в Химелагатре
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Эксанта |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный ( таблетки ) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 20% |
| Метаболизм | к мелагатрану |
| Период полувыведения | 3–5 часов |
| Экскреция | Почечный (80%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 24 Ч 35 Н 5 О 5 |
| Молярная масса | 473.574 g·mol −1 (429 г/моль после конверсии) |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Ксимелагатран ( Эксанта или Экзарта , H 376/95) представляет собой антикоагулянт , который широко исследовался в качестве замены варфарина. [ 1 ] это позволило бы преодолеть проблемы с питанием , взаимодействием лекарств и мониторингом , связанные с терапией варфарином. В 2006 году его производитель AstraZeneca объявила, что отзовет ожидающие рассмотрения заявки на маркетинговое одобрение после сообщений о гепатотоксичности (повреждения печени) во время испытаний и прекратит его распространение в странах, где препарат был одобрен (Германия, Португалия, Швеция, Финляндия, Норвегия, Исландия, Австрия, Дания, Франция, Швейцария, Аргентина и Бразилия). [ 2 ]
Способ действия
[ редактировать ]Ксимелагатран – прямой ингибитор тромбина . [ 3 ] был первым представителем этого класса, который можно принимать перорально. Он действует исключительно за счет ингибирования действия тромбина . Его принимают внутрь два раза в день, он быстро всасывается в тонком кишечнике . Ксимелагатран представляет собой пролекарство , превращающееся in vivo в активный агент мелагатран. Это преобразование происходит в печени и многих других тканях посредством гидролиза и дегидроксилирования (замены этильных и гидроксильных групп водородом ).
Использование
[ редактировать ]Ожидалось, что ксимелагатран заменит варфарин , а иногда и аспирин и гепарин во многих терапевтических целях, включая тромбоз глубоких вен , профилактику вторичной венозной тромбоэмболии и осложнений фибрилляции предсердий, таких как инсульт. Эффективность ксимелагатрана по этим показаниям была хорошо документирована. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] за исключением неклапанной фибрилляции предсердий.
Преимущество, согласно ранним сообщениям производителя, заключалось в том, что его можно было принимать перорально без какого-либо контроля его антикоагулянтных свойств. Это отличало бы его от варфарина и гепарина , которые требуют мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) и частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) соответственно. Недостатком, выявленным на ранней стадии, было отсутствие антидота в случае развития острого кровотечения, в то время как варфарину можно противодействовать концентратом протромбинового комплекса и/или витамином К , а гепарину - сульфатом протамина .
Побочные эффекты
[ редактировать ]Ксимелагатран в целом хорошо переносился в исследуемой популяции, но у небольшой части (5–6%) наблюдалось повышение уровня ферментов печени , что побудило FDA отклонить первоначальную заявку на одобрение в 2004 году. Дальнейшая разработка была прекращена в 2006 году после сообщений о гепатотоксичность. Последующий анализ данных клинических исследований фазы 2 с использованием моделирования экстремальных значений показал, что повышенные уровни ферментов печени, наблюдаемые в клинических исследованиях фазы 3, можно было предсказать; если бы это было известно в то время, это могло бы повлиять на решения о будущем развитии соединения. [ 7 ]
Химически отличающееся, но фармакологически подобное вещество AZD-0837 было разработано компанией AstraZeneca для аналогичных показаний. [ 2 ] Это пролекарство мощного конкурентного обратимого ингибитора свободного и связанного с фибрином тромбина под названием ARH0637 . [ 8 ] Разработка AZD-0837 прекращена. В связи с выявленным ограничением долгосрочной стабильности лекарственного препарата пролонгированного действия AZD-0837 последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было преждевременно закрыто в 2010 году через 2 года. Также наблюдался численно более высокий уровень смертности от варфарина. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] В исследовании фазы 2 по поводу ФП средняя концентрация креатинина в сыворотке увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD-0837, и вернулась к исходному уровню после прекращения терапии. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хирш Дж., О'Доннелл М., Эйкельбум Дж.В. (июль 2007 г.). «За пределами нефракционированного гепарина и варфарина: текущие и будущие достижения» . Тираж . 116 (5): 552–560. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974 . ПМИД 17664384 .
- ^ Перейти обратно: а б «AstraZeneca решает отказаться от Exanta» (пресс-релиз). АстраЗенека. 14 февраля 2006 года . Проверено 16 июля 2012 г.
- ^ Хо С.Дж., Брайтон, Т.А. (2006). «Ксимелагатран: прямой ингибитор тромбина» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 2 (1): 49–58. дои : 10.2147/vhrm.2006.2.1.49 . ЧВК 1993972 . ПМИД 17319469 .
- ^ Эрикссон Х., Воландер К., Густафссон Д., Велин Л.Т., Фрисон Л., Шульман С. и др. (THRIVE Investigators) (январь 2003 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование с подбором дозы перорального прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана по сравнению со стандартной терапией для лечения острого тромбоза глубоких вен: THRIVE I» . Журнал тромбозов и гемостаза . 1 (1): 41–47. дои : 10.1046/j.1538-7836.2003.00034.x . ПМИД 12871538 . S2CID 20556829 .
- ^ Фрэнсис К.В., Берковиц С.Д., Комп ПК, Либерман Дж.Р., Гинзберг Дж.С., Паймент Г. и др. (октябрь 2003 г.). «Сравнение ксимелагатрана с варфарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (18): 1703–1712. doi : 10.1056/NEJMoa035162 . ПМИД 14585938 . S2CID 26026547 .
- ^ Шульман С., Воландер К., Лундстрем Т., Клейсон С.Б., Эрикссон Х. (октябрь 2003 г.). «Вторичная профилактика венозной тромбоэмболии с помощью перорального прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (18): 1713–1721. doi : 10.1056/NEJMoa030104 . ПМИД 14585939 .
- ^ Саутворт Х (июль 2014 г.). «Прогнозирование потенциальной токсичности для печени на основе данных фазы 2: тематическое исследование ксимелагатрана». Статистика в медицине . 33 (17): 2914–2923. дои : 10.1002/сим.6142 . ПМИД 24623062 . S2CID 36324117 .
- ^ Аренс I, Питер К., Лип Г.И., Боде С. (июнь 2012 г.). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарственные средства, находящиеся на стадии клинических исследований». Медицина открытий . 13 (73): 445–450. ПМИД 22742650 .
- ^ «АЗД0837» . Astrazenecaclinicaltrials.com . Проверено 16 октября 2012 г.
- ^ «Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. 5-летнее наблюдение». вверх исследование исследование " . Краткое описание отчета о клиническом исследовании . АстраЗенека. 21 января 2010 г. Испытание D1250C0004221. Архивировано из оригинала 10 ноября 2013 года.
- ^ Эйкельбум Дж.В., Вайц Дж.И. (апрель 2010 г.). «Новые антикоагулянты» . Тираж . 121 (13): 1523–1532. дои : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853119 . ПМИД 20368532 .
- ^ Лип Г.И., Расмуссен Л.Х., Олссон С.Б., Йенсен Э.К., Перссон А.Л., Эрикссон У., Воландер К.Ф. (декабрь 2009 г.). «Поральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование определения дозы, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К» . Европейский кардиологический журнал . 30 (23): 2897–2907. doi : 10.1093/eurheartj/ehp318 . ПМЦ 2785945 . ПМИД 19690349 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Ксимелагатран» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
