ГПР17
| ГПР17 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR17 , рецептор 17, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 603071 ; МГИ : 3584514 ; Гомологен : 83191 ; Генные карты : GPR17 ; ОМА : GPR17 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Урацилнуклеотид/цистеиниллейкотриеновый рецептор представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который у человека кодируется GPR17 геном , расположенным на хромосоме 2 в положении q21. [5] [6] Фактические активирующие лиганды и некоторые функции этого рецептора оспариваются.
История
[ редактировать ]Первоначально обнаруженный в 1998 году как рецептор-сирота , то есть рецептор, активирующий лиганд(ы) и функция которого были неизвестны, GPR17 был «деорфанизирован» в исследовании, в котором сообщалось, что он является рецептором для нуклеотидов LTC4 , LTD4 и урацила . [7] В результате GPR17 привлек внимание как потенциальный медиатор реакций, вызываемых LTC4 и LTD4, а именно астмы , ринита и крапивницы, вызванных аллергенами , нестероидными противовоспалительными препаратами и физическими упражнениями (см. Аспириновая астма ). Последующие отчеты, однако, различались по результатам: исследования, посвященные аллергенным и неаллергенным реакциям, обнаружили, что клетки, несущие GPR17, не реагируют на LTC4, LTD4 и нуклеотиды урацила. [8] в то время как исследования, посвященные нервной ткани, показывают, что определенные типы олигодендроцитов , несущих GPR17, действительно реагируют на них. [7] В отчетах за 2013 и 2014 годы Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии не занял позиции относительно того, какие из них являются истинными лигандами GPR17. [9] [10] GPR17 представляет собой конститутивно активный рецептор, т.е. рецептор, который имеет базовую активность, которая не зависит от его лигандов, хотя и потенциально усиливается за счет них. [9]
Биохимия
[ редактировать ]GPR17 имеет структуру, которая является промежуточной между группой цистеиниллейкотриеновых рецепторов (т.е. цистеиниллейкотриеновым рецептором 1 и цистеиниллейкотриеновым рецептором 2 ) и пуриновым подсемейством P2Y из 12 рецепторов (см. P2Y-рецепторы ), имея с ними от 28 до 48% аминокислотной идентичности. GPR17 представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который действует в основном через G-белки, связанные с альфа-субъединицей Gi , а также с альфа-субъединицей Gq . [7] [11] Сообщается, что в соответствии с этими структурными взаимоотношениями GPR17 активируется цистеиниловыми лейкотриенами (т.е. LTC4 и LTD4 ), а также пуринами (т.е. уридином , уридиндифосфатом (UDP), UDP-глюкозой ). Кроме того, связывая эти рецепторы, GPR17 может димеризовать (т.е. ассоциироваться с) некоторые из упомянутых цистеинил-лейкотриеновых или пуриновых рецепторов, опосредуя клеточные реакции, и эта димеризация может объяснить некоторые расхождения, о которых сообщается в отношении способности этих лигандов активировать GPR17, экспрессируемую в разных клетках. типы (см. раздел «Функции» ниже). GPR17 также активируется атеросклероза сигнализирующими о чрезвычайной ситуации и способствующими развитию оксистеринами, , а также синтетическими соединениями с совершенно разной структурой. Что касается его активирующих лигандов, а также его взаимодействия с другими рецепторами, связанными с G-белком, GPR17 является беспорядочным рецептором. [7]
Монтелукаст , который ингибирует цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 и используется в клинических целях для хронического и профилактического лечения аллергических и неаллергических заболеваний, вызванных LTC4 и LTD4, и Кангрелор , который ингибирует пуринергические рецепторы P2Y и одобрен в США в качестве антиагрегантного препарата. , ингибируют рецептор GPR17. [7]
Распределение
[ редактировать ]GPR17 был первой формой клона и высоко экспрессируется в некоторых предшественниках олигодендроцитов нервной ткани центральной нервной системы (ЦНС); он сверхэкспрессируется в тканях ЦНС, подвергающихся демиелинизации ; в течение 48 часов после последних типов повреждений экспрессия GPR17 индуцируется в погибающих нейронах внутри и на границах повреждения, в инфильтрирующих микроглии и макрофагах , а также в активированных клетках-предшественниках олигодендроцитов. [7]
Функция
[ редактировать ]Исследования, посвященные аллергическим реакциям и реакциям гиперчувствительности, показали, что лиганды LTC4 и LTD4 для цистеиниллейкотриенового рецептора 1 (CysLTR1) и цистеиниллейкотриенового рецептора 2 , которые опосредуют эти реакции, оспаривают выводы о том, что LTC4 и LTD4 являются лигандами для GPR17. Они показали, что клетки, совместно экспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания LTC4 и что мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к IgE -индуцированной пассивной кожной анафилаксии. Поэтому они назвали GPR17 функцией ингибирования CysLTR1 в этих модельных системах и, как таковой, могут служить для ослабления острых реакций, связанных с указанными LT. [12]
Исследования, посвященные нервной ткани, показывают, что GPR17: а) высоко экспрессируется в предшественниках зрелых олигодендроцитов , но не экспрессируется в зрелых олигодендроцитах, что позволяет предположить, что GPR17 должен быть подавлен, чтобы клетки-предшественники могли перейти к терминальной дифференцировке олигодендроцитов; б) активируется уридином , уридиндифосфатом (UDP) и UDP-глюкозой для стимуляции внешних K+-каналов и вышеупомянутых реакций созревания в клетках-предшественниках олигодендроцитов; в) также активируется LTC4 и LTD4; г) более высокая экспрессия в тканях центральной нервной системы (ЦНС) животных моделей, перенесших ишемию , экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит и очаговую демиелинизацию , а также в тканях ЦНС людей, страдающих повреждением головного мозга вследствие ишемии , травмы и рассеянного склероза ; д) экспрессируется в поврежденных нейронах и связан с быстрой гибелью и клиренсом этих нейронов на модели размозжения спинного мозга у мышей; f) действует для уменьшения степени повреждения спинного мозга в последней модели на основе увеличения степени повреждения у мышей с истощенным GPR17; и g) уменьшает воспаление, усиливает нейрогенез гиппокампа и улучшает обучение и память на крысиной модели возрастных когнитивных нарушений, основанной на эффектах антагониста GPR17, монтелукаста, а также истощения GPR17. Исследования показывают, что GPR17 является датчиком повреждения ЦНС и участвует в устранении этого повреждения, очищая и/или способствуя повторной миелинизации поврежденных нейронов, вызванных различными травмами, возможно, включая старость. [7] [13] [14] [15]
реакцию на Также было обнаружено, что ген GPR17 регулирует прием пищи, опосредованную FOXO1 . [16]
Клиническое значение
[ редактировать ]GPR17 был предложен в качестве потенциальной фармакологической мишени для лечения рассеянного склероза и черепно-мозговой травмы у людей. [7] [15] [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000144230 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000052229 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рапорт CJ, Швейкарт В.Л., Чантри Д., Эдди Р.Л., Шоу ТБ, Годиска Р., Грей П.В. (январь 1996 г.). «Новые члены семейства генов хемокиновых рецепторов». Журнал биологии лейкоцитов . 59 (1): 18–23. дои : 10.1002/jlb.59.1.18 . ПМИД 8558062 . S2CID 24239900 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор 17, связанный с G-белком GPR17» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Фумагалли М., Лекка Д., Аббраккио, член парламента (2016). «Ремиелинизация ЦНС как новый репаративный подход к нейродегенеративным заболеваниям: роль пуринергической передачи сигналов и P2Y-подобного рецептора GPR17». Нейрофармакология . 104 : 82–93. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.10.005 . hdl : 2434/349470 . ПМИД 26453964 . S2CID 26235050 .
- ^ Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2014). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы; новые концепции» . Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 6 (4): 288–95. дои : 10.4168/aair.2014.6.4.288 . ПМК 4077954 . ПМИД 24991451 .
- ^ Jump up to: а б Давенпорт А.П., Александр С.П., Шарман Дж.Л., Поусон А.Дж., Бенсон Х.Э., Монаган А.Е., Лью В.К., Мпамханга С.П., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Пин Дж.П., Спеддинг М., Хармар А.Дж. (2013). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации по новым соединениям с родственными лигандами» . Фармакологические обзоры . 65 (3): 967–86. дои : 10.1124/пр.112.007179 . ПМЦ 3698937 . ПМИД 23686350 .
- ^ Бек М., Пауэлл В.С., Дален С.Е., Дразен Дж.М., Эванс Дж.Ф., Серхан К.Н., Симидзу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2014). «Обновленная информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор IUPHAR 7» . Британский журнал фармакологии . 171 (15): 3551–74. дои : 10.1111/bph.12665 . ПМК 4128057 . ПМИД 24588652 .
- ^ Водз-Наскевич К., Павличак Р. (2009). «[Цистеинил лейкотриены и их рецепторы]». Достижения биохимии (на польском языке). 55 (4): 395–405. ПМИД 20201353 .
- ^ Бринк С., Дален С.Э., Дразен Дж., Эванс Дж.Ф., Хэй Д.В., Ровати Г.Е., Серхан К.Н., Симидзу Т., Ёкомизо Т. (март 2004 г.). «Международный союз фармакологии XLIV. Номенклатура оксоэйкозаноидных рецепторов». Фармакологические обзоры . 56 (1): 149–57. дои : 10.1124/пр.56.1.4 . ПМИД 15001665 . S2CID 7229884 . Вт
- ^ Черути С., Вилла Дж., Дженовезе Т., Маццон Э., Лонги Р., Роза П., Браманти П., Куццокреа С., Аббраккио М.П. (2009). «P2Y-подобный рецептор GPR17 как датчик повреждения и новая потенциальная мишень при травме спинного мозга» . Мозг . 132 (Часть 8): 2206–18. дои : 10.1093/brain/awp147 . ПМИД 19528093 .
- ^ Маршаллингер Дж, Шеффнер И, Кляйн Б, Гельферт Р, Ривера Ф.Дж., Иллес С, Грасснер Л, Янссен М, Ротенайхнер П, Шмукермайр С, Корас Р, Боккацци М, Чишти М, Лаглер Ф.Б., Реник М, Бауэр ХК, Зингевальд Н. , Блюмке И., Богдан У., Куйяр-Депре С., Ли Д.К., Аббраккио М.П., Айгнер Л. (2015). «Структурное и функциональное омоложение стареющего мозга одобренным противоастматическим препаратом» . Природные коммуникации . 6 : 8466. Бибкод : 2015NatCo...6.8466M . дои : 10.1038/ncomms9466 . ПМЦ 4639806 . ПМИД 26506265 .
- ^ Jump up to: а б Бернсток Дж. (май 2016 г.). «Введение в роль пуринергической передачи сигналов в нейродегенерации, нейропротекции и нейрорегенерации» . Нейрофармакология . 104 : 4–17. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.05.031 . ПМИД 26056033 . S2CID 38914606 .
- ^ Рен Х, Ороско И.Дж., Су Ю, Суяма С., Гутьеррес-Хуарес Р., Хорват Т.Л., Вордлоу С.Л., Плам Л., Арансио О., Акчили Д. (июнь 2012 г.). «Цель FoxO1 Gpr17 активирует нейроны AgRP для регулирования потребления пищи» . Клетка . 149 (6): 1314–26. дои : 10.1016/j.cell.2012.04.032 . ПМЦ 3613436 . ПМИД 22682251 .
- ^ Чен Ю, Ву Х, Ван С, Който Х, Ли Дж, Йе Ф, Хоанг Дж, Эскобар С.С., Гоу А, Арнетт Х.А., Трапп Б.Д., Карандикар Н.Дж., Се Дж., Лу QR (2009). «Олигодендроцитарно-специфичный рецептор GPR17, связанный с G-белком, представляет собой встроенный в клетку таймер миелинизации» . Природная неврология . 12 (11): 1398–406. дои : 10.1038/nn.2410 . ПМЦ 2783566 . ПМИД 19838178 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Макрез-Лепретр Н., Калькбреннер Ф., Морель Дж.Л., Шульц Г., Миронно Дж. (апрель 1997 г.). «Гетеротример G-белка Galpha13beta1gamma3 связывает рецептор ангиотензина AT1A с увеличением цитоплазматического Ca2+ в миоцитах воротной вены крысы» . Журнал биологической химии . 272 (15): 10095–102. дои : 10.1074/jbc.272.15.10095 . ПМИД 9092554 .
- Блазиус Р., Вебер Р.Г., Лихтер П., Огилви А. (апрель 1998 г.). «Новый рецептор, связанный с белком-сиротой G, экспрессирующийся преимущественно в головном мозге, локализован на хромосомном участке 2q21 человека» . Журнал нейрохимии . 70 (4): 1357–65. дои : 10.1046/j.1471-4159.1998.70041357.x . ПМИД 9523551 . S2CID 10174931 .
- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Чиана П, Фумагалли М, Тринкавелли МЛ, Вердерио С, Роза П, Лекка Д, Феррарио С, Парравичини С, Капра В, Гелоса П, Геррини Ю, Белькредито С, Чимино М, Сирони Л, Тремоли Е, Ровати Дже, Мартини С , член парламента Аббраккио (октябрь 2006 г.). «Орфанный рецептор GPR17 идентифицирован как новый двойной урацил-нуклеотидный/цистеинил-лейкотриеновый рецептор» . Журнал ЭМБО . 25 (19): 4615–27. дои : 10.1038/sj.emboj.7601341 . ПМК 1589991 . ПМИД 16990797 .