестероидные противовоспалительные препараты , которые блокируют выработку TXA 2 ) или которые обходят TP (например, антагонисты P2Y12 , которые ингибируют активацию тромбоцитов, а также кортикостероиды и антагонисты цистеинилового лейкотриенового рецептора 1, которые подавляют аллергические и / или воспалительные реакции) являются эффективными методами лечения многих предположительно TP-зависимых заболеваний. Эти препараты, вероятно, будут дешевле и могут иметь более серьезные побочные эффекты, чем препараты, нацеленные на TP. [14] Эти соображения могут помочь объяснить, почему относительно мало исследований изучали клиническую полезность препаратов, нацеленных на TP. Следующие исследования трансляции антагонистов TP были проведены или продолжаются: [27] [19]

  • По данным нерандомизированного неконтролируемого исследования, 4-недельный курс лечения антагонистом TP-рецепторов AA-2414 значительно снижал реактивность бронхов у больных астмой. Последующее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с астмой показало, что антагонист TP-рецепторов сератродаст значительно снижает поток в дыхательных путях (т.е. ОФВ1), суточные колебания ОФВ1, чувствительность дыхательных путей к сократительной стимуляции, воспаление в дыхательных путях и содержание в дыхательных путях проаллергических медиаторов. (т.е. RANTES , CCL3 , CCL7 и эотаксин ).
  • В исследовании фазы 3 антагонист TP Терутробан тестировался в сочетании с аспирином в качестве средства профилактики рецидивов, а также новых случаев ишемии у пациентов с недавними инсультами или транзиторными ишемическими атаками . Исследование не достигло своих основных конечных точек по сравнению с контрольной группой, принимавшей аспирин, и было остановлено; у пациентов, принимавших препарат, наблюдалось значительное увеличение количества эпизодов незначительных кровотечений.
  • Исследование, сравнивающее безопасность и эффективность антагониста TP ридогрел с аспирином в качестве дополнительной терапии при неотложном лечении сердечного приступа с помощью агента, растворяющего тромбы, стрептокиназы, показало, что ридогрел не давал значительного улучшения разрешения тромбов, но был связан с более низкой частотой повторных сердечных приступов. , рецидивирующая стенокардия и новые инсульты без чрезмерного кровотечения **осложнений.
  • Антагонист TP ифетробан находится на второй фазе клинических исследований для лечения почечной недостаточности.

Помимо вышеуказанных антагонистов TP, в клинической разработке находятся препараты, обладающие двойным ингибирующим действием, заключающиеся в том, что они блокируют не только TP, но и фермент, ответственный за выработку TXA2 2 , тромбоксан-А-синтазу . Эти исследования двойных ингибиторов включают: [15]

  • Долгосрочное исследование у пациентов с диабетом сравнивало пикотамид с двойным ингибитором с аспирином для улучшения симптомов ишемии, вызванной заболеваниями периферических артерий, не выявило различий в первичных конечных точках, но также обнаружило, что терапия пикотамидом значительно снижает сердечно-сосудистую смертность в течение 2-летнего исследования.
  • Клиническое исследование 2 фазы двойного ингибитора Тербогрела для лечения вазоконстрикции было прекращено из-за того, что он вызывал боль в ногах.
  • Двойной ингибитор EV-077 находится на II фазе клинической разработки.

Геномика

[ редактировать ]

Было обнаружено, что несколько изолированных и/или унаследованных случаев у пациентов, страдающих геморрагическим диатезом от легкой до умеренной степени тяжести, связаны с мутациями в гене TBXA2R , которые приводят к аномалиям экспрессии, субклеточного расположения или функции его TP-продукта. К таким случаям относятся: [15] [32]

  • Миссенс -мутация, вызывающая замену триптофана (Trp) на цистеин (Cys), поскольку его 29-я аминокислота (т. е. Trp29Cys) дает TP, который менее чувствителен к стимуляции агонистом TP, менее способен активировать белок-мишень Gq G и слабо выражен на поверхности клетки. Некоторые или, возможно, все из этих неисправностей могут отражать неспособность этого мутировавшего TP образовывать димеры TP-TP.
  • клетки Мутация Asn42Ser приводит к образованию TP, который остается в аппарате Гольджи и не экспрессируется на поверхности клетки.
  • Мутация Asp304Asn приводит к образованию TP, который демонстрирует снижение связывания и чувствительности к агонисту TP.
  • Мутация Arg60Leu приводит к образованию TP, который обычно экспрессируется и обычно связывает агонист TP, но не может активировать его белок-мишень Gq G.
  • Миссенс-мутация, при которой тимин (T) заменяется гуанином (G) в 175 нуклеотиде (c.175C>T) в гене TBXA2R , а также мутации Cc87G>C и c.125A>G приводят к плохо выраженным TP.
  • Мутация c.190G>A приводит к образованию TP, который плохо связывается с агонистом TP.
  • Дупликация гуанина (G) на 167-м нуклеотиде вызывает мутацию сдвига рамки считывания (c.165dupG) в аминокислоте №58, что приводит к образованию плохо экспрессируемого мутанта TP.

Вариации однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в гене TBXA2R связаны с аллергическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями; к ним относятся: [33] [34]

  • Метаанализ нескольких исследований, проведенных на разных тестовых группах населения, подтвердил связь TBXA2R варианта 924C>T однонуклеотидного полиморфизма (SNP) с повышенным риском развития астмы. Частота варианта SNP 795T>C в TBXA2R была обнаружена в отдельных исследованиях южнокорейских и японских тестовых групп, а частота варианта SNP -6484C>T, предшествующего гену TBXA2R , в исследовании южнокорейской тестовой группы оказалась повышен у пациентов, страдающих тяжелой формой астмы, называемой аспириновой астмой . Оба варианта SNP 795T>C и 924C>T кодируют рецептор TP, который демонстрирует повышенное связывание и чувствительность к аналогам TXA 2 . Вариант SNP -4684T был связан со снижением активности промотора гена и TBXA2R увеличением частоты развития крапивницы, индуцированной аспирином , в корейской тестовой группе.
  • Вариант SNP rs768963 в TBX2R был связан с повышенной частотой атеросклероза крупных артерий , окклюзии мелких артерий и инсульта в двух отдельных исследованиях китайских тестовых групп. В одной из последних групп гаплотип TTGT C795T-T924C-G1686A-rs768963 встречался значительно реже у пациентов, перенесших инсульт. Вариант SNP rs13306046 продемонстрировал снижение микроРНК -индуцированной репрессии экспрессии гена TBXA2R и был связан со снижением артериального давления в тестовой группе скандинавского европеоидного происхождения.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000006638 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034881 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б с д Девилье П., Бессар Ж (1997). «Тромбоксан А 2 и родственные ему простагландины в дыхательных путях». Фундам Клин Фармакол . 11 (1): 2–18. дои : 10.1111/j.1472-8206.1997.tb00163.x . ПМИД   9182072 . S2CID   20514470 .
  6. ^ Jump up to: а б с Ролен С., Мазерил Б., Догне Ж.М. (март 2006 г.). «Простаноиды как фармакологические мишени при ХОБЛ и астме». Эур Дж Фармакол . 533 (1–3): 89–100. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.12.058 . ПМИД   16458293 .
  7. ^ «Рецептор тромбоксана А2 TBXA2R [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 9 сентября 2023 г.
  8. ^ Абэ Т., Такеучи К., Такахаши Н., Цуцуми Э., Танияма Ю., Абэ К. (1995). «Рецептор тромбоксана в почках крысы: молекулярное клонирование, передача сигнала и локализация внутрипочечной экспрессии» . Дж. Клин. Инвестируйте . 96 (2): 657–64. дои : 10.1172/JCI118108 . ПМК   185246 . ПМИД   7635958 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хуанг Дж.С., Рамамурти С.К., Лин Икс, Ле Бретон Г.К. (май 2004 г.). «Клеточная передача сигналов через рецепторы тромбоксана А2». Сигнал ячейки . 16 (5): 521–33. дои : 10.1016/j.cellsig.2003.10.008 . ПМИД   14751539 .
  10. ^ Фулон И., Башир Д., Галактерос Ф., Маклуф Дж. (1993). «Повышение продукции тромбоксана in vivo у пациентов с серповидноклеточной анемией сопровождается нарушением функций тромбоцитов к агонисту тромбоксана А2 U46619» . Атеросклероз и тромбоз . 13 (3): 421–6. дои : 10.1161/01.atv.13.3.421 . ПМИД   8443146 .
  11. ^ Jump up to: а б Фарук С.П., Арм Дж.П., Ли Т.Х. (2008). «Липидные медиаторы: лейкотриены, простаноиды, липоксины и фактор активации тромбоцитов». В Холт П.Г., Каплан А.П., Буске Дж. (ред.). Аллергия и аллергические заболевания . Том. 1 (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Уайли-Блэквелл. ISBN  978-1-4051-5720-9 .
  12. ^ Jump up to: а б с д Корбецкий Ю, Барановска-Босяцка И, Гутовска И, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути» . Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД   25343148 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж Риччиотти Э., Фитцджеральд Джорджия (2011). «Простагландины и воспаление» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449 . ПМК   3081099 . ПМИД   21508345 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Вудворд Д.Ф., Джонс Р.Л., Нарумия С. (2011). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление 15 лет прогресса» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 471–538. дои : 10.1124/пр.110.003517 . ПМИД   21752876 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж Капра В., Бэк М., Ангиолилло Д.Д., Каттанео М., Сакариассен К.С. (2014). «Влияние активации простаноидных рецепторов сосудистого тромбоксана на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление» . Журнал тромбозов и гемостаза . 12 (2): 126–37. дои : 10.1111/jth.12472 . ПМИД   24298905 . S2CID   26569858 .
  16. ^ «Рецептор TP | Простаноидные рецепторы | Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ» .
  17. ^ Jump up to: а б с д Бауэр Дж., Риппергер А., Франц С., Эргюн С., Шведхельм Э., Бенндорф Р.А. (2014). «Патофизиология изопростанов в сердечно-сосудистой системе: последствия опосредованной изопростаном активации рецептора тромбоксана А2» . Британский журнал фармакологии . 171 (13): 3115–31. дои : 10.1111/bph.12677 . ПМК   4080968 . ПМИД   24646155 .
  18. ^ Jump up to: а б с Шен РФ, Тай Х.Х. (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J Biomed Sci . 5 (3): 153–72. дои : 10.1007/BF02253465 . ПМИД   9678486 .
  19. ^ Jump up to: а б с Ходжа М., Буччеллати С., Капра В., Гарелла Д., Сина С., Роландо Б., Фруттеро Р., Карневали С., Сала А., Ровати Г.Е., Бертинария М. (2016). «Фармакологическая оценка in vitro многоцелевых агентов на предмет антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Фармакологические исследования . 103 : 132–43. дои : 10.1016/J.phrs.2015.11.012 . hdl : 2318/1551575 . ПМИД   26621246 . S2CID   12881002 .
  20. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в инфекционном и болезненном поведении». Журнал инфекции и химиотерапии . 14 (4): 270–8. дои : 10.1007/s10156-008-0622-3 . ПМИД   18709530 . S2CID   207058745 .
  21. ^ Мхаути-Коджа С (2004). «Галфа/тканевая трансглутаминаза 2: новый G-белок в передаче сигнала». Биология клетки . 96 (5): 363–7. doi : 10.1016/j.biolcel.2004.03.003 . ПМИД   15207905 .
  22. ^ Пак МК, Чой Дж.К., Ким Х.Дж., Накахата Н., Лим К.М., Ким С.И., Ли Ч. (2014). «Новое ингибирующее действие кардамона на реакцию расчесывания, индуцированную тромбоксаном А2: блокирование связывания Gh/трансглутаминазы-2 с рецептором тромбоксана А2». Фармакология Биохимия и поведение . 126 : 131–5. дои : 10.1016/j.pbb.2014.09.011 . ПМИД   25285619 . S2CID   144250159 .
  23. ^ Сильва Б.Р., Паула Т.Д., Пауло М., Бендхак Л.М. (2016). «Передача сигналов оксида азота и перекрестные помехи с путями простаноидов в сосудистой системе». Медицинская химия . ПМИД   28031017 .
  24. ^ Аггарвал С., Рандхава П.К., Сингх Н., Джагги А.С. (2016). «Прекондиционирование на расстоянии: участие эндотелиальных вазоактивных веществ в кардиопротекции против ишемически-реперфузионного повреждения». Науки о жизни . 151 : 250–8. дои : 10.1016/j.lfs.2016.03.021 . ПМИД   26979771 .
  25. ^ Кроец Д.Л., Сюй Ф (2005). «Регуляция и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-НЕТЕ». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045 . ПМИД   15822183 .
  26. ^ Тот П., Розса Б., Спринго З., Доци Т., Коллер А. (2011). «Изолированные мозговые артерии человека и крысы сужаются, вызывая увеличение кровотока: роль рецепторов 20-HETE и TP» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 31 (10): 2096–105. дои : 10.1038/jcbfm.2011.74 . ПМК   3208155 . ПМИД   21610722 .
  27. ^ Jump up to: а б Клаар Д., Хартерт ТВ, Пиблс Р.С. (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Экспертное обозрение респираторной медицины . 9 (1): 55–72. дои : 10.1586/17476348.2015.992783 . ПМЦ   4380345 . ПМИД   25541289 .
  28. ^ Лю Т., Гарофало Д., Фэн С., Лай Дж., Кац Х., Лэйдлоу Т.М., Бойс Дж.А. (2015). «Управляемое тромбоцитами воспаление дыхательных путей, опосредованное лейкотриеном C4, у мышей чувствительно к аспирину и зависит от Т-простаноидных рецепторов» . Журнал иммунологии . 194 (11): 5061–8. doi : 10.4049/jimmunol.1402959 . ПМК   4433852 . ПМИД   25904552 .
  29. ^ Накахата Н (2008). «Тромбоксан А2: физиология/патофизиология, передача клеточного сигнала и фармакология». Фармакология и терапия . 118 (1): 18–35. doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.01.001 . ПМИД   18374420 .
  30. ^ Саката Д., Яо С., Нарумия С. (2010). «Новая роль простаноидов в Т-клеточном иммунитете» . ИУБМБ Жизнь . 62 (8): 591–6. дои : 10.1002/iub.356 . ПМИД   20665621 . S2CID   9889648 .
  31. ^ Экамбарам П., Ламбив В., Каццолли Р., Эштон А.В., Хонн К.В. (2011). «Тромбоксансинтаза и сигнальный путь рецептора при раке: новая парадигма прогрессирования рака и метастазирования» . Обзоры рака и метастазов . 30 (3–4): 397–408. дои : 10.1007/s10555-011-9297-9 . ПМЦ   4175445 . ПМИД   22037941 .
  32. ^ Нисар С.П., Джонс М.Л., Каннингем М.Р., Мамфорд А.Д., Манделл С.Дж. (2015). «Редкие варианты GPCR тромбоцитов: что мы можем узнать?» . Британский журнал фармакологии . 172 (13): 3242–53. дои : 10.1111/bph.12941 . ПМК   4500363 . ПМИД   25231155 .
  33. ^ Корнехо-Гарсия Х.А., Перкинс Дж.Р., Хурадо-Эскобар Р., Гарсиа-Мартин Э., Агундес Х.А., Вигера Э., Перес-Санчес Н., Бланка-Лопес Н. (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов» . Границы в фармакологии . 7 : 316. дои : 10.3389/fphar.2016.00316 . ПМК   5030812 . ПМИД   27708579 .
  34. ^ Томпсон М.Д., Капра В., Клунес М.Т., Ровати Г.Е., Станкова Дж., Май М.К., Даффи Д.Л. (2016). «Гены пути цистеинил-лейкотриенов, атопическая астма и реакция на лекарства: от популяционных изолятов к полногеномным исследованиям ассоциаций» . Границы в фармакологии . 7 : 299. дои : 10.3389/fphar.2016.00299 . ПМК   5131607 . ПМИД   27990118 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • «Простаноидные рецепторы: ТП» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 9 декабря 2008 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thromboxane_receptor&oldid=1237889690"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: aa3bffd394b68fe00d7fda4974368bd4__1722461760
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/aa/d4/aa3bffd394b68fe00d7fda4974368bd4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Thromboxane receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)