Фулвестрант
Фулвестрант под торговой маркой Фаслодекс , продаваемый, среди прочего, , представляет собой антиэстрогенный препарат, , положительного по рецепторам гормонов (HR), используемый для лечения метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания, а также HR-положительного, HER2-негативного распространенного рака молочной железы в сочетании с абемациклиб или палбоциклиб у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии. [ 2 ] Его вводят путем инъекции в мышцу . [ 5 ]
Фулвестрант является селективным деградатором эстрогеновых рецепторов (SERD) и был первым в своем классе одобренным препаратом. [ 6 ] Он действует путем связывания с рецептором эстрогена в клетке, и дестабилизации его, вызывая нормальные процессы деградации белка разрушающие его. [ 6 ]
Фулвестрант был одобрен для медицинского применения в США в 2002 году. [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Рак молочной железы
[ редактировать ]Фулвестрант используется для лечения метастатического рака молочной железы с положительными по рецепторам гормонов или местно-распространенного неоперабельного заболевания у женщин в постменопаузе; его вводят путем инъекции. [ 5 ] Кокрейновский обзор 2017 года показал, что он так же безопасен и эффективен, как эндокринная терапия первой или второй линии. [ 5 ]
Он также используется для лечения ER-положительного, HER2-негативного распространенного или метастатического рака молочной железы в сочетании с абемациклибом или палбоциклибом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии первой линии. [ 2 ]
Поскольку препарат имеет химическую структуру, аналогичную структуре эстрогена , он может взаимодействовать с иммуноанализами на концентрацию эстрадиола в крови и показывать ложно завышенные результаты. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Это может привести к ошибочному прекращению лечения. [ 8 ]
Раннее половое созревание
[ редактировать ]Фулвестрант использовался для лечения периферического преждевременного полового созревания у девочек с синдромом МакКьюна-Олбрайта . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Фулвестрант выпускается в виде касторового масла раствора , также содержащего спирт , бензиловый спирт и бензилбензоат . [ 2 ] Он поставляется в концентрации 250 мг/5 мл. [ 2 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Фулвестрант не следует применять женщинам с почечной недостаточностью или беременным . [ 2 ] [ 1 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Очень распространенные (встречающиеся более чем у 10% людей) побочные эффекты включают тошноту, реакции в месте инъекции, слабость и повышение уровня трансаминаз . Общие (от 1% до 10%) побочные эффекты включают инфекции мочевыводящих путей, реакции гиперчувствительности, потерю аппетита, головную боль, тромбы в венах , приливы жара, рвоту, диарею, повышенный билирубин , сыпь и боли в спине. [ 1 ] В крупном клиническом исследовании частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при приеме фулвестранта составила 0,9%. [ 2 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Фулвестрант является антиэстрогеном , который действует как антагонист рецептора эстрогена (ER) и, кроме того, как селективный деградатор рецептора эстрогена (SERD). [ 6 ] Он действует путем связывания с рецептором эстрогена и делает его более гидрофобным , что делает рецептор нестабильным и неправильно сворачивается, что, в свою очередь, приводит к его разрушению в нормальных процессах внутри клетки. [ 6 ]
Помимо антиэстрогенной активности, фулвестрант является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), хотя и с относительно низким сродством (10–100 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола). [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фулвестрант после внутримышечной инъекции медленно всасывается, а максимальные уровни (Cmax) достигаются в среднем через 5 дней с диапазоном от 2 до 19 дней. [ 19 ] Период полувыведения фулвестранта при внутримышечном введении составляет 40–50 дней. [ 20 ] [ 2 ] Это в 40 раз превышает период полувыведения фулвестранта при внутривенном введении , что указывает на то, что его длительный период полувыведения при внутримышечном введении обусловлен медленным всасыванием из места инъекции. [ 19 ] Уровни фулвестранта при внутримышечной инъекции 500 мг/мес (и однократной дополнительной нагрузочной дозы 500 мг на 15-й день терапии) у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы составляли 25,1 нг/мл (25 100 пг/мл) на пике и 28,0 нг/мл. мл (28 000 пг/мл) на минимальном уровне при однократной дозе, 28,0 нг/мл (28 000 пг/мл) на пике и 12,2 нг/мл (12 200 пг/мл) на минимальном уровне после нескольких доз в равновесном состоянии . [ 2 ]
Фулвестрант не проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а также у человека. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] влияния фулвестранта на функцию мозга не наблюдалось Соответственно, в доклинических или клинических исследованиях . [ 22 ] [ 23 ] Фулвестрант в высокой степени (99%) связывается с белками плазмы . [ 20 ] [ 2 ] Он связан с липопротеинами очень низкой плотности , липопротеинами низкой плотности и липопротеинами высокой плотности , но не с глобулином, связывающим половые гормоны . [ 20 ]
Фулвестрант, по-видимому, метаболизируется по тем же путям, что и эндогенные стероиды; Может быть вовлечен CYP3A4 , но, P450 по-видимому, более важными являются нецитохромные пути . Он не ингибирует ферменты цитохрома P450. Элиминация почти полностью осуществляется через фекалии. [ 1 ]
Фулвестрант может образовывать коллоидные агрегаты в определенных диапазонах концентраций, что может ограничивать его активность, а также образовывать колоколообразные кривые концентрация-реакция . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
Химия
[ редактировать ]4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил]эстрадиол, представляет собой синтетический эстрановый стероид и производное эстрадиола Фулвестрант, также известный как 7α-[9-[ ( . . фрагмент алкилсульфинильный добавляли К эндогенному лиганду рецептора эстрогена [ 6 ]
Он был обнаружен благодаря рациональному дизайну лекарств, но был выбран для дальнейшей разработки посредством фенотипического скрининга . [ 27 ]
История
[ редактировать ]Фулвестрант был первым селективным препаратом, разрушающим рецепторы эстрогена . одобренным [ 6 ] Он был одобрен в США в 2002 году. [ 2 ] и в Европейском Союзе в 2004 году. [ 1 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Хорошая оценка
[ редактировать ]Великобритании Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства страны (NICE) заявил в 2011 году, что не нашел доказательств того, что Фаслодекс значительно лучше существующих методов лечения, поэтому его широкое использование не будет эффективным использованием ресурсов для Национальной службы здравоохранения . Лечение Фаслодексом в первый месяц, которое начинается с ударной дозы, стоит 1044,82 фунта стерлингов (1666 долларов США), а последующие курсы лечения стоят 522,41 фунта стерлингов в месяц. [ нужна ссылка ] За 12 месяцев, закончившихся в июне 2015 года, цена в Великобритании (без НДС) на месячный запас анастрозола (Аримидекса), на который нет патента, стоила 89 пенсов в день, а летрозола (Фемара) — 1,40 фунта стерлингов в день. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
Расширение патента
[ редактировать ]Срок действия первоначального патента на Фаслодекс истек в октябре 2004 года. Препараты, прошедшие предпродажную проверку регулирующими органами, имеют право на продление патента, и по этой причине AstraZeneca получила продление срока действия патента до декабря 2011 года. [ 31 ] [ 32 ] Компания AstraZeneca позже подала патенты. Дженерик Фаслодекса одобрен FDA. Однако это не означает, что продукт обязательно будет коммерчески доступен – возможно, из-за патентов на лекарства и/или их эксклюзивности. [ 33 ] Срок действия более позднего патента на Фаслодекс истекает в январе 2021 года. [ 34 ] Atossa Genetics имеет патент на введение фулвестранта в грудь через микрокатетер, изобретенный Сьюзен Лав . [ 35 ]
Исследовать
[ редактировать ]Фулвестрант изучался при раке эндометрия, но результаты не были многообещающими, и в 2016 году разработка этого препарата была прекращена. [ 36 ]
Поскольку фулвестрант нельзя принимать перорально, были предприняты усилия по разработке препаратов SERD , которые можно принимать внутрь, включая бриланестрант и элацестрант . [ 6 ] Клинический успех фулвестранта также привел к усилиям по открытию и разработке параллельного класса препаратов — селективных деградаторов андрогенных рецепторов (SARD). [ 6 ]
ZB716 , или фулвестрант-3-бороновая кислота, представляет собой для перорального применения , которое находится в стадии разработки. пролекарство фулвестранта [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и «Фаслодекс 250 мг раствор для инъекций. Краткое описание характеристик препарата» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 21 июля 2016 г. Архивировано из оригинала 10 октября 2021 г. . Проверено 25 января 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Фаслодекс-фулвестрант для инъекций» . ДейлиМед . 25 сентября 2020 года. Архивировано из оригинала 11 декабря 2023 года . Проверено 24 мая 2024 г.
- ^ «Фаслодекс» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 10 марта 2004 г. Архивировано из оригинала 19 октября 2021 г. Проверено 24 мая 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д Дорвальд ФЗ (4 февраля 2013 г.). Свинцовая оптимизация для медицинских химиков: фармакокинетические свойства функциональных групп и органических соединений . Джон Уайли и сыновья. стр. 486–. ISBN 978-3-527-64565-7 . Архивировано из оригинала 12 января 2023 года . Проверено 20 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Ли С.И., Гудвин А., Вилкен Н. (январь 2017 г.). «Фулвестрант при гормоночувствительном метастатическом раке молочной железы» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD011093. дои : 10.1002/14651858.CD011093.pub2 . ПМК 6464820 . ПМИД 28043088 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Лай AC, Crews CM (февраль 2017 г.). «Индуцированная деградация белка: новая парадигма открытия лекарств» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (2): 101–114. дои : 10.1038/nrd.2016.211 . ПМК 5684876 . ПМИД 27885283 .
- ^ «Фульвестрант» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 года . Проверено 8 января 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «Иммуноанализ эстрадиола – вмешательство препарата фулвестрант (Фаслодекс®) может привести к ложно повышенным результатам эстрадиола. Предупреждение о медицинской безопасности – GOV.UK» . Агентство Великобритании по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 24 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 19 июля 2017 г. Проверено 2 мая 2016 г.
- ^ Оуэн Л.Дж., Монаган П.Дж., Армстронг А., Кивил Б.Г., Хайэм С., Салих З. и др. (февраль 2019 г.). «Измерение эстрадиола во время лечения фулвестрантом рака молочной железы» . Бр Джей Рак . 120 (4): 404–406. дои : 10.1038/s41416-019-0378-9 . ПМК 6461991 . ПМИД 30679781 .
- ^ Сэмюэл Э., Чан С., Дженненс Р., Фолкнер Д., Фрэнсис П.А. (февраль 2020 г.). «Фулвестрант ложно повышает уровень эстрадиола в иммуноанализах у женщин в постменопаузе с раком молочной железы». Eur J Рак . 126 : 104–105. дои : 10.1016/j.ejca.2019.10.015 . ПМИД 31927211 . S2CID 210166996 .
- ^ Fuqua JS (июнь 2013 г.). «Лечение и результаты преждевременного полового созревания: обновленная информация» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (6): 2198–207. дои : 10.1210/jc.2013-1024 . ПМИД 23515450 .
- ^ Захарин М. (май 2019 г.). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии лечения». Детская фармакотерапия . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 261. Спрингер. стр. 507–538. дои : 10.1007/164_2019_208 . ISBN 978-3-030-50493-9 . ПМИД 31144045 . S2CID 169040406 .
- ^ Симс Э.К., Гарнетт С., Гусман Ф., Пэрис Ф., Султан С., Югстер Э.А. (сентябрь 2012 г.). «Лечение преждевременного полового созревания фулвестрантом у девочек с синдромом МакКьюна-Олбрайта» . Международный журнал детской эндокринологии . 2012 (1): 26. doi : 10.1186/1687-9856-2012-26 . ПМК 3488024 . ПМИД 22999294 .
- ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы» . Фармакол. Преподобный . 67 (3): 505–40. дои : 10.1124/пр.114.009712 . ПМК 4485017 . ПМИД 26023144 .
- ^ Томас П., Панг Й., Филардо Э.Дж., Донг Дж. (февраль 2005 г.). «Идентичность мембранного рецептора эстрогена, связанного с белком G в клетках рака молочной железы человека» . Эндокринология . 146 (2): 624–32. дои : 10.1210/en.2004-1064 . ПМИД 15539556 .
- ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (август 2011 г.). «Связанный с G-белком эстрогеновый рецептор GPER в здоровье и болезни» . Nat Rev Эндокринол . 7 (12): 715–26. дои : 10.1038/nrendo.2011.122 . ПМЦ 3474542 . ПМИД 21844907 .
- ^ Просниц Э.Р., Бартон М. (май 2014 г.). «Биология эстрогена: новое понимание функции GPER и клинических возможностей» . Мол. Клетка. Эндокринол . 389 (1–2): 71–83. дои : 10.1016/j.mce.2014.02.002 . ПМК 4040308 . ПМИД 24530924 .
- ^ Бартон М. (август 2012 г.). «Доклад с изложением позиции: Мембранный рецептор эстрогена GPER — подсказки и вопросы» . Стероиды . 77 (10): 935–42. doi : 10.1016/j.steroids.2012.04.001 . ПМИД 22521564 . S2CID 35909008 .
- ^ Jump up to: а б Робертсон Дж. Ф., Харрисон М. (март 2004 г.). «Фулвестрант: фармакокинетика и фармакология» . Бр Джей Рак . 90 (Приложение 1): С7–10. дои : 10.1038/sj.bjc.6601630 . ПМК 2750771 . ПМИД 15094758 .
- ^ Jump up to: а б с Крокстолл Дж. Д., Маккидж К. (февраль 2011 г.). «Фулвестрант: обзор его использования в лечении метастатического рака молочной железы с положительными по рецепторам гормонов у женщин в постменопаузе». Наркотики . 71 (3): 363–80. дои : 10.2165/11204810-000000000-00000 . ПМИД 21319872 . S2CID 249870430 .
- ^ Робертсон Дж. Ф. (ноябрь 2001 г.). «ICI 182,780 (Фульвестрант) — первый регулятор, подавляющий рецепторы эстрогена — текущие клинические данные» . Бр. Дж. Рак . 85 (Приложение 2): 11–4. doi : 10.1054/bjoc.2001.1982 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМК 2375169 . ПМИД 11900210 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Хауэлл А., Абрам П. (2005). «Клиническая разработка фулвестранта («Фаслодекс»)». Лечение рака. Преподобный . 31 (Приложение 2): С3–9. дои : 10.1016/j.ctrv.2005.08.010 . ПМИД 16198055 .
- ^ Jump up to: а б Бундред Н., Хауэлл А. (апрель 2002 г.). «Фулвестрант (Фаслодекс): современное состояние терапии рака молочной железы». Эксперт преподобный Противораковый Ther . 2 (2): 151–60. дои : 10.1586/14737140.2.2.151 . ПМИД 12113237 . S2CID 20294814 .
- ^ Ганеш А.Н., Дондерс Э.Н., Шойхет Б.К., Шойхет М.С. (апрель 2018 г.). «Коллоидная агрегация: от помех скрининга к нюансам рецептуры» . Нано сегодня . 19 : 188–200. дои : 10.1016/j.nantod.2018.02.011 . ПМК 6150470 . ПМИД 30250495 .
- ^ Ганеш А.Н., Аман А., Логи Дж., Бартель Б.Л., Коган П., Аль-Авар Р. и др. (апрель 2019 г.). «Стабильность агрегатов коллоидных лекарств в условиях высокой концентрации в сыворотке и фармакокинетические последствия» . ACS Chem Biol . 14 (4): 751–757. doi : 10.1021/acschembio.9b00032 . ПМЦ 6474797 . ПМИД 30840432 .
- ^ Оуэн С.К., Доак А.К., Ганеш А.Н., Недялкова Л., Маклафлин С.К., Шойчет Б.К. и др. (март 2014 г.). «Коллоидные лекарственные формы могут объяснить «колокообразные» кривые концентрации и реакции» . ACS Chem Biol . 9 (3): 777–84. дои : 10.1021/cb4007584 . ПМЦ 3985758 . ПМИД 24397822 .
- ^ Моффат Дж.Г., Рудольф Дж., Бэйли Д. (август 2014 г.). «Фенотипический скрининг при открытии лекарств от рака - прошлое, настоящее и будущее». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (8): 588–602. дои : 10.1038/nrd4366 . ПМИД 25033736 . S2CID 5964541 .
- ^ Электронный информационный инструмент по лекарственным средствам Министерства здравоохранения Великобритании. Архивировано 17 августа 2021 г. в Wayback Machine , Лондон, 2015 г.
- ↑ Британская компания NICE отказывается от препарата AstraZeneca от рака молочной железы Faslodex. Архивировано 26 апреля 2012 г. в Wayback Machine , The Pharma Letter, 10 ноября 2011 г.
- ^ Руководство Национального института здравоохранения и клинического совершенства. Архивировано 3 апреля 2011 г. в Wayback Machine. Рак молочной железы (метастатический) - фулвестрант.
- ↑ Продление срока действия патента . Архивировано 8 января 2015 г. в Wayback Machine, Ведомство США по патентам и товарным знакам.
- ^ Определение периода нормативного пересмотра для целей продления срока действия патента; FASLODEX. Архивировано 1 ноября 2021 г. в Wayback Machine. Уведомление Управления по контролю за продуктами и лекарствами от 17 апреля 2003 г.
- ^ Доступность непатентованного Faslodex. Архивировано 31 июля 2017 г. на Wayback Machine , Drugs.COM.
- ↑ Блюз розовой ленты: как культура рака молочной железы подрывает женское здоровье. Архивировано 19 сентября 2023 г. в Wayback Machine. Автор: Гейл А. Сулик, Oxford University Press (октябрь 2010 г.).
- ^ США предоставили номер 6638727 , Hung DT, Love S, «Методы выявления лечения или наблюдения за бессимптомными пациентами с целью снижения риска или терапевтического лечения рака молочной железы», выданный 28 октября 2003 г., передан Cytyc Health Corp.
- ^ Баттиста М.Дж., Шмидт М. (2016). «Фулвестрант для лечения рака эндометрия». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 25 (4): 475–83. дои : 10.1517/13543784.2016.1154532 . ПМИД 26882357 . S2CID 207477738 .
- ^ Ахмад И., Мэтью С. и Рахман С. (2020). Недавний прогресс в разработке селективных понижающих регуляторов рецепторов эстрогена (SERD) для лечения рака молочной железы. РНЦ медицинской химии, 11(4), 438–454. https://doi.org/10.1039/C9MD00570F
- ^ Лю Дж., Чжэн С., Акерстром В.Л., Юань С., Ма Ю., Чжун К. и др. (2016). «Фульвестрант-3 бороновая кислота (ZB716): перорально биодоступный селективный регулятор эстрогеновых рецепторов (SERD)» . Дж. Мед. Хим . 59 (17): 8134–40. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00753 . ПМК 5499704 . ПМИД 27529700 .
- ^ «ClinicalTrials.gov: NCT04669587» . Архивировано из оригинала 1 ноября 2021 года . Проверено 4 января 2021 г.
