Кангрелор
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Кенгреал, Кенгрексал |
| Другие имена | AR-C69931MX |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Связывание с белками | ~97–98%. |
| Метаболизм | Быстрая дезактивация в кровообращении (независимо от системы CYP ) |
| Период полувыведения | ~3–6 минут |
| Экскреция | Почки (58%), Желчные протоки (35%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Н 25 Cl 2 F 3 N 5 О 12 P 3 S 2 |
| Молярная масса | 776.35 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Кангрелор под торговой маркой Kengreal , продаваемый, среди прочего, , представляет собой ингибитор P2Y 12 , одобренный FDA в июне 2015 года в качестве антиагрегантного препарата. [5] для внутривенного применения. Некоторые ингибиторы P2Y 12 используются в клинической практике как эффективные ингибиторы аденозиндифосфат -опосредованной активации и агрегации тромбоцитов. [5] В отличие от клопидогреля (плавикса), который является пролекарством , кангрелор является активным препаратом, не требующим метаболического преобразования.
Плохие промежуточные результаты привели к прекращению двух клинических исследований CHAMPION в середине 2009 года. [6] Исследование BRIDGE для краткосрочного применения перед операцией продолжается. [7] Исследование CHAMPION PHOENIX представляло собой рандомизированное исследование с участием более 11 000 пациентов, опубликованное в 2013 году. Оно выявило полезность кангрелора у пациентов, перенесших сердечные стенты. По сравнению с клопидогрелом, назначаемым примерно во время стентирования, внутривенная блокада АДФ-рецепторов кангрелором значительно снижала частоту тромбоза стента и инфаркта миокарда. [8] Рецензенты подвергли сомнению методологию исследования. [9]
Медицинское использование
[ редактировать ]По данным рандомизированных исследований III фазы, комбинация кангрелора и клопидогрела безопасна и оказалась более эффективной, чем стандартное лечение клопидогрелом, в снижении ишемических событий в сердце без увеличения крупных кровотечений при лечении стенозов коронарных артерий. [10] Преимущества этой комбинации препаратов наиболее заметны у пациентов с инфарктом миокарда. [10]
Доступные антитромбоцитарные препараты имеют отсроченное начало и прекращение действия. [10] Поскольку эффекты кангрелора немедленные и быстро обращаются вспять, он является более желательным препаратом для планового лечения стенозов коронарных артерий, острых коронарных синдромов высокого риска, которые лечатся немедленным коронарным стентированием, а также для лечения тех хирургических пациентов, которым требуется ингибирование P2Y 12 . [10]
Доказательства относительно терапии кангрелором ограничены из-за отсутствия исследований, оценивающих применение кангрелора в сочетании с прасугрелом или тикагрелором. [10]
Кангрелор одобрен для применения у взрослых, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). [11]
Фармакология
[ редактировать ]Кангрелор является высокоаффинным обратимым ингибитором рецепторов P2Y12 , который вызывает практически полное ингибирование АДФ-индуцированного агрегата тромбоцитов. [12] Это модифицированное производное АТФ, устойчивое к ферментативному расщеплению. [12] Он не требует метаболического преобразования в активный метаболит. Это обеспечивает немедленный эффект кангрелора после инфузии. [12] и терапевтический эффект может поддерживаться при непрерывной инфузии. [13] Фармакокинетика кангрелора позволила ему быстро достичь равновесной концентрации с клиренсом 50 л/ч и периодом полувыведения от 2,6 до 3,3 минут. Прекращение его приема сопровождается быстрым выведением, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается в течение 1 часа. [12] [13]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Несмотря на меньшее количество случаев кровотечений во время кардиохирургических операций, кангрелор несет в себе риск потенциальных аутоиммунных реакций, проявляющихся одышкой. [14] Потенциальные механизмы одышки после лечения кангрелором включают: повторяющиеся циклы связывания и развязывания, нарушение оборота тромбоцитов и секвестрацию или апоптоз перегруженных деструктивных тромбоцитов в легких. [14] Риски возникновения одышки после лечения кангрелором предполагают общий механизм, связывающий острое повреждение легких, связанное с переливанием крови, одышку и обратимое ингибирование тромбоцитов. [14]
Риск одышки кангрелора меньше по сравнению с другими обратимыми тромбоцитов P2Y12 после внутривенного введения ингибиторами рецепторов , однако он все же значительно выше по сравнению с необратимыми пероральными антиагрегантными препаратами или внутривенными ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa; которые вообще не увеличивают частоту одышки. [14]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]
Кангрелор синтезируют, исходя из 2-тиобарбитуровой кислоты и перацетил-D- рибофуранозы . [15] [16]
Синтез начинается с селективного S-алкилирования 2-тиобарбитуровой кислоты с последующим нитрованием , азотной кислотой что приводит к нитрованному дигидроксипиримидину. Обработка оксихлоридом фосфора дает соответствующий дихлорпиримидин. Впоследствии нитрогруппу восстанавливают с использованием железа в качестве восстановителя, получая производное анилина. Его циклизуют до пурина с использованием триэтилортоформиата и соляной кислоты .
N , O -бис-(триметилсилил)ацетамид используется для защиты анилинового азота, что позволяет селективно N9-алкилировать соединение перацетил-D-рибофуранозой с использованием триметилсилилтрифлата . [17]
5'-ОН преобразуют в фосфодихлоридат с использованием оксихлорида фосфора в триэтилфосфате в качестве растворителя. [18] Его превращают в кангрелор без выделения путем реакции с дихлорметиленбис (фосфоновой кислотой) и трибутиламином в качестве основания.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Подробности по: Кенгрексалу» . Здоровье Канады . 30 ноября 2023 г. Проверено 3 марта 2024 г.
- ^ «Уведомление: многочисленные дополнения к списку рецептурных препаратов (PDL) [2023-03-08]» . Здоровье Канады . 8 марта 2023 г. Проверено 21 марта 2023 г.
- ^ «Краткая основа решения Кенгрексала» . Здоровье Канады . 23 мая 2023 г. Проверено 5 июня 2023 г.
- ^ «Кенгреал-кангрелор для инъекций, порошок лиофилизированный, для приготовления раствора» . ДейлиМед . 6 сентября 2022 г. Проверено 3 марта 2024 г.
- ^ Jump up to: а б Норгард Н.Б., Ханн К.Л., Дейл Г.Л. (2009). «Кангрелор ослабляет образование покрытых тромбоцитов». Клинический и прикладной тромбоз/гемостаз . 15 (2): 177–182. дои : 10.1177/1076029608321437 . ПМИД 18796456 . S2CID 23639481 .
- ^ Испытания CHAMPION с Кангрелором остановлены из-за недостаточной эффективности
- ^ Наподано Дж. (13 мая 2009 г.). «Что означает отказ Кангрелора для лекарств» . В поисках Альфа .
- ^ Бхатт Д.Л., Стоун Г.В., Махаффи К.В., Гибсон К.М., Стег П.Г., Хэмм К.В. и др. (апрель 2013 г.). «Влияние ингибирования тромбоцитов кангрелором во время ЧКВ на ишемические события» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1303–1313. дои : 10.1056/NEJMoa1300815 . ПМИД 23473369 .
- ^ Ланге Р.А., Хиллис Л.Д. (апрель 2013 г.). «Дуэль между двойной антиагрегантной терапией». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1356–1357. дои : 10.1056/NEJMe1302504 . ПМИД 23473370 .
- ^ Jump up to: а б с д и Кубица Дж., Козински М., Наварезе Е.П., Тантри У., Кубица А., Силлер-Матула Дж.М. и др. (май 2014 г.). «Кангрелор: новый вариант лечения пациентов с ишемической болезнью сердца». Текущие медицинские исследования и мнения . 30 (5): 813–828. дои : 10.1185/03007995.2014.880050 . ПМИД 24393016 . S2CID 30451326 .
- ^ «FDA одобрило новый антиагрегантный препарат, используемый во время операций на сердце» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 22 июня 2015 г. Архивировано из оригинала 23 июня 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д Анджиолилло DJ , Капранцано П. (август 2008 г.). «Фармакология новых ингибиторов тромбоцитов». Американский кардиологический журнал . 156 (2 доп.): S10–S15. дои : 10.1016/j.ahj.2008.06.004 . ПМИД 18657681 .
- ^ Jump up to: а б Бхатт Д.Л., Стоун Г.В., Махаффи К.В., Гибсон К.М., Стег П.Г., Хэмм К.В. и др. (апрель 2013 г.). «Влияние ингибирования тромбоцитов кангрелором во время ЧКВ на ишемические события» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1303–1313. дои : 10.1056/nejmoa1300815 . ПМИД 23473369 .
- ^ Jump up to: а б с д Серебряни В.Л., Сиббин Д., ДиНиколантонио Дж.Дж. (2014). «Одышка и обратимость антиагрегантов: тикагрелора, элиногрел, кангрелора и других». Кардиология . 127 (1): 20–24. дои : 10.1159/000354876 . ПМИД 24192670 . S2CID 207707382 .
- ^ Флик AC, Дин HX, Леверетт CA, Кайн Р.Э., Лю К.К., Финк SJ, О'Доннелл CJ (август 2017 г.). «Синтетические подходы к новым лекарствам, одобренным в 2015 году» . Журнал медицинской химии . 60 (15): 6480–6515. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00010 . ПМИД 28421763 .
- ^ CN105481922A , Чжоу Фэн и Чжэн Юнъён и др., «Метод получения промежуточного продукта кангрелора», выпущено 13 апреля 2016 г.;
- ^ Алмонд М.Р., Коллинз Дж.Л., Рейтер Б.Е., Райдаут Дж.Л., Фриман Г.А., Сент-Клер М.Х. (7 октября 1991 г.). «Синтез 2-амино-9-(3'-азидо-2',3'-дидезокси-бета-D-эритропентофуранозил)-6-метокси-9Н-пурина (AzddMAP) и AzddGuo» . Буквы тетраэдра . 32 (41): 5745–5748. дои : 10.1016/S0040-4039(00)93545-7 . ISSN 0040-4039 .
- ^ Ёсикава М., Като Т., Такениси Т. (декабрь 1967 г.). «Новый метод фосфорилирования нуклеозидов до 5'-нуклеотидов». Буквы тетраэдра . 8 (50): 5065–5068. дои : 10.1016/S0040-4039(01)89915-9 . ПМИД 6081184 .
