Ингибитор тирозинкиназы

Ингибитор тирозинкиназы ( ИТК ) – фармацевтический препарат ингибирующий , тирозинкиназу . Тирозинкиназы представляют собой ферменты , ответственные за активацию многих белков посредством каскадов передачи сигнала . Белки активируются путем добавления фосфатной к белку группы ( фосфорилирование ), этап, который ингибируются ИТК. ИТК обычно используются в качестве противораковых препаратов. Например, они существенно улучшили результаты лечения хронического миелогенного лейкоза . Их также использовали для лечения других заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких .

Их также называют тирфостинами , сокращенным названием « тирозина фосфорилирования ингибитор », первоначально введенным в публикацию 1988 года. ^{[ 1 ]} это было первое описание соединений, ингибирующих каталитическую активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Исследование 1988 года стало первой демонстрацией систематического поиска и открытия низкомолекулярных ингибиторов фосфорилирования тирозина, которые не ингибируют протеинкиназы , фосфорилирующие остатки серина или треонина , и могут различать киназные домены EGFR и киназных доменов EGFR. инсулиновый рецептор . Далее было показано, что, несмотря на консервативность тирозинкиназных доменов, можно спроектировать и синтезировать тирфостины, которые различают даже близкородственные протеинтирозинкиназы, такие как EGFR и его близкий родственник HER2 . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Разработка лекарств

Создателями этих соединений были созданы многочисленные ИТК, нацеленные на различные тирозинкиназы, которые доказали свою эффективность как противоопухолевые и противолейкемические средства . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} На основе этой работы иматиниб был разработан против хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ). ^{[ 6 ]} а затем гефитиниб и эрлотиниб, нацеленные на рецептор ЭФР. Дазатиниб является Src ингибитором тирозинкиназы , который эффективен как в качестве сенолитика , так и в качестве терапии ХМЛ. ^{[ 7 ]}

Сунитиниб , ингибитор рецепторов FGF , PDGF и VEGF, также основан на ранних исследованиях ИТК, нацеленных на рецепторы VEGF . ^{[ 8 ]}

Адавосертиб — ингибитор киназы Wee1 , который проходит многочисленные клинические испытания при лечении рефрактерных солидных опухолей. ^{[ 9 ]} такая токсичность, как миелосупрессия , диарея и наджелудочковая тахиаритмия. Однако при попытке определить токсичность и эффективность препарата возникла ^{[ 10 ]}

Лапатиниб , одобренный FDA для лечения в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией, также в настоящее время проходит клинические испытания в лечении рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 , поскольку предполагается, что прерывистая терапия высокими дозами может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью, чем стандартная непрерывная терапия. дозирование. Клиническое исследование фазы I выявило положительные и впечатляющие результаты на эту линию лечения, при этом наиболее распространенной токсичностью была диарея. ^{[ 11 ]}

Иматиниб, сунитиниб, сорафениб и пазопаниб изучались при лечении агрессивного фиброматоза (десмоидной опухоли). ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Механизмы

ИТК действуют по четырем различным механизмам: они могут конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), фосфорилирующим агентом, субстратом или с ними обоими или могут действовать аллостерическим образом, а именно связываться с сайтом вне активного сайта, влияя на его активность за счет конформационных изменений. . ^{[ 14 ]} Недавно было показано, что ИТК лишают тирозинкиназы доступа к системе молекулярных шаперонов Cdc37 - Hsp90 , от которой зависит их клеточная стабильность, что приводит к их убиквитилированию и деградации. ^{[ 15 ]} Терапия сигнальной трансдукции также может использоваться при нераковых пролиферативных заболеваниях и воспалительных состояниях. ^{[ 16 ]} Примером может служить нинтеданиб для лечения идиопатического легочного фиброза . ^{[ 17 ]}

См. также

Ссылки

^ Яиш П., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1988). «Блокирование EGF-зависимой пролиферации клеток ингибиторами киназы рецептора EGF». Наука . 242 (4880): 933–935. Бибкод : 1988Sci...242..933Y . дои : 10.1126/science.3263702 . ПМИД 3263702 . S2CID 9593087 .
^ Газит А, Ошеров Н, Познер И, Яиш П, Порадосу Е, Гилон С, Левицки А (1991). «Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденмалононитрильные тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ErbB2/neu». J Med Chem . 34 (6): 1896–907. дои : 10.1021/jm00110a022 . ПМИД 1676428 .
^ Ошеров Н, Газит А, Гилон С, Левицкий А (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2/neu тирфостинами» . J Биол Хим . 268 (15): 11134–42. дои : 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 . ПМИД 8098709 .
^ Анафи М, Газит А, Зехави А, Бен-Нерия Ю, Левицки А (1993). «Индуцированное тирфосином ингибирование активности тирозинкиназы p210bcr-abl индуцирует дифференцировку K562» . Кровь . 82 (12): 3524–9. дои : 10.1182/blood.V82.12.3524.3524 . ПМИД 7505115 .
^ Мейдан Н., Грюнбергер Т., Дади Х., Шахар М., Арпая Е., Лапидот З., Лидер Дж.С., Фридман М., Коэн А., Газит А., Левицки А., Ройфман С.М. (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором Jak-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Бибкод : 1996Natur.379..645M . дои : 10.1038/379645a0 . ПМИД 8628398 . S2CID 2528506 .
^ Друкер Б.Дж., Тамура С., Бухдангер Э., Оно С., Сигал Г.М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н.Б. (1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Нат Мед . 2 (5): 561–6. дои : 10.1038/nm0596-561 . ПМИД 8616716 . S2CID 36102747 .
^ Ривера-Торрес Дж., Хосе Э.С. (2019). «Src Ингибиторы тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. дои : 10.3389/fphar.2019.01011 . ПМК 6759511 . ПМИД 31619990 .
^ Строун Л.М., МакМахон Г., Апп Х., Шрек Р., Кюхлер В.Р., Лонги М.П., Хуэй Т.Х., Тан С., Левицки А., Газит А., Чен И., Кери Г., Орфи Л., Рисау В., Фламме И., Ульрих А., Хирт К.П. , Шовер Л.К. (1996). «Flk-1 как мишень для ингибирования роста опухоли». Рак Рез . 56 (15): 3540–5. ПМИД 8758924 .
^ «Словарь лекарственных препаратов NCI адавосертиб» . Национальный словарь рака . 2 февраля 2011 года . Проверено 20 апреля 2018 г.
^ До К. и др. (октябрь 2015 г.). «Фаза I исследования моноагента AZD1775 (MK-1775), ингибитора киназы Wee1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. дои : 10.1200/JCO.2014.60.4009 . ПМК 4606059 . ПМИД 25964244 .
^ Чиен А.Дж. и др. (май 2014 г.). «Исследование I фазы эскалации дозы 5-дневной прерывистой пероральной терапии лапатинибом у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. дои : 10.1200/JCO.2013.52.1161 . ПМК 4017711 . ПМИД 24711549 .
^ Мангла, Анкит; Агарвал, Никки; Шварц, Гэри (25 января 2024 г.). «Десмоидные опухоли: современная перспектива и лечение» . Современные возможности лечения онкологии . 25 (2): 161–175. дои : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN 1527-2729 . ПМЦ 10873447 . ПМИД 38270798 .
^ Ли, Ён Сук; Джу, Мин Ук; Шин, Сын Хан; Хонг, Сунган; Чанг, Ян-Гук (8 января 2024 г.). «Современные концепции лечения экстраабдоминального фиброматоза десмоидного типа: обзор повествования» . Раки . 16 (2): 273. doi : 10.3390/cancers16020273 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 10813957 . ПМИД 38254764 .
^ Познер И., Энгель М., Газит А., Левицкий А. (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста и анализ с помощью новой компьютерной программы». Мол. Фармакол . 45 (4): 673–83. ПМИД 8183246 .
^ Полиер; и др. (2013). «АТФ-конкурентные ингибиторы блокируют рекрутирование протеинкиназы в систему Hsp90-Cdc37» . Химическая биология природы . 9 (5): 307–312. дои : 10.1038/nchembio.1212 . ПМЦ 5695660 . ПМИД 23502424 .
^ Левицкий А, Мишани Э (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Анну Рев Биохим . 75 : 93–109. doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657 . ПМИД 16756486 .
^ «Варгатеф ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 20 января 2020 г.

[1] Яиш П., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1988). «Блокирование EGF-зависимой пролиферации клеток ингибиторами киназы рецептора EGF». Наука . 242 (4880): 933–935. Бибкод : 1988Sci...242..933Y . дои : 10.1126/science.3263702 . ПМИД 3263702 . S2CID 9593087 .

[2] Газит А, Ошеров Н, Познер И, Яиш П, Порадосу Е, Гилон С, Левицки А (1991). «Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденмалононитрильные тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ErbB2/neu». J Med Chem . 34 (6): 1896–907. дои : 10.1021/jm00110a022 . ПМИД 1676428 .

[3] Ошеров Н, Газит А, Гилон С, Левицкий А (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2/neu тирфостинами» . J Биол Хим . 268 (15): 11134–42. дои : 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 . ПМИД 8098709 .

[4] Анафи М, Газит А, Зехави А, Бен-Нерия Ю, Левицки А (1993). «Индуцированное тирфосином ингибирование активности тирозинкиназы p210bcr-abl индуцирует дифференцировку K562» . Кровь . 82 (12): 3524–9. дои : 10.1182/blood.V82.12.3524.3524 . ПМИД 7505115 .

[5] Мейдан Н., Грюнбергер Т., Дади Х., Шахар М., Арпая Е., Лапидот З., Лидер Дж.С., Фридман М., Коэн А., Газит А., Левицки А., Ройфман С.М. (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором Jak-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Бибкод : 1996Natur.379..645M . дои : 10.1038/379645a0 . ПМИД 8628398 . S2CID 2528506 .

[6] Друкер Б.Дж., Тамура С., Бухдангер Э., Оно С., Сигал Г.М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н.Б. (1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Нат Мед . 2 (5): 561–6. дои : 10.1038/nm0596-561 . ПМИД 8616716 . S2CID 36102747 .

[pmid31619990-7] Ривера-Торрес Дж., Хосе Э.С. (2019). «Src Ингибиторы тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. дои : 10.3389/fphar.2019.01011 . ПМК 6759511 . ПМИД 31619990 .

[8] Строун Л.М., МакМахон Г., Апп Х., Шрек Р., Кюхлер В.Р., Лонги М.П., Хуэй Т.Х., Тан С., Левицки А., Газит А., Чен И., Кери Г., Орфи Л., Рисау В., Фламме И., Ульрих А., Хирт К.П. , Шовер Л.К. (1996). «Flk-1 как мишень для ингибирования роста опухоли». Рак Рез . 56 (15): 3540–5. ПМИД 8758924 .

[9] «Словарь лекарственных препаратов NCI адавосертиб» . Национальный словарь рака . 2 февраля 2011 года . Проверено 20 апреля 2018 г.

[10] До К. и др. (октябрь 2015 г.). «Фаза I исследования моноагента AZD1775 (MK-1775), ингибитора киназы Wee1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. дои : 10.1200/JCO.2014.60.4009 . ПМК 4606059 . ПМИД 25964244 .

[11] Чиен А.Дж. и др. (май 2014 г.). «Исследование I фазы эскалации дозы 5-дневной прерывистой пероральной терапии лапатинибом у пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. дои : 10.1200/JCO.2013.52.1161 . ПМК 4017711 . ПМИД 24711549 .

[12] Мангла, Анкит; Агарвал, Никки; Шварц, Гэри (25 января 2024 г.). «Десмоидные опухоли: современная перспектива и лечение» . Современные возможности лечения онкологии . 25 (2): 161–175. дои : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN 1527-2729 . ПМЦ 10873447 . ПМИД 38270798 .

[13] Ли, Ён Сук; Джу, Мин Ук; Шин, Сын Хан; Хонг, Сунган; Чанг, Ян-Гук (8 января 2024 г.). «Современные концепции лечения экстраабдоминального фиброматоза десмоидного типа: обзор повествования» . Раки . 16 (2): 273. doi : 10.3390/cancers16020273 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 10813957 . ПМИД 38254764 .

[14] Познер И., Энгель М., Газит А., Левицкий А. (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста и анализ с помощью новой компьютерной программы». Мол. Фармакол . 45 (4): 673–83. ПМИД 8183246 .

[15] Полиер; и др. (2013). «АТФ-конкурентные ингибиторы блокируют рекрутирование протеинкиназы в систему Hsp90-Cdc37» . Химическая биология природы . 9 (5): 307–312. дои : 10.1038/nchembio.1212 . ПМЦ 5695660 . ПМИД 23502424 .

[16] Левицкий А, Мишани Э (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Анну Рев Биохим . 75 : 93–109. doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657 . ПМИД 16756486 .

[Vargatef_EPAR-17] «Варгатеф ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 20 января 2020 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]