Аденозиновый А 1 рецептор
| АДОРА1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ADORA1 , RDC7, аденозиновый рецептор А1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 102775 ; МГИ : 99401 ; Гомологен : 20165 ; Генные карты : ADORA1 ; ОМА : ADORA1 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аденозиновый А1 рецептор ) (A1AR [5] является одним из членов аденозиновых рецепторов группы , связанных с G-белком, с аденозином в качестве эндогенного лиганда .
Биохимия
[ редактировать ]Рецепторы A1 нейронов, способствующих бодрствованию , участвуют в продвижении сна путем ингибирования холинергических в базальном отделе переднего мозга . [6] Рецепторы A1 также присутствуют в гладких мышцах всей сосудистой системы. [7]
аденозиновый рецептор А1 присутствует повсеместно по всему организму. Было обнаружено, что [ нужна ссылка ]
Сигнализация
[ редактировать ]Активация рецептора аденозина А 1 агонистом . вызывает связывание G i1/2/3 или Go белка Связывание G i1/2/3 вызывает ингибирование аденилатциклазы и, следовательно, снижение концентрации цАМФ . Увеличение концентрации инозитолтрифосфата / диацилглицерина вызвано активацией фосфолипазы C , тогда как повышенный уровень арахидоновой кислоты опосредован DAG-липазой , которая расщепляет DAG с образованием арахидоновой кислоты. несколько типов калиевых каналов Активируются кальциевые каналы N-, P- и Q-типа. , но ингибируются [8]
Эффект
[ редактировать ]Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в отношении большинства тканей, в которых он находится. В мозге он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. нейрона В синапсе он уменьшает высвобождение синаптических пузырьков . [ нужна ссылка ]
Лиганды
[ редактировать ]кофеин , а также теофиллин Было обнаружено, что являются антагонистами рецепторов А 1 и А 2А в головном мозге. [ нужна ссылка ]
Агонисты
[ редактировать ]- 2-Хлор-N(6)-циклопентиладенозин ( CCPA ). [ нужна ссылка ]
- N6-Циклопентиладенозин [ нужна ссылка ]
- N(6)-циклогексиладенозин [ нужна ссылка ]
- Текаденозон ((2R,3S,4R)-2-(гидроксиметил)-5-(6-
((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)-9H-пурин-9-ил)-тетрагидрофуран3,4-диол) [9]
- Селоденозон ((2S,3S,4R)-5-(6-(циклопентиламино)-9Hпурин-9-ил)-N-этил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-карбоксамид) [9]
- Кападеносон (BAY68-4986) [9]
- Бензилоксициклопентиладенозин (BnOCPA) является селективным агонистом A1R. [10]
ПАМ
[ редактировать ]- 2‑Амино-3-(4'-хлорбензоил)-4-замещенный-5-арилетинилтиофен # 4e [11]
Антагонисты
[ редактировать ]- Неселективный
- Селективный
- 8-Циклопентил-1,3-диметилксантин (CPX/8-циклопентилтеофиллин) [ нужна ссылка ]
- 8-Циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) [ нужна ссылка ]
- 8-фенил-1,3-дипропилксантин [ нужна ссылка ]
- Бамифиллин [ нужна ссылка ]
- БГ-9719 [12]
- БГ-9928 [13]
- ФК-453 [ нужна ссылка ]
- ФК-838 [ нужна ссылка ]
- Ролофиллин (KW-3902) [14] [15]
- Н-0861 [ нужна ссылка ]
- ИСАМ-CV202 [16]
В сердце
[ редактировать ]В сердце рецепторы А1 играют роль в электрической стимуляции ( хронотропия и дромотропия ), балансе жидкости, местной симпатической регуляции и метаболизме. [9]
При связывании аденозина рецепторы А 1 ингибируют импульсы, генерируемые в наджелудочковой ткани ( СА-узел , АВ-узел ) и пучке Гиса / системы Пуркинье , что приводит к отрицательной хронотропии (замедлению сердечного ритма). [9] В частности, активация рецептора A 1 приводит к инактивации внутреннего выпрямляющего K + ток и ингибирование поступления внутрь Ca 2+ ток (I Ca ) и «забавный» ток , активируемый гиперполяризацией (I f ) . [17] Аденозиновый агонизм A1AR также ингибирует высвобождение норадреналина из сердечных нервов. [18] Норадреналин является положительным хронотропом, инотропом и дромотропом благодаря агонизму β-адренергических рецепторов на пейсмекерных клетках и миоцитах желудочков. [19] [20]
В совокупности эти механизмы приводят к угнетающему действию на миокард за счет уменьшения проводимости электрических импульсов и подавления функции пейсмекерных клеток , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердцебиения. Этот эффект на рецептор А1 также объясняет, почему возникает краткий момент остановки сердца при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечной реанимации . [ нужна ссылка ] Быстрая инфузия вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.
В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при нарушении сердечной функции, например, при гипоперфузии , вызванной гипотонией , сердечном приступе или остановке сердца , вызванной неперфузионной брадикардией , аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать церебральную перфузию. [ нужна ссылка ]
Метаболически активация A1AR эндогенным аденозином по всему организму снижает уровни глюкозы , лактата и инсулина в плазме , однако активация A2aR увеличивает уровни глюкозы и лактата в большей степени, чем влияние A1AR на глюкозу и лактат. [21] Таким образом, внутрисосудистое введение аденозина увеличивает количество глюкозы и лактата, доступных в крови для кардиомиоцитов. Активация A1AR также частично ингибирует гликолиз , замедляя его скорость для согласования с окислительным метаболизмом, что ограничивает постишемические повреждения за счет снижения H. + поколение. [22]
В состоянии гипертрофии и ремоделирования миокарда увеличиваются как интерстициальный аденозин, так и экспрессия рецептора A1AR. Однако после перехода к сердечной недостаточности сверхэкспрессия A1AR больше не наблюдается. [23] Избыточная экспрессия A1AR может вызывать кардиомиопатию, дилатацию сердца и гипертрофию сердца. [24] Сердечная недостаточность может включать повышенную экспрессию A1AR и снижение аденозина в физических моделях сердечной перегрузки и дисфункции, вызванной TNFα. [25] Сердечная недостаточность часто сопровождается секрецией предсердного натрийуретического пептида для компенсации снижения почечной перфузии и, следовательно, секреции электролитов. Активация A1AR также увеличивает секрецию предсердного натрийуретического пептида из предсердных миоцитов. [26] [27]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000163485 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042429 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Таунсенд-Николсон А., Бейкер Э., Шофилд П.Р., Сазерленд Г.Р. (март 1995 г.). «Локализация гена подтипа рецептора аденозина А1 (ADORA1) на хромосоме 1q32.1». Геномика . 26 (2): 423–425. дои : 10.1016/0888-7543(95)80236-F . ПМИД 7601478 .
- ^ Эльменхорст Д., Мейер П.Т., Винц О.Г., Матуш А., Эрмерт Дж., Коенен Х.Х. и др. (февраль 2007 г.). «Лишение сна увеличивает связывание аденозиновых рецепторов А1 в человеческом мозге: исследование позитронно-эмиссионной томографии» . Журнал неврологии . 27 (9): 24:10–24:15. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5066-06.2007 . ПМК 6673478 . ПМИД 17329439 .
- ^ Тауфик Х.Э., Шнерман Дж., Ольденбург П.Дж., Мустафа С.Дж. (март 2005 г.). «Роль аденозиновых рецепторов А1 в регуляции сосудистого тонуса». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 288 (3): H1411–H1416. дои : 10.1152/ajpheart.00684.2004 . ПМИД 15539423 . S2CID 916788 .
- ^ Фредхольм Б.Б., Эйзерман А.П., Джейкобсон К.А., Клотц К.Н., Линден Дж. (декабрь 2001 г.). «Международный союз фармакологов. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов» . Фармакологические обзоры . 53 (4): 527–552. ПМЦ 9389454 . ПМИД 11734617 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хедрик Дж. П., Пирт Дж. Н., Райхельт М. Е., Хаселер Л. Дж. (май 2011 г.). «Аденозин и его рецепторы в сердце: регуляция, возмездие и адаптация». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (5): 1413–1428. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.11.016 . hdl : 10072/35871 . ПМИД 21094127 .
- ^ Уолл М.Дж., Хилл Э., Хакстепп Р., Баркан К., Деганутти Г., Лейенбергер М. и др. (июль 2022 г.). «Селективная активация Gαob агонистом рецептора аденозина А 1 вызывает анальгезию без кардиореспираторной депрессии» . Природные коммуникации . 13 (1): 4150. Бибкод : 2022NatCo..13.4150W . дои : 10.1038/s41467-022-31652-2 . ПМЦ 9293909 . ПМИД 35851064 .
- ^ Романьоли Р., Баральди П.Г., Эйзерман А.П., Массинк А., Круз-Лопес О., Лопес-Кара Л.С. и др. (сентябрь 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка новых аллостерических усилителей аденозинового рецептора А1 на основе 2-амино-3-(4'-хлорбензоил)-4-замещенного-5-арилетинилтиофена». Журнал медицинской химии . 57 (18): 7673–7686. дои : 10.1021/jm5008853 . ПМИД 25181013 .
- ^ Готлиб С.С., Братер Д.С., Томас И., Хавранек Э., Бурж Р., Гольдман С. и др. (март 2002 г.). «BG9719 (CVT-124), антагонист аденозиновых рецепторов А1, защищает от снижения функции почек, наблюдаемого при терапии диуретиками». Тираж . 105 (11): 1348–1353. дои : 10.1161/hc1102.105264 . ПМИД 11901047 . S2CID 14866962 .
- ^ Гринберг Б., Томас И., Баниш Д., Голдман С., Хавранек Е., Мэсси Б.М. и др. (август 2007 г.). «Эффекты многократного перорального приема антагониста аденозина А1, BG9928, у пациентов с сердечной недостаточностью: результаты плацебо-контролируемого исследования с увеличением дозы». Журнал Американского колледжа кардиологов . 50 (7): 600–606. дои : 10.1016/j.jacc.2007.03.059 . ПМИД 17692744 . S2CID 37858957 .
- ^ Гиверц М.М., Мэсси Б.М., Филдс Т.К., Пирсон Л.Л., Диттрих Х.К. (октябрь 2007 г.). «Влияние KW-3902, антагониста аденозиновых А1-рецепторов, на диурез и функцию почек у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью или резистентностью к диуретикам». Журнал Американского колледжа кардиологов . 50 (16): 1551–1560. дои : 10.1016/j.jacc.2007.07.019 . ПМИД 17936154 .
- ^ Коттер Дж., Диттрих Х.К., Уэзерли Б.Д., Блумфилд Д.М., О'Коннор К.М., Метра М. и др. (октябрь 2008 г.). «Пилотное исследование PROTECT: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы антагониста аденозиновых рецепторов А1 ролофиллина у пациентов с острой сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью». Журнал сердечной недостаточности . 14 (8): 631–640. дои : 10.1016/j.cardfail.2008.08.010 . ПМИД 18926433 .
- ^ Вал С., Родригес-Гарсия С., Прието-Диас Р., Креспо А., Асуахе Х., Карбахалес С. и др. (февраль 2022 г.). «Оптимизация 2-амино-4,6-диарилпиримидин-5-карбонитрилов как сильных и селективных А 1 антагонистов » . Журнал медицинской химии . 65 (3): 2091–2106. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c01636 . ПМЦ 8842224 . ПМИД 35068155 .
- ^ Белардинелли Л., Шрайок Дж. К., Сонг Ю, Ван Д., Сринивас М. (март 1995 г.). «Ионные основы электрофизиологического действия аденозина на кардиомиоциты» . Журнал ФАСЭБ . 9 (5): 359–365. дои : 10.1096/fasebj.9.5.7896004 . ПМИД 7896004 . S2CID 26061166 .
- ^ Лорбар М., Чунг Э.С., Наби А., Скалова К., Фентон Р.А., Добсон Дж.Г. и др. (ноябрь 2004 г.). «Подтипы рецепторов, участвующих в опосредованной аденозином модуляции высвобождения норадреналина из окончаний сердечных нервов». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 82 (11): 1026–1031. дои : 10.1139/y04-108 . ПМИД 15644943 .
- ^ Чан С.А., Васеги М., Клюге Н., Шивкумар К., Арделл Дж.Л., Смит С. (май 2020 г.). «Быстрое определение уровня норадреналина в миокарде in vivo в работающем свином сердце» . Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 318 (5): H1091–H1099. дои : 10.1152/ajpheart.00574.2019 . ПМЦ 7346543 . ПМИД 32216617 .
- ^ Лакатта Э.Г. (июнь 2004 г.). «За Боудичем: конвергенция сердечной хронотропии и инотропии». Клеточный кальций . 35 (6): 629–642. дои : 10.1016/j.ceca.2004.01.017 . ПМИД 15110153 .
- ^ Маэда Т., Коос Б.Дж. (март 2009 г.). «Аденозиновые рецепторы А1 и А2а модулируют инсулинемию, гликемию и лактатемию у плода овцы» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 296 (3): R693–R701. дои : 10.1152/ajpregu.90363.2008 . ПМЦ 2665841 . ПМИД 19118101 .
- ^ Фрейзер Х., Лопащук Г.Д., Кланачан А.С. (сентябрь 1999 г.). «Изменение метаболизма гликогена и глюкозы в ишемических и постишемических рабочих сердцах крыс путем стимуляции аденозиновых рецепторов А1» . Британский журнал фармакологии . 128 (1): 197–205. дои : 10.1038/sj.bjp.0702765 . ПМК 1571606 . ПМИД 10498852 .
- ^ Перлини С., Арозио Б., Пармеджиани Л., Сантамброджо Д., Палладини Г., Тоцци Р. и др. (февраль 2007 г.). «Экспрессия рецептора аденозина А1 при переходе от компенсированной гипертрофии перегрузки давлением к сердечной недостаточности». Журнал гипертонии . 25 (2): 449–454. дои : 10.1097/HJH.0b013e3280110de3 . ПМИД 17211253 . S2CID 36575444 .
- ^ Фунакоши Х., Чан Т.О., Гуд Дж.К., Либонати Дж.Р., Пиухола Дж., Чен Х. и др. (ноябрь 2006 г.). «Регулируемая сверхэкспрессия рецептора аденозина А1 у мышей приводит к неблагоприятным, но обратимым изменениям в морфологии и функции сердца» . Тираж . 114 (21): 2240–2250. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.620211 . ПМИД 17088462 . S2CID 37115831 .
- ^ Фунакоши Х., Захария Л.К., Тан З., Чжан Дж., Ли Л.Л., Гуд Дж.К. и др. (май 2007 г.). «Повышение уровня регуляции аденозинового рецептора А1 сопровождает снижение уровня аденозина в миокарде у мышей с дисфункцией левого желудочка» . Тираж . 115 (17): 2307–2315. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.694596 . ПМИД 17438146 . S2CID 31096844 .
- ^ Юань К., Бай Г.И., Пак В.Х., Ким С.З., Ким Ш.Х. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция секреции ANP с помощью 2-Cl-IB-MECA через рецептор A (3) и CaMKII». Пептиды . 29 (12): 2216–2224. doi : 10.1016/j.peptides.2008.09.003 . ПМИД 18838091 . S2CID 12321885 .
- ^ Юань К., Цао С., Хан Дж. Х., Ким С. З., Ким Ш. (декабрь 2005 г.). «Аденозин-стимулируемое высвобождение предсердного натрийуретического пептида через подтип рецептора А1» . Гипертония . 46 (6): 1381–1387. doi : 10.1161/01.HYP.0000190041.61737.fd . ПМИД 16286581 . S2CID 21514416 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Аденозиновые рецепторы: А 1 » . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 20 сентября 2020 г. Проверено 25 октября 2007 г.
- Аденозин + А1 + Рецептор Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Местоположение генома человека ADORA1 и страница сведений о гене ADORA1 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P30542 (аденозиновый рецептор A1) в PDBe-KB .