гефитиниб
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ɡ ɛ ˈ f ɪ t ɪ n ɪ b / |
| Торговые названия | Иресса, другие |
| Другие имена | ЗД1839 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а607002 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 59% (орально) |
| Связывание с белками | 90% |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP3A4 ) |
| Период полувыведения | 6–49 часов |
| Экскреция | Фекалии |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.171.043 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 24 Cl F N 4 О 3 |
| Молярная масса | 446.91 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Гефитиниб , продаваемый под торговой маркой Iressa , представляет собой лекарство, используемое при некоторых видах рака молочной железы, легких и других видах рака . Гефитиниб , является ингибитором EGFR , как и эрлотиниб , который прерывает передачу сигналов через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) в клетках-мишенях. Следовательно, он эффективен только при раке с мутированным и сверхактивным EGFR, но устойчивость к гефитинибу может возникнуть в результате других мутаций. Его продают компании AstraZeneca и Teva .
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [6]
Механизм действия
[ редактировать ]Гефитиниб является первым селективным ингибитором домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназного . Таким образом, гефитиниб является ингибитором EGFR . Целевой белок (EGFR) является членом семейства рецепторов ( ErbB ), которое включает Her1 (EGFR), Her2 (erb-B2), Her3 (erb-B3) и Her4 (Erb-B4).EGFR сверхэкспрессируется в клетках некоторых типов карцином человека , например, при раке легких и молочной железы. Это приводит к неадекватной активации антиапоптотического сигнального каскада Ras , что в конечном итоге приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Исследования немелкоклеточного рака легких, чувствительного к гефитинибу , показали, что мутация в тирозинкиназном домене EGFR ответственна за активацию антиапоптотических путей. [7] [8] Эти мутации имеют тенденцию придавать повышенную чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб. Из типов гистологии немелкоклеточного рака легких аденокарцинома является типом, который чаще всего содержит эти мутации. Эти мутации чаще наблюдаются у азиатов, женщин и некурящих (которые также чаще страдают аденокарциномой).
Гефитиниб ингибирует тирозинкиназу EGFR путем связывания с сайтом связывания аденозинтрифосфата (АТФ) фермента. [9] Таким образом, функция тирозинкиназы EGFR по активации антиапоптотического каскада передачи сигнала Ras ингибируется, а злокачественные клетки ингибируются. [10]
Клиническое использование
[ редактировать ]Гефитиниб продается во многих странах. [ нужна ссылка ]
Иресса была одобрена и поступила на рынок в июле 2002 года в Японии, что сделало ее первой страной, импортировавшей этот препарат. [ нужна ссылка ]
FDA одобрило гефитиниб в мае 2003 года для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). [3] Он был одобрен в качестве монотерапии для лечения людей с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ после неэффективности химиотерапии на основе платины и доцетаксела. [3]
В июне 2005 года FDA отозвало разрешение на использование препарата у новых пациентов из-за отсутствия доказательств того, что он продлевает жизнь. [11]
В Европейском Союзе гефитиниб показан с 2009 года при распространенном НМРЛ во всех линиях лечения для пациентов с мутациями EGFR. Эта маркировка была присвоена после того, как гефитиниб был продемонстрирован в качестве лечения первой линии, значительно улучшающего выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с режимом лечения платиновым дублетом у пациентов с такими мутациями. IPASS стало первым из четырех исследований III фазы, подтвердившим превосходство гефитиниба в этой популяции пациентов. [12] [13]
В большинстве других стран, где гефитиниб продается, он одобрен для людей с запущенным НМРЛ, которые ранее прошли хотя бы один курс химиотерапии. Тем не менее, на основе последних научных данных в настоящее время находится в стадии рассмотрения заявки на расширение его маркировки в качестве лечения первой линии у пациентов с мутациями EGFR. [14] [15] По состоянию на август 2012 г. Новая Зеландия одобрила гефитиниб в качестве лечения первой линии для пациентов с мутацией EGFR при наивном местно-распространенном или метастатическом неоперабельном НМРЛ. Это государственное финансирование на первоначальный четырехмесячный срок и продление в случае отсутствия прогресса. [16]
В июле 2015 года FDA одобрило гефитиниб в качестве лечения первой линии НМРЛ. [17]
Экспериментальное использование
[ редактировать ]В августе 2013 года BBC сообщила, что исследователи в Эдинбурге и Мельбурне в ходе небольшого исследования с участием 12 пациентов обнаружили, что эффективность метотрексата при лечении внематочной беременности повышалась, когда одновременно применялся гефитиниб. [18]
Исследования
[ редактировать ]IPASS (Паназиатское исследование IRESSA) представляло собой рандомизированное крупномасштабное двойное слепое исследование, в котором сравнивали гефитиниб с карбоплатином/паклитакселом в качестве лечения первой линии при распространенном НМРЛ. [19] IPASS изучил 1217 пациентов с подтвержденной гистологией аденокарциномы, которые были или никогда не курили. Заранее запланированный анализ подгрупп показал, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) была значительно дольше при применении гефитиниба, чем химиотерапия, у пациентов с опухолями, положительными по мутации EGFR (ОР 0,48, 95-процентный ДИ от 0,36 до 0,64, p менее 0,0001), и значительно дольше для химиотерапии, чем гефитиниб, у пациентов с опухолями, отрицательными по мутации EGFR (ОР 2,85, 95-процентный ДИ от 2,05 до 3,98, p менее 0,0001).В 2009 году впервые таргетная монотерапия продемонстрировала значительно более продолжительную ВБП, чем двойная химиотерапия.
Диагностические тесты EGFR
[ редактировать ]Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA и другие компании проводят тесты для выявления мутаций EGFR , призванные помочь предсказать, какие пациенты с раком легких могут лучше реагировать на некоторые методы лечения, включая гефитиниб и эрлотиниб .
Тесты исследуют генетику опухолей, удаленных для биопсии, на наличие мутаций, которые делают их восприимчивыми к лечению.
Тест на мутацию EGFR также может помочь AstraZeneca получить одобрение регулирующих органов на использование их препаратов в качестве начальной терапии. В настоящее время ингибиторы ТК разрешены к использованию только после того, как другие препараты неэффективны. [ нужна ссылка ] В случае гефитиниба препарат работает только примерно у 10% пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких, наиболее распространенным типом рака легких.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Поскольку гефитиниб является селективным химиотерапевтическим средством, его профиль переносимости лучше, чем у предыдущих цитотоксических препаратов. Побочные реакции на лекарства (НЛР) допустимы для потенциально смертельного заболевания.
. Очень часто наблюдается акнеподобная сыпь Другие распространенные побочные эффекты (≥1% пациентов) включают: диарею , тошноту, рвоту , анорексию , стоматит , обезвоживание , кожные реакции, паронихию , бессимптомное повышение активности печеночных ферментов , астению , конъюнктивит , блефарит . [20]
Нечастые побочные эффекты (0,1–1% пациентов) включают: интерстициальное заболевание легких , эрозию роговицы , аномальный рост ресниц и волос. [20]
Сопротивление
[ редактировать ]Гефитиниб и другие ингибиторы EGFR первого поколения обратимо связываются с белком-рецептором, эффективно конкурируя за карман связывания АТФ. Могут возникнуть вторичные мутации, которые изменяют сайт связывания, наиболее распространенной мутацией является T790M , где треонин заменяется метионином в положении аминокислоты 790, которое находится в лиганд-связывающем домене, который обычно связывает АТФ. [21] Треонин 790 является остатком привратника, что означает, что он играет ключевую роль в определении специфичности связывающего кармана. Когда он мутировал в метионин, исследователи первоначально предположили, что он вызывает ингибирование действия лекарства из-за стерических препятствий со стороны более объемистого метионина, который выбирает для связывания АТФ вместо гефитиниба. [22] По состоянию на 2008 год предполагаемый механизм заключается в том, что устойчивость к гефитинибу передается за счет увеличения сродства EGFR к АТФ на ферментативном уровне, а это означает, что белок предпочтительно связывает АТФ, чем гефитиниб. [23]
Чтобы бороться с приобретенной устойчивостью к гефитинибу и другим ингибиторам первого поколения, исследователи использовали необратимые ингибиторы EGFR, такие как нератиниб или дакомитиниб , называемые ингибиторами тирозинкиназы (ИТК). Эти новые лекарства ковалентно связываются с карманом связывания АТФ, поэтому, когда они присоединяются к EGFR, они не могут быть вытеснены АТФ. [24] Даже если мутировавшие версии EGFR обладают более высоким сродством к АТФ, они в конечном итоге будут использовать необратимые ингибиторы в качестве лигандов, что эффективно подавляет их активность. Когда достаточное количество необратимых лигандов свяжется с EGFR, пролиферация будет остановлена и апоптоз будет запущен несколькими путями; например, Bim может быть активирован после того, как он больше не ингибируется ERK, одной из киназ сигнального пути EGFR. [25] Даже несмотря на то, что гефитиниб останавливает прогрессирование НМРЛ, развитие рака прогрессирует через 9–13 месяцев из-за приобретенной резистентности, такой как мутация T790M. Эти ИТК, такие как дакомитиниб, увеличили общую выживаемость почти на год. [26]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ https://www.tga.gov.au/resources/auspar/auspar-gefitinib
- ^ «Информация о продукте Iressa» . Здоровье Канады . 17 декабря 2003 года . Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с «Иресса-гефитиниб таблетка, покрытая оболочкой» . ДейлиМед . 28 февраля 2023 г. Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ «Иресса ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 24 июня 2009 года . Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ «Первое одобрение непатентованного лекарственного средства» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 17 октября 2022 г. Проверено 28 ноября 2022 г.
- ^ Пао В., Миллер В., Заковски М., Доэрти Дж., Полити К., Саркария И. и др. (сентябрь 2004 г.). «Мутации гена рецептора EGF часто встречаются при раке легких у «никогда не куривших» и связаны с чувствительностью опухолей к гефитинибу и эрлотинибу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13306–11. Бибкод : 2004PNAS..10113306P . дои : 10.1073/pnas.0405220101 . ПМК 516528 . ПМИД 15329413 .
- ^ Сорделла Р., Белл Д.В., Хабер Д.А., Сеттлман Дж. (август 2004 г.). «Сенсибилизирующие гефитиниб мутации EGFR при раке легких активируют антиапоптотические пути». Наука . 305 (5687): 1163–7. Бибкод : 2004Sci...305.1163S . дои : 10.1126/science.1101637 . ПМИД 15284455 . S2CID 34389318 .
- ^ Линч Т.Дж., Белл Д.В., Сорделла Р., Гурубхагаватула С., Окимото Р.А., Брэнниган Б.В. и др. (май 2004 г.). «Активирующие мутации рецептора эпидермального фактора роста, лежащие в основе реакции немелкоклеточного рака легких на гефитиниб» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 350 (21): 2129–39. дои : 10.1056/nejmoa040938 . ПМИД 15118073 .
- ^ Такимото Ч., Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии». Архивировано 15 мая 2009 г. в Wayback Machine в Паздуре Р., Вагман Л.Д., Кампхаузен К.А., Хоскинс В.Дж. (редакторы). Лечение рака: междисциплинарный подход. Архивировано 4 октября 2013 г. в Wayback Machine. . 11 изд. 2008.
- ^ «Информация о гефитинибе (продаваемом как Иресса)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 ноября 2018 г.
- ^ Мок Т.С., Ву Ю.Л., Тонгпрасерт С., Ян Ч.Х., Чу Д.Т., Сайджо Н. и др. (сентябрь 2009 г.). «Гефитиниб или карбоплатин-паклитаксел при аденокарциноме легких» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (10): 947–57. дои : 10.1056/nejmoa0810699 . ПМИД 19692680 .
- ^ Себастьян М., Шмиттель А., Рек М. (март 2014 г.). «Лечение первой линии немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR: критический обзор методологии исследования» . Европейский респираторный обзор . 23 (131): 92–105. дои : 10.1183/09059180.00008413 . ПМЦ 9487257 . ПМИД 24591666 .
- ^ Гейтенбек Р.Г., Дамхейс Р.А., Гроен Х.Дж., ван дер Веккен А.Дж., ван Геффен В.Х. (ноябрь 2020 г.). «Общенациональное реальное когортное исследование терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легких с мутацией рецептора эпидермального фактора роста» . Клинический рак легких . 21 (6): е647–е653. doi : 10.1016/j.cllc.2020.05.019 . ПМИД 32636159 . S2CID 219505386 .
- ^ Гейтенбек Р.Г., Дамхейс Р.А., ван дер Веккен А.Дж., Хендрикс Л.Е., Гроен Х.Дж., ван Геффен В.Х. (апрель 2023 г.). «Общая выживаемость при немелкоклеточном раке легкого с мутацией рецептора эпидермального фактора роста с использованием различных ингибиторов тирозинкиназы в Нидерландах: ретроспективное общенациональное исследование реестра» . Журнал Lancet Regional Health. Европа . 27 : 100592. doi : 10.1016/j.lanepe.2023.100592 . ПМЦ 9932646 . ПМИД 36817181 .
- ^ «PHARMAC финансирует новый таргетный препарат от рака легких» (PDF) (релиз для СМИ). ФАРМАК. 10 июля 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 27 апреля 2017 г. . Проверено 22 января 2017 г.
- ^ «FDA одобрило таргетную терапию для лечения первой линии пациентов с метастатическим раком легких» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Архивировано из оригинала 26 января 2018 года . Проверено 16 декабря 2019 г.
- ^ «Лекарство от рака легких «может помочь в лечении внематочной беременности» » . Новости BBC онлайн . 9 сентября 2013 г.
- ^ Мок Т.С., Ву Ю.Л., Тонгпрасерт С., Ян Ч.Х., Чу Д.Т., Сайджо Н. и др. (сентябрь 2009 г.). «Гефитиниб или карбоплатин-паклитаксел при аденокарциноме легких» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (10): 947–57. doi : 10.1056/NEJMoa0810699 . ПМИД 19692680 .
- ^ Jump up to: а б Росси С., изд. (2004). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Справочник австралийских лекарств. ISBN 0-9578521-4-2 .
- ^ Тан К.С., Гиллиган Д., Пейси С. (сентябрь 2015 г.). «Подходы к лечению пациентов с немелкоклеточным раком легких, устойчивых к ингибиторам EGFR» . «Ланцет». Онкология . 16 (9): е447–е459. дои : 10.1016/S1470-2045(15)00246-6 . ПМИД 26370354 .
- ^ Ко Б, Паукар Д, Халмош Б (2017). « EGFR T790M: раскрываем тайны привратника» . Рак легких: цели и терапия . 8 : 147–159. дои : 10.2147/LCTT.S117944 . ПМК 5640399 . ПМИД 29070957 .
- ^ Юн Ч., Менгвассер К.Е., Томс А.В., Ву М.С., Грейлих Х., Вонг К.К. и др. (февраль 2008 г.). «Мутация T790M в киназы EGFR вызывает устойчивость к лекарствам за счет увеличения сродства к АТФ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 2070–5. Бибкод : 2008PNAS..105.2070Y . дои : 10.1073/pnas.0709662105 . ПМЦ 2538882 . ПМИД 18227510 .
- ^ Квак Э.Л., Сорделла Р., Белл Д.В., Годин-Хейманн Н., Окимото Р.А., Брэнниган Б.В. и др. (май 2005 г.). «Необратимые ингибиторы рецептора ЭФР могут обойти приобретенную устойчивость к гефитинибу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (21): 7665–70. Бибкод : 2005PNAS..102.7665K . дои : 10.1073/pnas.0502860102 . ПМК 1129023 . ПМИД 15897464 .
- ^ О'Рейли Л.А., Круз Э.А., Путалакат Х., Келли П.Н., Кауфманн Т., Хуанг Д.К., Штрассер А. (июль 2009 г.). «MEK/ERK-опосредованное фосфорилирование Bim необходимо для обеспечения выживания Т- и B-лимфоцитов во время митогенной стимуляции» . Журнал иммунологии . 183 (1): 261–9. doi : 10.4049/jimmunol.0803853 . ПМК 2950174 . ПМИД 19542438 .
- ^ Лавакки Д., Маццони Ф., Джакконе Дж. (2019). «Клиническая оценка дакомитиниба для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ): современные перспективы» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 13 : 3187–3198. дои : 10.2147/DDDT.S194231 . ПМЦ 6735534 . ПМИД 31564835 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Гефитиниб» . Национальный институт рака .
