Терапевтический лекарственный мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — это раздел клинической химии и клинической фармакологии , который специализируется на измерении уровня лекарств в крови . Основное внимание уделяется препаратам с узким терапевтическим диапазоном , то есть препаратам, дозировка которых легко может быть недостаточна или передозирована. ^[1] TDM направлен на улучшение ухода за пациентами путем индивидуального подбора доз препаратов, клинический опыт или клинические испытания которых показали улучшение результатов в общих или особых группах населения. Он может быть основан на априорной фармакогенетической, демографической и клинической информации и/или на апостериорном измерении концентраций лекарственных средств в крови (фармакокинетический мониторинг) или биологических суррогатных или конечных маркерах эффекта (фармакодинамический мониторинг). ^[2]

Существует множество переменных, которые влияют на интерпретацию данных о концентрации лекарственного средства: время, способ введения и доза лекарственного средства, время взятия проб крови, условия обращения и хранения, прецизионность и достоверность аналитического метода, достоверность фармакокинетических моделей и предположений, сопутствующие лекарства. и, наконец, что не менее важно, клинический статус пациента (т.е. заболевание, статус почек/печени, биологическая толерантность к лекарственной терапии и т.д.). ^[3]

Множество различных специалистов ( врачи , клинические фармацевты , медсестры , ученые медицинских лабораторий и т. д.) участвуют в различных элементах мониторинга концентрации лекарственных средств, что представляет собой поистине междисциплинарный процесс. Поскольку неспособность правильно выполнить любой из компонентов может серьезно повлиять на полезность использования концентраций лекарств для оптимизации терапии, решающее значение имеет организованный подход ко всему процессу. ^[3]

Априорный терапевтический лекарственный мониторинг

Априорное TDM состоит в определении начальной схемы дозирования, назначаемой пациенту, на основе клинической конечной точки и установленных популяционных фармакокинетических - фармакодинамических ( ФК/ФД ) взаимосвязей. Эти взаимосвязи помогают идентифицировать субпопуляции пациентов с различными требованиями к дозировке путем использования демографических данных, клинических данных, результатов клинической химии и/или, при необходимости, фармакогенетических характеристик. ^[2]

Апостериорный терапевтический лекарственный мониторинг

Концепция апостериорного TDM соответствует обычному значению TDM в медицинской практике, которое относится к корректировке дозировки данного лечения в ответ на измерение соответствующего маркера воздействия или эффекта препарата. TDM охватывает все аспекты этого управления с обратной связью , а именно: ^[2]

он включает преаналитический, аналитический и постаналитический этапы, каждый из которых имеет одинаковое значение;
чаще всего он основан на специфическом, точном, точном и своевременном определении активных и/или токсичных форм лекарственных средств в биологических пробах, собранных в нужное время в правильных контейнерах (ФК-мониторинг), или может использовать измерение биологического периметр в качестве суррогатного или конечного маркера эффекта (мониторинг PD), например, концентрация эндогенного соединения, ферментативная активность, экспрессия генов и т. д. либо в качестве дополнения к мониторингу ФК, либо в качестве основного инструмента TDM;
требует интерпретации результатов с учетом преаналитических условий, клинической информации и клинической эффективности текущего режима дозирования; этого можно достичь применением моделирования ПК-ПД;
потенциально можно извлечь выгоду из популяционных моделей ФК/ФД , возможно, в сочетании с отдельными методами фармакокинетического прогнозирования или фармакогенетическим данными.

Характеристика препаратов-кандидатов для терапевтического лекарственного мониторинга

В фармакотерапии многие лекарства используются без контроля их уровня в крови, поскольку их дозировка обычно может варьироваться в зависимости от клинической реакции, которую пациент получает на это вещество. Для некоторых лекарств это неосуществимо, тогда как недостаточные уровни приведут к недостаточному лечению или резистентности, а чрезмерные уровни могут привести к токсичности и повреждению тканей.

Показаниями в пользу терапевтического лекарственного мониторинга являются: ^[4]^[5]

последовательные, клинически установленные фармакодинамические взаимосвязи между концентрациями лекарственного средства в плазме и фармакологической эффективностью и/или токсичностью;
вариабельность между пациентами значительная фармакокинетическая , из-за которой стандартная дозировка достигает разных уровней концентрации у пациентов (в то время как распределение лекарственного средства остается относительно стабильным у конкретного пациента);
узкое терапевтическое окно препарата, запрещающее назначение высоких доз всем пациентам для обеспечения общей эффективности; ^[6]
оптимизация дозировки лекарств невозможна только на основе клинических наблюдений;
продолжительность лечения и критичность состояния пациента, оправдывающие усилия по корректировке дозы;
потенциальные проблемы соблюдения пациентами режима лечения , которые можно устранить путем мониторинга концентрации.

Определения TDM также используются для выявления и диагностики отравления лекарственными средствами в случае возникновения подозрений.

Примеры препаратов, широко анализируемых для терапевтического лекарственного мониторинга: ^[1]

Аминогликозидные антибиотики ( гентамицин )
Противоэпилептические средства (такие как карбамазепин , фенитоин и вальпроевая кислота )
Стабилизаторы настроения , особенно цитрат лития.
Нейролептики (такие как пимозид и клозапин )
Дигоксин
Циклоспорин , такролимус у реципиентов трансплантатов органов

TDM все чаще предлагается для ряда терапевтических препаратов, например, для многих антибиотиков , низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы и других таргетных противораковых средств , ингибиторов TNF и других биологических средств, противогрибковых средств , антиретровирусных средств, используемых при ВИЧ-инфекции, психиатрических препаратов. ^[7] и т. д.

Практика терапевтического лекарственного мониторинга

Автоматизированные аналитические методы, такие как метод иммуноферментного анализа или флуоресцентно-поляризационный иммуноанализ, широко доступны в медицинских лабораториях для лекарств, часто измеряемых на практике. В настоящее время большинство других лекарств можно легко измерить в крови или плазме с помощью универсальных методов, таких как жидкостная хроматография-масс-спектрометрия или газовая хроматография-масс-спектрометрия , которые постепенно заменили высокоэффективную жидкостную хроматографию . Тем не менее, TDM не ограничивается предоставлением точных и достоверных результатов измерения концентрации, он также предполагает соответствующую медицинскую интерпретацию, основанную на надежных научных знаниях.

Чтобы гарантировать качество этой клинической интерпретации, важно, чтобы образец был взят в хороших условиях: т.е. предпочтительно в стабильной дозировке, в стандартизированное время отбора проб (часто в конце интервала дозирования), исключая любой источник систематической ошибки (загрязнение или разбавление пробы, аналитические помехи) и тщательно зафиксировать время отбора проб, время приема последней дозы, текущую дозировку и влиятельные характеристики пациента.

Интерпретация результата концентрации препарата проходит следующие этапы: ^[8]

Определите, находится ли наблюдаемая концентрация в « нормальном диапазоне », ожидаемом при вводимой дозе, с учетом индивидуальных особенностей пациента. Для этого необходимо обратиться к популяционным фармакокинетическим исследованиям рассматриваемого препарата.
Определите, близок ли профиль концентрации пациента к « целевому воздействию », связанному с наилучшим компромиссом между вероятностью терапевтического успеха и риском токсичности. Это относится к клиническим фармакодинамическим знаниям, описывающим взаимосвязь «доза-концентрация-реакция» у пролеченных пациентов.
Если наблюдаемая концентрация правдоподобна, но далека от подходящего уровня, определите, как отрегулировать дозировку , чтобы приблизить кривую концентрации к целевому значению. Для этого существует несколько подходов: от самого простого «правила трех» до сложных компьютерных вычислений, реализующих алгоритмы байесовского вывода, основанные на популяционной фармакокинетике . ^[9]

В идеале полезность стратегии TDM должна быть подтверждена с помощью научно обоснованного подхода, включающего проведение хорошо спланированных контролируемых клинических исследований . Однако на практике на сегодняшний день TDM прошел формальную клиническую оценку только для ограниченного числа лекарств, и большая часть его разработки опирается на эмпирический фундамент.

В настоящее время разрабатываются тесты на месте оказания медицинской помощи для облегчения выполнения TDM в медицинской практике. ^[10]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Маршалл В.Дж., Бангерт С.К. Клиническая химия, 6-е издание. Эдинбург, Лондон: Мосби Эльзевир. 2008. ISBN 978-0723434559
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Исполнительный комитет IATDMCT. «Определение TDM» , 2004 г., по состоянию на 5 мая 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Бертон М.Э., Шоу Л.М., Шентаг Дж.Дж., Эванс, МЫ. Прикладная фармакокинетика и фармакодинамика, 4-е издание. Балтимор, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2006. ISBN 978-0781744317
^ Энсом М.Х., Дэвис Г.А., Кропп К.Д., Энсом Р.Дж. (апрель 1998 г.). «Клиническая фармакокинетика в 21 веке. Подтверждают ли данные окончательные результаты?». Клиническая фармакокинетика . 34 (4): 265–79. дои : 10.2165/00003088-199834040-00001 . ПМИД 9571300 . S2CID 37921089 .
^ Гросс А.С. (апрель 1998 г.). «Передовая практика терапевтического лекарственного мониторинга» . Британский журнал клинической фармакологии . 46 (2): 95–9. дои : 10.1046/j.1365-2125.1998.00770.x . ПМК 2014621 . ПМИД 11564048 .
^ Холфорд, Н.Х., Буклин Т. (май 2012 г.). «Безопасная и эффективная вариабельность - критерий индивидуализации дозы». Терапевтический лекарственный мониторинг . 34 (5): 565–8. doi : 10.1097/FTD.0b013e31826aabc3 . ПМИД 22960736 . S2CID 5229360 .
^ Шорецанитис Г, Паульцен М, Унтерекер С, Шварц М, Конка А, Церниг Г, Грюндер Г, Хаен Е, Бауманн П, Бергеманн Н, Клемент Х.В., Домшке К, Эккерманн Г, Эгбертс К, Герлах М, Грейнер С, Хавеманн- Райнеке Ю, Хефнер Г, Хельмер Р, Янссен Г, Жакенуд-Сиро Е, Ло Г, Мессер Т, Месснер Р, Мюллер МЮ, Пфульманн Б, Ридерер П, Сария А, Шоппек Б, Сильва Грасиа М, Стегманн Б, Штаймер В , Стингл Д.К., Ур М., Ульрих С., Вашглер Р., Зурек Г., Химке К. (апрель 2018 г.). «TDM в психиатрии и неврологии: всеобъемлющее резюме согласованных рекомендаций по терапевтическому мониторингу лекарственных препаратов в нейропсихофармакологии, обновление 2017 г.; инструмент для клиницистов». Всемирный журнал биологической психиатрии . 19 (3): 162–174. дои : 10.1080/15622975.2018.1439595 . ПМИД 29493375 . S2CID 3743390 .
^ Буклин Т., Тома Ю., Видмер Н., Андре П., Гуиди М., Чайка С., Декостерд Л.А. (март 2020 г.). «Шаги к терапевтическому мониторингу лекарств: структурированный подход, проиллюстрированный на примере иматиниба» . Границы в фармакологии . 11 (3): 177. doi : 10.3389/fphar.2020.00177 . ПМК 7062864 . ПМИД 32194413 .
^ Фукс А., Чайка С., Тома Ю., Буклин Т., Видмер Н. (январь 2013 г.). «Сравнительный анализ программного обеспечения для мониторинга терапевтических препаратов: обзор доступных компьютерных инструментов». Клиническая фармакокинетика . 52 (1): 9–22. дои : 10.1007/s40262-012-0020-y . ПМИД 23196713 . S2CID 21386054 .
^ Менегелло А., Тартаджа С., Альвау М.Д., Поло Ф., Тоффоли Дж. (2018). «Биосенсорные технологии терапевтического лекарственного мониторинга». Современная медицинская химия . 25 (34): 4354–77. дои : 10.2174/0929867324666170720101736 . ПМИД 28724346 .

Внешние ссылки

Международная ассоциация терапевтического лекарственного мониторинга и клинической токсикологии

[Clinical_Chemistry-1] Перейти обратно: ^а ^б Маршалл В.Дж., Бангерт С.К. Клиническая химия, 6-е издание. Эдинбург, Лондон: Мосби Эльзевир. 2008. ISBN 978-0723434559

[Definition_of_TDM-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Исполнительный комитет IATDMCT. «Определение TDM» , 2004 г., по состоянию на 5 мая 2020 г.

[Applied_PK_and_PD-3] Перейти обратно: ^а ^б Бертон М.Э., Шоу Л.М., Шентаг Дж.Дж., Эванс, МЫ. Прикладная фармакокинетика и фармакодинамика, 4-е издание. Балтимор, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2006. ISBN 978-0781744317

[Evidence_for_TDM-4] Энсом М.Х., Дэвис Г.А., Кропп К.Д., Энсом Р.Дж. (апрель 1998 г.). «Клиническая фармакокинетика в 21 веке. Подтверждают ли данные окончательные результаты?». Клиническая фармакокинетика . 34 (4): 265–79. дои : 10.2165/00003088-199834040-00001 . ПМИД 9571300 . S2CID 37921089 .

[Best_practice-5] Гросс А.С. (апрель 1998 г.). «Передовая практика терапевтического лекарственного мониторинга» . Британский журнал клинической фармакологии . 46 (2): 95–9. дои : 10.1046/j.1365-2125.1998.00770.x . ПМК 2014621 . ПМИД 11564048 .

[Safe_and_effective_variability-6] Холфорд, Н.Х., Буклин Т. (май 2012 г.). «Безопасная и эффективная вариабельность - критерий индивидуализации дозы». Терапевтический лекарственный мониторинг . 34 (5): 565–8. doi : 10.1097/FTD.0b013e31826aabc3 . ПМИД 22960736 . S2CID 5229360 .

[psychiatry-7] Шорецанитис Г, Паульцен М, Унтерекер С, Шварц М, Конка А, Церниг Г, Грюндер Г, Хаен Е, Бауманн П, Бергеманн Н, Клемент Х.В., Домшке К, Эккерманн Г, Эгбертс К, Герлах М, Грейнер С, Хавеманн- Райнеке Ю, Хефнер Г, Хельмер Р, Янссен Г, Жакенуд-Сиро Е, Ло Г, Мессер Т, Месснер Р, Мюллер МЮ, Пфульманн Б, Ридерер П, Сария А, Шоппек Б, Сильва Грасиа М, Стегманн Б, Штаймер В , Стингл Д.К., Ур М., Ульрих С., Вашглер Р., Зурек Г., Химке К. (апрель 2018 г.). «TDM в психиатрии и неврологии: всеобъемлющее резюме согласованных рекомендаций по терапевтическому мониторингу лекарственных препаратов в нейропсихофармакологии, обновление 2017 г.; инструмент для клиницистов». Всемирный журнал биологической психиатрии . 19 (3): 162–174. дои : 10.1080/15622975.2018.1439595 . ПМИД 29493375 . S2CID 3743390 .

[Steps-TDM-8] Буклин Т., Тома Ю., Видмер Н., Андре П., Гуиди М., Чайка С., Декостерд Л.А. (март 2020 г.). «Шаги к терапевтическому мониторингу лекарств: структурированный подход, проиллюстрированный на примере иматиниба» . Границы в фармакологии . 11 (3): 177. doi : 10.3389/fphar.2020.00177 . ПМК 7062864 . ПМИД 32194413 .

[software-TDM-9] Фукс А., Чайка С., Тома Ю., Буклин Т., Видмер Н. (январь 2013 г.). «Сравнительный анализ программного обеспечения для мониторинга терапевтических препаратов: обзор доступных компьютерных инструментов». Клиническая фармакокинетика . 52 (1): 9–22. дои : 10.1007/s40262-012-0020-y . ПМИД 23196713 . S2CID 21386054 .

[POC-TDM-10] Менегелло А., Тартаджа С., Альвау М.Д., Поло Ф., Тоффоли Дж. (2018). «Биосенсорные технологии терапевтического лекарственного мониторинга». Современная медицинская химия . 25 (34): 4354–77. дои : 10.2174/0929867324666170720101736 . ПМИД 28724346 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]