Рецептор орексина
| рецептор гипокретина (орексина) 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | HCRTR1 | ||
| ген NCBI | 3061 | ||
| HGNC | 4848 | ||
| МОЙ БОГ | 602392 | ||
| RefSeq | НМ_001525 | ||
| ЮниПрот | О43613 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 стр.33 | ||
| |||
| рецептор гипокретина (орексина) 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | HCRTR2 | ||
| ген NCBI | 3062 | ||
| HGNC | 4849 | ||
| МОЙ БОГ | 602393 | ||
| RefSeq | НМ_001526 | ||
| ЮниПрот | О43614 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 p11-q11 | ||
| |||
| Рецептор орексина типа 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Орексин_rec2 | ||
| Пфам | PF03827 | ||
| ИнтерПро | ИПР004060 | ||
| |||
Рецептор орексина (также называемый рецептором гипокретина ) представляет собой связанный с G-белком рецептор, который связывает нейропептид орексин . Существует два варианта: OX 1 и OX 2 , каждый из которых кодируется разными генами ( HCRTR1 , HCRTR2 ). [1]
Оба рецептора орексина обладают схожей фармакологией: два пептида орексина, орексин-А и орексин-В , связываются с обоими рецепторами , и в каждом случае агониста связывание приводит к увеличению внутриклеточных уровней кальция . Однако орексин-B проявляет 5-10-кратную селективность в отношении рецепторов орексина 2-го типа, тогда как орексин-А одинаково эффективен в отношении обоих рецепторов. [2] [3]
Несколько антагонистов рецепторов орексина находятся в разработке для потенциального использования при нарушениях сна. [4] Первый из них, суворексант , присутствует на рынке США с 2015 года. [5] По состоянию на 2019 год в разработке находились два агониста орексина. [update]. [6]
Лиганды
[ редактировать ]Несколько препаратов [7] действующие на систему орексина, либо агонисты орексина для лечения таких состояний, как нарколепсия , либо антагонисты орексина для лечения бессонницы . В августе 2015 г. Нагахара и др. опубликовали свою работу по синтезу первого агониста HCRT/OX2R, соединения 26, с хорошей эффективностью и селективностью. [8]
агонистов пока не Нейропептидных существует, хотя синтетический полипептид орексин-А доступен в виде назального спрея и протестирован на обезьянах. В настоящее время в США доступен один непептидный антагонист — компании Merck суворексант (Белсомра). [9] два дополнительных агента находятся в разработке: SB-649,868 от GlaxoSmithKline для лечения нарушений сна и ACT-462206, который в настоящее время проходит клинические испытания на людях. [10] Еще один препарат, находящийся в разработке, альморексант (ACT-078573) компании Actelion , был прекращен из-за побочных эффектов. Лемборексант , антагонист рецепторов орексина, был одобрен для использования в США в 2019 году.
На данный момент большинство лигандов, действующих на систему орексина, представляют собой полипептиды, модифицированные из эндогенных агонистов орексина-А и орексина-В, однако существуют некоторые селективные по подтипам непептидные антагонисты, доступные для исследовательских целей.
Агонисты
[ редактировать ]Неселективный
[ редактировать ]- Орексины – двойные OX 1 и OX 2. агонисты рецепторов
- AEX-5 – селективный ОХ 1 агонист рецептора ; также ингибитор катепсина H и ингибитор обратного захвата дофамина. [11]
- AEX-19 - двойной OX 1 и OX 2. агонист рецепторов [12]
- AEX-24 – селективный ОХ 1 агонист рецептора ; также агонист «S1R» [13]
Селективный
[ редактировать ]- ALKS-2680 — селективный пероральный агонист OX2 - рецепторов. [14]
- Данаворекстон (TAK-925) – селективный OX 2 . агонист рецепторов
- E-2086 – селективный OX 2. агонист рецепторов [15]
- Фиразорекстон (TAK-994) – селективный OX 2. агонист рецепторов [16] [17]
- SB-668875 – селективный OX 2. агонист рецепторов
- Сунтинорекстон (TAK-861) – селективный OX 2 . агонист рецепторов [16] [17] [18]
Антагонисты
[ редактировать ]Неселективный
[ редактировать ]- Альморексант (ACT-078573) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- Даридорексант (Quviviq; ACT-541468) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- Филорексант (МК-6096) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- GSK-649868 (SB-649868) - двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- Лемборексант (Дайвиго) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- Суворексант (Белсомра) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
- Вонорексант (ORN-0829, TS-142) – двойной OX 1 и OX 2. антагонист рецепторов
Селективный
[ редактировать ]- ACT-335827 – селективный OX 1. антагонист рецептора
- AZD-4041 – селективный OX 1 антагонист рецептора [19]
- C4X-3256 OX 1. (INDV-2000) – селективный антагонист рецептора [20]
- CVN-766 - селективный OX 1. антагонист рецептора [21]
- ЕМПА – селективный ОХ 2 антагонист рецепторов
- JNJ-10397049 OX 2 - селективный антагонист рецепторов
- JNJ-61393215 OX 1 (JNJ-3215) – селективный антагонист рецептора
- Нивазорексант (ACT-539313) – селективный ОХ 1. антагонист рецепторов
- RTIOX-276 – селективный ОХ 1. антагонист рецептора
- SB-334867 – селективный OX 1. антагонист рецептора
- SB-408124 – селективный OX 1 антагонист рецептора
- Селторексант (MIN-202, JNJ-42847922, JNJ-922) – селективный OX 2. антагонист рецепторов
- TCS-OX2-29 - селективный OX 2 антагонист рецепторов
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Спинацци Р., Андрейс П.Г., Росси Г.П., Нуссдорфер Г.Г. (2006). «Орексины в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси». Фармакол. Преподобный . 58 (1): 46–57. дои : 10.1124/пр.58.1.4 . ПМИД 16507882 . S2CID 17941978 .
- ^ Jump up to: а б с Смарт Д., Джерман Дж.К., Бро С.Дж., Раштон С.Л., Мердок П.Р., Джуитт Ф., Элшурбаги Н.А., Эллис К.Э., Миддлмисс Д.Н., Браун Ф. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого рецептора орексина в клеточной линии яичника китайского хомячка с использованием FLIPR» . Бр. Дж. Фармакол . 128 (1): 1–3. дои : 10.1038/sj.bjp.0702780 . ПМЦ 1571615 . ПМИД 10498827 .
- ^ Jump up to: а б с Лэнгмид С.Дж., Джерман Дж.С., Бро С.Дж., Скотт С., Портер Р.А., Хердон Х.Дж. (январь 2004 г.). «Характеристика связывания [3H]-SB-674042, нового непептидного антагониста, с рецептором орексина-1 человека» . Британский журнал фармакологии . 141 (2): 340–6. дои : 10.1038/sj.bjp.0705610 . ПМК 1574197 . ПМИД 14691055 .
- ^ Инь Дж., Мобарек Дж.К., Колб П., Розенбаум Д.М. (декабрь 2014 г.). «Кристаллическая структура человеческого рецептора орексина Ox2, связанного с препаратом от бессонницы суворексантом». Природа . 519 (7542): 247–250. дои : 10.1038/nature14035 . ПМИД 25533960 . S2CID 4405254 .
- ^ «Лекарство от бессонницы Belsomra C-IV от компании Merck теперь доступно в США» . Обзор сна . 3 февраля 2015 года . Проверено 6 декабря 2019 г.
- ^ «Новые данные, представленные на Всемирном конгрессе сна, демонстрируют ранние признаки эффективности TAK-925, селективного агониста рецептора орексина типа 2 (OX2R), у пациентов с нарколепсией типа 1» . www.takeda.com . Проверено 6 декабря 2019 г.
- ^ Хейфец А., Моррис ГБ, Биггин П.С., Баркер О., Фрайатт Т., Бентли Дж., Халлетт Д., Маниковски Д.П., Пал С., Райфегерсте Р., Слэк М., Лоу Р. (2012). «Исследование человеческих рецепторов, связанных с орексином-1 и -2 G-белком, с новыми и опубликованными антагонистами путем моделирования, молекулярно-динамического моделирования и сайт-направленного мутагенеза». Биохимия . 51 (15): 3178–3197. дои : 10.1021/bi300136h . ПМИД 22448975 . S2CID 42765328 .
- ^ Чоу М, Цао М (2016). «Система гипокретин/орексин при нарушениях сна: доклинические данные и клинический прогресс» . Научный сон . 8 : 81–6. дои : 10.2147/NSS.S76711 . ПМЦ 4803263 . ПМИД 27051324 .
- ^ Бакстер Калифорния, Клиатор ЭД, Карел М.Дж., Эдвардс Дж.С., Ример Р.А., Шин Ф.Дж., Стюарт Г.В., Стротман Н.А., Уоллес DJ (2011). «Первый крупномасштабный синтез MK-4305: двойного антагониста рецепторов орексина для лечения расстройств сна». Исследования и разработки органических процессов . 15 (2): 367–375. дои : 10.1021/op1002853 .
- ^ Хох М., ван Горсел Х., ван Гервен Дж., Дингеманс Дж. (сентябрь 2014 г.). «Исследование применения на людях ACT-462206, нового двойного антагониста рецепторов орексина, сравнение его фармакодинамики с алморексантом». Джей Клин Фармакол . 54 (9): 979–86. дои : 10.1002/jcph.297 . ПМИД 24691844 . S2CID 40714628 .
- ^ «АЭКС 5» . АдисИнсайт . 12 марта 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ «АЕХ 19» . АдисИнсайт . 22 марта 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ «NLS Pharmaceutics лицензирует двойные агонисты рецепторов орексина компании Aexon» . Биомир . 31 июля 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
[...] AEX-5, агонист OX1R, ингибитор катепсина H и ингибитор обратного захвата DAT; и AEX-24, который действует как агонист S1R и агонист OX2R. [...]
- ^ «АЛКС 2680» . АдисИнсайт . 7 июня 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ «Е-2086» . АдисИнсайт . 15 июля 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б «Информация ВОЗ о лекарствах, том 34, № 2, 2020 г. Предлагаемое МНН: Список 123: Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Кто.int . Проверено 1 декабря 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Заявка WO 2019027058 , Кадзита, Юичи; Миками, Сатоши и Миянохана, Юхей и др., «Гетероциклические соединения и их использование», опубликовано 7 февраля 2019 г., передано фармацевтической компании Takeda .
- ^ «Конференц-связь по возможностям рынка трубопроводов «Волна 1»» (PDF) . Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед. 8 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2021 г.
TAK-861, второй пероральный агонист OX2R, начнет клинические испытания во втором полугодии 2020 финансового года.
- ^ «АЗД 4041» . АдисИнсайт . 31 мая 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ «C4X 3256» . АдисИнсайт . 13 июня 2024 г. Проверено 31 июля 2024 г.
- ^ «КВН 766» . АдисИнсайт . 16 февраля 2023 г. Проверено 31 июля 2024 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецепторы орексина» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Орексин + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)