Десмотеплаза
| Активатор плазминогена слюны альфа 1 | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ПЛАТ | ||
| Альт. символы | БАТ-ПА; ДСПА-5 | ||
| код АТС | B01 | ||
| Номер CAS | 145137-38-8 | ||
| Лекарственный Банк | |||
| Входить | 112321404 | ||
| гомологен | 717 | ||
| ПДБ | 1А5И | ||
| RefSeq (мРНК) | XM_024578803.1 | ||
| RefSeq (защита) | XP_024434571.1 | ||
| ЮниПрот | P98119 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.4.21.68 | ||
| хромосома | Неразмещено: 1,98 - 2,01 Мб | ||
| |||
Десмотеплаза — это новый, высокоспецифичный к фибрину «тромболитический и » препарат, находящийся в стадии разработки достигший III фазы клинических испытаний . Датская . фармацевтическая компания Lundbeck владеет правами на десмотеплазу по всему миру В 2009 году были начаты два крупных исследования (DIAS-3 и DIAS-4) для проверки его как безопасного и эффективного лечения пациентов с острым ишемическим инсультом . После неутешительных результатов DIAS-3, DIAS-4 был прекращен, а в декабре 2014 года компания Lundbeck объявила, что прекращает разработку десмотеплазы. [ 1 ]
Десмотеплаза представляет собой рекомбинантную форму альфа-1-изоформы DSPA ( слюнный активатор плазминогена Desmodus rotundus ).
Способ действия
[ редактировать ]Десмотеплаза, химическое вещество, обнаруженное в слюне летучих мышей-вампиров , катализирует превращение плазминогена в плазмин, который является ферментом, ответственным за разрушение фибриновых тромбов.
Открытие десмотеплазы
[ редактировать ]Еще в 1932 году было известно, что слюна летучей мыши -вампира ( Desmodus rotundus ) приводит к нарушению гемостатического механизма животного-хозяина. [ 2 ] кодирование ДНК четырех активаторов плазминогена , присутствующих в слюне летучей мыши-вампира В 1991 году было завершено . Из четырех рекомбинантный активатор плазминогена альфа 1 слюны D. rotundus (rDSPAα1; десмотеплаза) был исследован далее. [ 3 ]
Химическая структура
[ редактировать ]Структура десмотеплазы аналогична rt-PA ( альтеплазе ), но не содержит плазмин-чувствительного сайта расщепления и лизин-связывающего домена Крингл 2. В результате десмотеплаза, по сравнению с rt-PA, обладает высокой селективностью к фибрину (увеличение каталитической активности в 100 000 и 550 раз), отсутствием нейротоксичности и выраженным отрицательным действием на гематоэнцефалический барьер. десмотеплазы также Период полураспада составляет около четырех часов; [ 4 ] Конечный период полувыведения rtPA из плазмы составляет около 5 минут.
Десмотеплаза в программе клинических исследований острого ишемического инсульта
[ редактировать ]Два исследования II фазы DIAS и DEDAS показали, что при внутривенном (в/в) введении десмотеплазы через 3–9 часов после появления симптомов ишемического инсульта это было связано с высокой частотой реперфузии и низкой частотой симптоматических внутричерепных кровоизлияний в дозах до 125 мкг/кг. [ 5 ] [ 6 ] В последующем исследовании DIAS-2 такую же пользу показать не удалось. Это можно объяснить включением значительного числа пациентов с легким инсультом на исходном уровне и небольшим несоответствием объемов, связанных с отсутствием окклюзии сосудов . [ 7 ] Апостериорный анализ данных DIAS-2 и объединенных данных DIAS, DEDAS и DIAS-2 показал, что пациенты, у которых была окклюзия проксимальных сосудов головного мозга или стеноз высокой степени при базовой ангиографии , имели положительную реакцию на десмотеплазу. [ 8 ]
В 2009 году начались исследования III фазы DIAS-3 и DIAS-4, в каждом из которых планировалось принять участие 400 пациентов со всего мира, перенесших острый ишемический инсульт. Участников лечат десмотеплазой в виде внутривенной болюсной дозы 90 мкг/кг в течение трех-9 часов после появления симптомов инсульта. Пациентов отбирают с окклюзией или стенозом высокой степени (TIMI 0-1) в проксимальных мозговых артериях по данным магнитно-резонансной или компьютерно -томографической ангиографии . По возможности будут проводиться дополнительные перфузионно-взвешенные и диффузионно-взвешенные визуализационные исследования.
Результаты исследований DIAS-3 и DIAS-4 должны показать, является ли десмотеплаза прорывным методом лечения острого ишемического инсульта. В июне 2014 года Лундбек опубликовал пресс-релиз об исследовании DIAS-3, показавшем нейтральные результаты при анализе пациентов, назначенных на лечение. [ 9 ] Доля пациентов с хорошим клиническим исходом была сопоставима в группе десмотеплазы (51,3%) и в группе плацебо (49,8%). Примечательно, что Лундбек упомянул, что при анализе по протоколу десмотеплаза показала эффект по сравнению с плацебо. Публикация окончательных результатов еще ожидается.
После неутешительных результатов исследования DIAS-3 исследование DIAS-4 было прекращено. [ 10 ] В декабре 2014 года компания Lundbeck объявила о прекращении разработки десмотеплазы, и компания списала 309 миллионов датских крон. [ 1 ]
Значение временного окна
[ редактировать ]Современные стандарты лечения допускают внутривенное введение rt-PA до 4,5 часов при ишемическом инсульте. Обычно считается, что по истечении этого временного окна польза перевешивается риском кровоизлияния в мозг . [ 11 ] Считается, что межартериальные подходы полезны до шести часов. Тем не менее, КТ-перфузионное сканирование и МРТ- перфузия в сравнении с МРТ-диффузией показывают, что даже через шесть часов значительную ишемическую полутень ткани головного мозга можно спасти. Некоторые подходы к этому включают механическое удаление тромба (например, устройство Мерси , устройство Пенумбра и съемные стенты , такие как Solitaire). [ 12 ] [ 13 ]
Если десмотеплаза сможет продлить окно внутривенного лечения до 9 часов, это позволит гораздо большему проценту пациентов с ишемическим инсультом получать активное тромболитическое лечение, включая пациентов, которые опоздали с поступлением в больницу и неврологическим обследованием. Это может существенно повлиять на исходы инсульта. 9-часовое окно лечения также может оказать существенное влияние на лечение инсультов «пробуждения». когда пациент проснулся с симптомами и не уверен, произошел ли инсульт в течение прошло 4,5 часа.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Х Лундбек А/С (18 декабря 2014 г.). «КОРОТКО-Лундбек прекращает разработку десмотеплазы и сужает прогноз прибыли на 2014 год» . Рейтер.
- ^ Хоки С. (ноябрь 1967 г.). «Ингибитор агрегации тромбоцитов, присутствующий в слюне летучей мыши-вампира Desmodus rotundus». Британский журнал гематологии . 13 (6): 1014–20. дои : 10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x . ПМИД 6075437 .
- ^ Шлейнинг В.Д. (2001). «Активатор плазминогена летучей мыши-вампира DSPA-альфа-1 (десмотеплаза): тромболитический препарат, оптимизированный путем естественного отбора» . Гемостаз . 31 (3–6): 118–22. дои : 10.1159/000048054 . ПМИД 11910176 .
- ^ Medcalf RL (январь 2012 г.). «Десмотеплаза: открытие, понимание и возможности лечения ишемического инсульта» . Британский журнал фармакологии . 165 (1): 75–89. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x . ПМЦ 3252968 . ПМИД 21627637 .
- ^ Хаке В., Альберс Г., Аль-Рави Ю., Богуславский Дж., Давалос А., Элиашив М. и др. (январь 2005 г.). «Исследование десмотеплазы при остром ишемическом инсульте (DIAS): 9-часовое исследование тромболизиса острого инсульта на основе МРТ с внутривенным введением десмотеплазы» . Гладить . 36 (1): 66–73. дои : 10.1161/01.STR.0000149938.08731.2c . ПМИД 15569863 .
- ^ Фурлан А.Дж., Эйдинг Д., Альберс Г.В., Аль-Рави Ю., Лис К.Р., Роули Х.А. и др. (май 2006 г.). «Эскалация дозы десмотеплазы при остром ишемическом инсульте (DEDAS): доказательства безопасности и эффективности через 3–9 часов после начала инсульта» . Гладить . 37 (5): 1227–31. дои : 10.1161/01.STR.0000217403.66996.6d . ПМИД 16574922 .
- ^ Хаке В., Фурлан А.Дж., Аль-Рави Ю., Давалос А., Фибах Дж.Б., Грубер Ф. и др. (февраль 2009 г.). «Внутривенное введение десмотеплазы пациентам с острым ишемическим инсультом, выбранным с помощью МРТ перфузионно-диффузионно-взвешенной визуализации или перфузионной КТ (DIAS-2): проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» . «Ланцет». Неврология . 8 (2): 141–50. дои : 10.1016/S1474-4422(08)70267-9 . ПМК 2730486 . ПМИД 19097942 .
- ^ Фибах Дж.Б., Аль-Рави И., Винтермарк М., Фурлан А.Дж., Роули Х.А., Линдстен А. и др. (июнь 2012 г.). «Сосудистая окклюзия позволяет отобрать пациентов с острым ишемическим инсультом для лечения десмотеплазой» . Гладить . 43 (6): 1561–6. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.111.642322 . ПМИД 22474060 .
- ^ «Лундбек предоставляет обновленную информацию о программе разработки десмотеплазы» . 27 июня 2014 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2014 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT00856661 «Исследование эффективности и безопасности десмотеплазы для лечения острого ишемического инсульта (DIAS-4)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Лис К.Р., Блюмки Э., фон Куммер Р., Бротт Т.Г., Тони Д., Гротта Дж.К. и др. (май 2010 г.). «Время до начала лечения внутривенной альтеплазой и исход инсульта: обновленный объединенный анализ исследований ECASS, ATLANTIS, NINDS и EPITHET». Ланцет . 375 (9727): 1695–703. дои : 10.1016/S0140-6736(10)60491-6 . ПМИД 20472172 .
- ^ Чон Х.С., Сон Х.Дж., Ким С.Б., Ли Дж., Кан К.В., Ко Х.С. и др. (апрель 2013 г.). «Сравнение механической тромбэктомии со стентированием и обычного внутриартериального тромболизиса при остром инфаркте мозга» . Журнал клинической неврологии . 9 (2): 91–6. дои : 10.3988/jcn.2013.9.2.91 . ПМЦ 3633196 . ПМИД 23626646 .
- ^ Ко Дж.С., Ли С.Дж., Рю К.В., Ким Х.С. (февраль 2012 г.). «Безопасность и эффективность механической тромбэктомии с извлечением одиночного стента при остром ишемическом инсульте: систематический обзор» . Нейроинтервенция . 7 (1): 1–9. дои : 10.5469/neuroint.2012.7.1.1 . ПМК 3299943 . ПМИД 22454778 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT00790920 для «(DIAS-3)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- Номер клинического исследования NCT00856661 для «(DIAS-4)» на сайте ClinicalTrials.gov.