Прямой ингибитор тромбина

Прямые ингибиторы тромбина ( ПТИ ) — это класс лекарств , которые действуют как антикоагулянты (замедляют свертывание крови ), напрямую ингибируя фермент тромбин (фактор IIa). Некоторые из них находятся в клиническом использовании, а другие проходят клинические разработки. Ожидается, что несколько представителей этого класса заменят гепарин (и его производные) и варфарин в различных клинических сценариях.

Типы

Существует три типа DTI в зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина. Бивалентные DTI ( гирудин и аналоги) связываются как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1, тогда как одновалентные DTI связываются только с активным сайтом. ^{[ 1 ]} Третий класс ингибиторов, приобретающий в последнее время все большее значение, — это аллостерические ингибиторы.

Бивалентный

Гирудин и его производные были первоначально обнаружены в Hirudo Medicineis :

Гирудин
Бивалирудин (преходящее ингибирование – расщепляется тромбином)
в Лепирудине
Дезирудин

Одновалентный

К одновалентным DTI относятся:

Аргатробан
Иногатран
Мелагатран (и его пролекарство ксимелагатран )
Дабигатран

Аллостерические ингибиторы

Тромбин демонстрирует высокий уровень аллостерической регуляции . ^{[ 2 ]} Аллостеризм тромбина регулируется экзосайтами 1 и 2 и сайтом связывания натрия. Недавний обзор патентов показал, что исследователи пришли к общему мнению, что аллостерические ингибиторы могут обеспечить более регулируемый антикоагулянт. ^{[ 3 ]} Некоторые из обнаруженных аллостерических ингибиторов включают ДНК-аптамеры, ^{[ 3 ]} димеры бензофурана, ^{[ 4 ]} тримеры бензофурана, ^{[ 5 ]} а также полимерные лигнины. ^{[ 6 ]} Был обнаружен новый сульфатированный β-O4-лигнин (SbO4L), который продемонстрировал двойной механизм противотромбозного действия. Этот SbO4L демонстрирует аллостерическое ингибирование тромбина в отношении фибриногена, одновременно обеспечивая конкурентное ингибирование взаимодействия тромбина с гликопротеином тромбоцитов Ibα (GPIbα), тем самым предотвращая опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов. ^{[ 7 ]} Однако, несмотря на растущий интерес и достижения в области аллостеризма, ни один аллостерический ингибитор тромбина до сих пор не дошел до стадии клинических испытаний.

Использование

Бивалентные DTI используются ограниченно в случаях, когда гепарин показан, например, при остром коронарном синдроме («нестабильная стенокардия»), но их нельзя использовать. Поскольку их вводят путем инъекции ( внутривенно , внутримышечно или подкожно ), они менее пригодны для длительного лечения. ^{[ 1 ]}

Аргатробан (как и гирудины) используется при гепарин-индуцированной тромбоцитопении , относительно редком, но серьезном осложнении лечения гепарином, которое требует антикоагулянтной терапии (поскольку она увеличивает риск как артериального, так и венозного тромбоза ), но не с возбудителем гепарином. ^{[ 1 ]}

Ксимелагатран показал хорошую эффективность по сравнению с варфарином в нескольких исследованиях при профилактике и лечении тромбоза глубоких вен , а также в качестве тромбопрофилактики при фибрилляции предсердий . ^{[ 1 ]} Однако разработка была остановлена производителем AstraZeneca из-за сообщений о нарушениях ферментов печени и печеночной недостаточности . ^{[ 8 ]}

Дабигатран – пероральный прямой ингибитор тромбина. По данным исследования RE-LY, дабигатран (Прадакса) не уступает варфарину в профилактике ишемического инсульта, а также риска внутричерепных кровоизлияний и общей смертности при неклапанной фибрилляции предсердий. ^{[ 9 ]}

Мониторинг

В отличие от варфарина (МНО) и гепарина (АЧТВ) не существует широко доступного терапевтического лекарственного мониторинга для ДТИ. Время свертывания экарина , хотя и не используется в общей клинической практике, будет наиболее подходящим тестом для мониторинга. ^{[ 1 ]}

См. также

Открытие и разработка прямых ингибиторов тромбина.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ди Нисио М., Мидделдорп С., Бюллер Х. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина» . N Engl J Med . 353 (10): 1028–40. дои : 10.1056/NEJMra044440 . ПМИД 16148288 .
^ Лехтенберг, Британская Колумбия; Фройнд, С.М.; Хантингтон, Дж.А. (сентябрь 2012 г.). «Ансамбльный взгляд на аллостерию тромбина» . Биологическая химия . 393 (9): 889–98. дои : 10.1515/hsz-2012-0178 . ПМИД 22944689 . S2CID 3065608 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мехта, AY; Джин, Ю; Десаи, UR (январь 2014 г.). «Обновленная информация о недавних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (1): 47–67. дои : 10.1517/13543776.2014.845169 . ПМИД 24099091 . S2CID 24817396 .
^ Сидху, Притпал Сингх; Лян, Айе; Мехта, Акул Ю.; Абдель Азиз, Мэй Х.; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2011). «Рациональный дизайн мощных, небольших, синтетических аллостерических ингибиторов тромбина» . Журнал медицинской химии . 54 (15): 5522–5531. дои : 10.1021/jm2005767 . ISSN 0022-2623 . ПМК 3150610 . ПМИД 21714536 .
^ Сидху, Притпал Сингх; Абдель Азиз, Мэй Х.; Саркар, Ауриджит; Мехта, Акул Ю.; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2013). «Разработка аллостерических регуляторов тромбина. Экзосайт 2 имеет множество субсайтов, на которые могут быть нацелены сульфатированные небольшие молекулы для индукции ингибирования» . Журнал медицинской химии . 56 (12): 5059–5070. дои : 10.1021/jm400369q . ISSN 0022-2623 . ПМЦ 3717983 . ПМИД 23718540 .
^ Генри, БЛ; Моньен, Британская Колумбия; Бок, ЧП; Десаи, UR (2 ноября 2007 г.). «Новый аллостерический путь ингибирования тромбина: экзозит II опосредует мощное ингибирование тромбина химиоферментативными сульфатированными дегидрополимерами 4-гидроксикоричных кислот» . Журнал биологической химии . 282 (44): 31891–9. дои : 10.1074/jbc.M704257200 . ПМЦ 2643123 . ПМИД 17804413 .
^ Мехта, AY; Таккар, Дж. Н.; Мохаммед, Б.М.; Мартин, Э.Дж.; Брофи, DF; Кишимото, Т; Десаи, UR (10 апреля 2014 г.). «Нацеливание на сайт связывания GPIbα тромбина для одновременного индукции двойного антикоагулянтного и антитромбоцитарного эффектов» . Журнал медицинской химии . 57 (7): 3030–9. дои : 10.1021/jm4020026 . ПМК 4203406 . ПМИД 24635452 .
^ «AstraZeneca решает отказаться от Exanta» (пресс-релиз). АстраЗенека. 14 февраля 2006 г. Проверено 8 мая 2006 г.
^ Р. Хинохар, Дж. Дж. Хименес-Нэтчер, К. Фернандес-Гольфин и Дж. Л. Саморано, «Новые пероральные антикоагулянты: практическое руководство для врачей», European Heart Journal - сердечно-сосудистая фармакотерапия, том. 1, нет. 2, стр. 134–145, 2015.

[DiNisio-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Ди Нисио М., Мидделдорп С., Бюллер Х. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина» . N Engl J Med . 353 (10): 1028–40. дои : 10.1056/NEJMra044440 . ПМИД 16148288 .

[2] Лехтенберг, Британская Колумбия; Фройнд, С.М.; Хантингтон, Дж.А. (сентябрь 2012 г.). «Ансамбльный взгляд на аллостерию тромбина» . Биологическая химия . 393 (9): 889–98. дои : 10.1515/hsz-2012-0178 . ПМИД 22944689 . S2CID 3065608 .

[mehta-3] Перейти обратно: ^а ^б Мехта, AY; Джин, Ю; Десаи, UR (январь 2014 г.). «Обновленная информация о недавних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 24 (1): 47–67. дои : 10.1517/13543776.2014.845169 . ПМИД 24099091 . S2CID 24817396 .

[SidhuLiang2011-4] Сидху, Притпал Сингх; Лян, Айе; Мехта, Акул Ю.; Абдель Азиз, Мэй Х.; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2011). «Рациональный дизайн мощных, небольших, синтетических аллостерических ингибиторов тромбина» . Журнал медицинской химии . 54 (15): 5522–5531. дои : 10.1021/jm2005767 . ISSN 0022-2623 . ПМК 3150610 . ПМИД 21714536 .

[SidhuAbdel_Aziz2013-5] Сидху, Притпал Сингх; Абдель Азиз, Мэй Х.; Саркар, Ауриджит; Мехта, Акул Ю.; Чжоу, Цибин; Десаи, Умеш Р. (2013). «Разработка аллостерических регуляторов тромбина. Экзосайт 2 имеет множество субсайтов, на которые могут быть нацелены сульфатированные небольшие молекулы для индукции ингибирования» . Журнал медицинской химии . 56 (12): 5059–5070. дои : 10.1021/jm400369q . ISSN 0022-2623 . ПМЦ 3717983 . ПМИД 23718540 .

[6] Генри, БЛ; Моньен, Британская Колумбия; Бок, ЧП; Десаи, UR (2 ноября 2007 г.). «Новый аллостерический путь ингибирования тромбина: экзозит II опосредует мощное ингибирование тромбина химиоферментативными сульфатированными дегидрополимерами 4-гидроксикоричных кислот» . Журнал биологической химии . 282 (44): 31891–9. дои : 10.1074/jbc.M704257200 . ПМЦ 2643123 . ПМИД 17804413 .

[7] Мехта, AY; Таккар, Дж. Н.; Мохаммед, Б.М.; Мартин, Э.Дж.; Брофи, DF; Кишимото, Т; Десаи, UR (10 апреля 2014 г.). «Нацеливание на сайт связывания GPIbα тромбина для одновременного индукции двойного антикоагулянтного и антитромбоцитарного эффектов» . Журнал медицинской химии . 57 (7): 3030–9. дои : 10.1021/jm4020026 . ПМК 4203406 . ПМИД 24635452 .

[8] «AstraZeneca решает отказаться от Exanta» (пресс-релиз). АстраЗенека. 14 февраля 2006 г. Проверено 8 мая 2006 г.

[9] Р. Хинохар, Дж. Дж. Хименес-Нэтчер, К. Фернандес-Гольфин и Дж. Л. Саморано, «Новые пероральные антикоагулянты: практическое руководство для врачей», European Heart Journal - сердечно-сосудистая фармакотерапия, том. 1, нет. 2, стр. 134–145, 2015.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]