Эстетрол (лекарство)
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | С дроспиреноном : Эстель, Некстстеллис. |
| Другие имена | Эстетрол; Е4; 15α-гидроксистриол; Эстра-1,3,5(10)-триен-3,15α,16α,17β-тетрол |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот [ 2 ] [ 3 ] |
| Класс препарата | Эстроген |
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Высокий [ 4 ] |
| Связывание с белками | Умеренно по отношению к альбумину , но не к глобулину [ 4 ] [ 5 ] |
| Метаболизм | Минимальная, конъюгация ( глюкуронидация , сульфатирование ) [ 2 ] [ 6 ] |
| Метаболиты | Эстетрола глюкуронид [ 6 ] [ 2 ] Эстетрола сульфат [ 6 ] |
| Период полувыведения | Среднее: 28 часов [ 4 ] [ 6 ] Диапазон: 18–60 часов [ 4 ] |
| Экскреция | Моча : 79,7% (в виде конъюгатов ) [ 2 ] [ 6 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 18 Н 24 О 4 |
| Молярная масса | 304.386 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Растворимость в воде | 1.38 |
| (проверять) | |
Эстетрол ( Е4 ) — это препарат эстрогена и природный стероидный гормон , который используется в сочетании с прогестином в комбинированных противозачаточных таблетках и находится в стадии разработки для различных других показаний. Эти исследовательские применения включают гормональную терапию в менопаузе для лечения таких симптомов, как вагинальная атрофия , приливы и потеря костной массы , а также лечение рака молочной железы и рака простаты . [ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] Его принимают внутрь . [ 2 ] [ 3 ]
Эстетрол представляет собой природный и биоидентичный эстроген или агонист рецептора эстрогена , биологической мишени эстрогенов , таких как эндогенный эстрадиол . [ 2 ] [ 3 ] Благодаря своей эстрогенной активности эстрол оказывает антигонадотропное действие и может подавлять фертильность и подавлять и уровень половых гормонов выработку как у женщин, так и у мужчин. [ 2 ] [ 4 ] [ 9 ] Эстетрол по-разному отличается как от других природных эстрогенов, таких как эстрадиол, так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол , что влияет на переносимость и безопасность . [ 2 ] [ 4 ] Например, он оказывает минимальное эстрогенное воздействие на молочные железы и печень . [ 2 ] [ 4 ] [ 10 ] [ 6 ] Эстетрол взаимодействует с ядерным ERα таким же образом, как и другие эстрогены. [ 11 ] и отличается от наблюдаемого при использовании селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM). [ 12 ]
Эстетрол был впервые обнаружен в 1965 году, а фундаментальные исследования продолжались до 1984 года. [ 2 ] [ 13 ] В 2001 году его снова начали изучать, а также исследовать на предмет потенциального медицинского использования, а к 2008 году он представлял большой интерес с точки зрения возможного медицинского использования. [ 2 ] [ 3 ] По состоянию на 2021 год эстрол находится на средней и поздней стадии клинической разработки для применения по ряду показаний. [ 7 ] [ 8 ]
Доступные формы
[ редактировать ]Эстетрол доступен в сочетании с дроспиреноном в следующих формах, торговых марках и показаниях:
- Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Nextstellis (Калифорния, США и Австралия) – комбинированная пероральная контрацепция
- Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Дровелис (ЕС) – комбинированный оральный контрацептив
- Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Лидисилка (ЕС) – комбинированный оральный контрацептив
Побочные эффекты
[ редактировать ]Минимальные побочные эффекты наблюдались при применении эстрола у женщин. [ 4 ] [ 14 ] У мужчин снижение либидо (у 40%) и болезненность сосков (у 35%). при приеме высоких доз (20–40 мг/день) эстетрола в течение четырех недель наблюдалось [ 9 ] Препарат представляет риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин, как и другие эстрогены. [ 2 ] [ 14 ] Таким образом, необходимо комбинировать эстрол с прогестагеном у женщин с интактной маткой , чтобы предотвратить такие риски. [ 15 ] [ 14 ] В настоящее время исследуется безопасность применения только эстрола у женщин с интактной маткой. [ 16 ] [ 17 ]
, содержащие эстетрол Противозачаточные таблетки , как и противозачаточные таблетки, содержащие эстрадиол , могут иметь меньший риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем этинилэстрадиол противозачаточные таблетки, содержащие , на основании исследований коагуляции . [ 18 ] [ 19 ] Однако вполне вероятно, что потребуется еще десять лет, прежде чем постмаркетинговые эпидемиологические исследования заболеваемости ВТЭ при применении этих противозачаточных таблеток будут завершены и смогут подтвердить это. [ 20 ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Эстетрол является агонистом рецепторов эстрогена (ЭР) и, следовательно, является эстрогеном . [ 2 ] [ 3 ] Он имеет умеренное сродство к ERα и ERβ со значениями K i 4,9 нМ и 19 нМ соответственно. [ 2 ] [ 21 ] Таким образом, эстетрол имеет в 4–5 раз преимущество перед ERα над ERβ. [ 2 ] [ 21 ] Для сравнения, мощный нестероидный эстроген диэтилстильбестрол показал более высокое сродство к ER: значения K i составляли 0,286 нМ для ERα и 0,199 нМ для ERβ. [ 21 ] Точно так же эстетрол имеет низкое сродство к ЭР по сравнению с эстрадиолом, и, таким образом, как эстетрол, так и родственный ему эстроген- эстриол требуют значительно более высоких концентраций, чем эстрадиол, для достижения аналогичных эффектов. [ 2 ] Сродство эстетрола к ЭР составляет от 0,3% (крыса) до 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, а его in vivo активность у животных составляет примерно 2-3% от активности эстрадиола. [ 2 ] Было обнаружено, что у женщин эстрол при пероральном приеме примерно в 10–20 раз менее эффективен, чем этинилэстрадиол , наиболее мощный из доступных пероральных эстрогенов. [ 2 ] Высокая эффективность эстетрола при пероральном приеме у женщин, несмотря на относительно низкое сродство к ЭР, связана с его высокой метаболической стабильностью и благоприятной фармакокинетикой . [ 2 ]
Эстетрол проявляет высокую селективность в отношении ЭР. [ 2 ] [ 21 ] Он показал лишь от 11 до 15% занятости андрогенных , прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов при очень высокой концентрации 10 мкМ. [ 2 ] [ 21 ] Кроме того, эстетрол не проявил сродства (>10 мкМ) к набору из 124 рецепторов и ферментов , за единственным исключением очень слабого сродства к α1B - адренергическому рецептору (23% ингибирование связывания празозина в концентрации 10 мкМ). . [ 2 ] [ 21 ] Ожидается, что благодаря своей высокой селективности в отношении ЭР эстетрол будет иметь низкий риск нежелательной нецелевой активности и связанных с ней побочных эффектов . [ 2 ] [ 21 ] Кроме того, эстетрол не ингибировал основные цитохрома P450 ферменты CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 и CYP3A4 при очень высокой концентрации 10 мкМ, в отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола. [ 2 ] [ 21 ] И наоборот, эстрол умеренно стимулировал CYP3A4 (на 23%), тогда как эстрадиол сильно стимулировал CYP3A4 (на 83%), а этинилэстрадиол умеренно ингибировал фермент (на 45%). [ 2 ] [ 21 ] Эти данные свидетельствуют о том, что эстетрол имеет низкий потенциал взаимодействия с лекарственными средствами , в том числе более низкий потенциал, чем эстрадиол и особенно этинилэстрадиол. [ 2 ] [ 21 ]
| Эстроген | Подсказка ER Подсказка RBA (%) | Вес матки (%) | Утеротрофия | Подсказка по ЛГ (%) | SHBG RBA (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Контроль | – | 100 | – | 100 | – |
| Эстрадиол (E2) | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
| Эстрон (E1) | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
| Эстриол (Е3) | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
| Эстетрол (Е4) | 0.5 ± 0.2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
| 17α-эстрадиол | 4.2 ± 0.8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + б | 31–61 | 28 |
| 2-метоксиэстрадиол | 0.05 ± 0.04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
| 4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-метоксиэстрадиол | 1.3 ± 0.2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-фторэстрадиол а | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
| 2-гидроксиэстрон | 1.9 ± 0.8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
| 2-метоксиэстрон | 0.01 ± 0.00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
| 4-гидроксиэстрон | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
| 4-метоксиэстрон | 0.13 ± 0.04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
| 16α-гидроксиэстрон | 2.8 ± 1.0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
| 2-гидроксистриол | 0.9 ± 0.3 | 302 | + б | ? | ? |
| 2-метоксиэстриол | 0.01 ± 0.00 | ? | Неактивный | ? | 4 |
| Примечания: Значения являются средними ± SD или диапазоном. ER RBA = Относительное сродство связывания с эстрогеновыми рецепторами крысы матки цитозоля . Масса матки = процентное изменение сырой массы матки у крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг/час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов . Уровни ЛГ = уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у крыс с удаленными яичниками после 24–72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: а = Синтетический (т.е. не эндогенный ). б = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон. | |||||
Отличия от других эстрогенов
[ редактировать ]Эстетрол оказывает мощное эстрогенное действие на кости , влагалище , матку (как миометрий , так и эндометрий ), артерии и определенные области мозга, такие как гипофиз и гипоталамус (с точки зрения облегчения приливов , антигонадотропного действия и подавления овуляции ). [ 2 ] [ 22 ] Он имеет сопоставимую эффективность с этинилэстрадиолом в отношении восстановления костной ткани и приливов и с эстрадиолом валератом в отношении атрофии влагалища . [ 2 ] [ 6 ] [ 14 ] Кроме того, эстрол оказывает стимулирующее действие на эндометрий и создает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия, как и другие эстрогены. [ 2 ] [ 14 ] И наоборот, эффекты эстрола в некоторых других тканях, таких как грудь / молочная железа , печень , сосудистая ткань и различные области мозга, различаются, причем слабые эстрогенные или даже антиэстрогенные эффекты. в таких тканях наблюдаются [ 2 ] [ 10 ] [ 6 ] [ 22 ] На основании его смешанного воздействия на различные ткани эстетрол был описан как уникальный «естественный» эстроген, демонстрирующий отсутствие специфических эффектов на мембранные рецепторы и взаимодействие с ERα, отличное от SERM. [ 2 ] [ 12 ] [ 22 ]
Эстетрол оказывает слабое эстрогенное действие на молочную железу и при применении в сочетании с эстрадиолом противодействует действию эстрадиола. [ 2 ] [ 22 ] По сравнению с эстрадиолом, эстрол демонстрирует в 100 раз меньшую эффективность в стимуляции пролиферации молочной железы человека эпителиальных клеток in vitro и клеток молочной железы мыши in vivo . [ 10 ] На животных моделях эстерол проявляет антиэстрогенное действие, противодействуя стимулирующему действию эстрадиола и предотвращая развитие опухоли на модели опухоли молочной железы с 7,12-диметилбенз(а)антраценом (ДМБА). [ 2 ] [ 22 ] [ 23 ] Таким образом, ожидается, что эстрол может вызывать минимальную пролиферацию ткани молочной железы и может быть полезен при лечении рака молочной железы . [ 2 ] [ 10 ]
Эстетрол оказывает относительно минимальное влияние на функцию печени. [ 10 ] [ 6 ] В отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола, эстрол не стимулирует выработку ГСПГ в печени in vitro . [ 5 ] Кроме того, было обнаружено, что он вызывает минимальные изменения в синтезе белка в печени у женщин по сравнению с этинилэстрадиолом, включая выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), кортикостероидсвязывающего глобулина (КБГ), ангиотензиногена (АГТ), церулоплазмина , холестерина , триглицериды , эстроген-чувствительные белки свертывания крови , инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста. (IGFBP). [ 10 ] [ 2 ] [ 6 ] В клиническом исследовании 10 мг/день эстетрола продемонстрировали только 15–20% увеличения уровня этинилэстрадиола (20 мкг/день) уровней ГСПГ и АГТ (обе дозы являются дозами пероральных контрацептивов). [ 24 ] [ 25 ] Для сравнения, сообщалось, что дозировка эстрадиола, которая имеет аналогичную эффективность с этинилэстрадиолом с точки зрения ФСГ и облегчения приливов, обладает примерно 25% эффективностью этинилэстрадиола в отношении повышения ГСПГ и около 35% эффективности этинилэстрадиола. эффективность этинилэстрадиола в отношении АГТ увеличивается. [ 26 ] Эстетрол продемонстрировал лишь незначительное влияние на гемостатические биомаркеры , в том числе на коагуляцию и фибринолиз . [ 6 ] [ 27 ] Ожидается, что из-за минимального влияния на функцию печени эстерол будет иметь меньший риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезного, но редкого побочного эффекта среди всех известных эстрогенов и других нежелательных побочных эффектов. [ 2 ] Кроме того, пероральные эстрогены, такие как этинилэстрадиол, связаны со снижением мышечной массы тела из-за подавления выработки печеночным IGF-1, чего нельзя ожидать от эстетрола. [ 26 ] [ 6 ]
Эстетрол оказывает мощное эстрогенное действие на мозг в плане облегчения приливов, антигонадотропного действия и подавления овуляции . [ 2 ] Однако исследования на животных, изучающие влияние эстетрола на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина в различных областях мозга, показали слабые эстрогенные эффекты при монотерапии и антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола, что позволяет предположить, что эстетрол может оказывать СЭРМ-подобное действие в некоторых регионах. головного мозга, опосредуя слабые эстрогенные эффекты на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина при их монотерапии или вызывая антиэстрогенные эффекты. эффекты в присутствии эстрадиола in vivo. [ 22 ] [ 28 ] [ 29 ] Эстетрол также оказывает неоднозначное воздействие на сосудистую систему. [ 22 ] [ 30 ] Было обнаружено, что он оказывает эстрогенное действие на профилактику атеромы в артериях (и, следовательно, можно ожидать, что он окажет благоприятное воздействие на атеросклероз ), но обладает антиэстрогенным действием против индуцированной эстрадиолом активации эндотелиальной синтазы оксида азота и ускорения заживления эндотелия. [ 22 ] [ 30 ]
Антигонадотропные эффекты
[ редактировать ]Введение однократных доз эстетрола женщинам в постменопаузе сильно подавляло секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), демонстрируя мощный антигонадотропный эффект. [ 2 ] [ 4 ] Уровни ЛГ не подавлялись дозой 0,1 или 1 мг, слегка подавлялись дозой 10 мг и глубоко подавлялись дозой 100 мг (максимум на 48% через 4 часа после приема). [ 2 ] [ 4 ] При дозе 100 мг эстрола было обнаружено глубокое и устойчивое подавление уровня ФСГ (максимум на 41% через 48 часов после приема), продолжающееся до недели (другие дозы не оценивались). [ 2 ] [ 4 ] Антигонадотропные эффекты эстетрола приводят к подавлению овуляции и, следовательно, участвуют в его гормональном контрацептивном эффекте у женщин. [ 2 ] [ 31 ] [ 4 ] Кроме того, антигонадотропное действие эстрола вызывает подавление гонадами половых гормонов выработки . [ 9 ] У здоровых мужчин 40 мг/день эстрола подавляли общий тестостерона уровень на 60% и уровень эстрадиола на 62% при измерении на 28-й день приема. [ 9 ] В другом исследовании здоровых мужчин уровень тестостерона был подавлен терапией эстролом на 28% при дозе 20 мг/день, на 60% при дозе 40 мг/день и на 76% при дозе 60 мг/день через 4 недели. [ 32 ] Подавление уровня тестостерона является основной основой использования эстетрола при лечении рака простаты . [ 9 ] [ 32 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]
Пероральная биодоступность эстрола у крыс составляла 70% по сравнению с подкожной инъекцией . [ 2 ] Высокая биодоступность эстрола при пероральном приеме. [ 33 ] в отличие от эстрадиола , эстрона и эстриола (все очень низкие, в пределах 5% и ниже), но больше похож на этинилэстрадиол (38–48%). [ 4 ] [ 26 ] Эстетрол демонстрирует высокую и линейную зависимость «доза-реакция» при пероральных дозах от 0,1 до 100 мг у людей и демонстрирует низкую межиндивидуальную вариабельность . [ 2 ] [ 4 ] При пероральном приеме эстрол очень быстро всасывается , при этом максимальный уровень в крови достигается через 15–80 минут. [ 4 ] [ 6 ] Сообщалось, что при дозе 20 мг/день эстетрола пиковые уровни составляют 3490 пг/мл и минимальные уровни 2005 пг/мл. [ 6 ] Высокая растворимость эстетрола в воде делает его оптимальным для прохождения через гематоэнцефалический барьер , и можно ожидать, что препарат окажет воздействие на центральную нервную систему . [ 2 ] Соответственно, эстетрол демонстрирует явные центральные эффекты, такие как облегчение приливов и антигонадотропное действие у людей. [ 14 ] [ 31 ] [ 9 ] Что касается связывания с белками плазмы , эстетрол умеренно связывается с альбумином и не связывается с ГСПГ. [ 4 ] [ 5 ] Это контрастирует с эстрадиолом, который связывается с ГСПГ с высоким сродством , но подобен эстриолу и этинилэстрадиолу, которые имеют очень низкое сродство к ГСПГ. [ 4 ] [ 2 ] Из-за отсутствия сродства к SHBG или доступность эстрола распределение в тканях-мишенях не ограничивается и не влияет иным образом на SHBG. [ 3 ]
Эстетрол метаболизируется медленно и минимально и не трансформируется в другие эстрогены, такие как эстрадиол, эстрон или эстриол. [ 2 ] [ 21 ] [ 4 ] Это связано с тем, что эстетрол уже является продуктом конечной стадии I фазы метаболизма эстрогенов у человека. [ 4 ] Лекарство конъюгируется посредством глюкуронидации и, в меньшей степени, посредством сульфатирования . [ 2 ] [ 6 ] Биологический период полувыведения эстетрола составляет около 28 часов с диапазоном от 18 до 60 часов. [ 4 ] [ 6 ] Период полураспада эстрадиола и эстриола в крови, составляющий примерно 1–2 часа и 20 минут соответственно, намного короче, чем у эстетрола, тогда как биологический период полувыведения этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов, больше похож на период полувыведения этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов. эстетрол. [ 4 ] Энтерогепатическая рециркуляция может возникать при приеме эстерола, как и в случае с другими стероидными эстрогенами, хотя также сообщалось, что эстрол, по-видимому, не попадает в энтерогепатическую циркуляцию. [ 4 ] [ 34 ] Эстетрол выводится преимущественно или полностью с мочой , практически полностью в виде конъюгатов (неконъюгированные составляют 0,2–0,7%). [ 6 ] [ 2 ] В одном исследовании из мочи было обнаружено в среднем 79,7% (диапазон 61,1–99,0%); в основном это был глюкуронид эстетрола (медиана 60,7%, диапазон 47,6–77,2%) и, в меньшей степени, сульфат эстетрола (медиана 17,6%, диапазон 13,2–22,1%). [ 6 ]
Химия
[ редактировать ] Структуры основных эндогенных эстрогенов
 |
-3,15α,16α,17β-тетрол, представляет собой природный и стероид эстрана производное эстрина ( Эстетрол, также известный как 15α-гидроксиэстриол или как эстра-1,3,5(10) -триен эстра-1,3 ,5(10)-триен). [ 2 ] [ 3 ] Он имеет четыре гидроксильные группы , что является основой его аббревиатуры E4 . [ 2 ] [ 3 ] Для сравнения: эстриол (Е3) имеет три гидроксильные группы, эстрадиол (Е2) — две гидроксильные группы, а эстрон (Е1) — одну гидроксильную группу и одну кетоновую . [ 2 ]
Синтез
[ редактировать ]результаты химического синтеза эстрола. Опубликованы [ 35 ]
История
[ редактировать ]Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дичфалуси и его коллегами из Каролинского института в Стокгольме, Швеция, путем выделения из мочи беременных женщин. [ 2 ] [ 13 ] Фундаментальные исследования эстрола проводились с 1965 по 1984 год. [ 2 ] [ 3 ] Установлено, что эстетрол синтезируется исключительно в печени плода человека. В 1984 году эстетрол считался слабым эстрогеном, что препятствовало его интересу, и дальнейшие исследования были практически прекращены. [ 2 ] [ 3 ] Впоследствии, в 2001 году Pantarhei Bioscience возобновила исследование эстерола, используя самые современные технологии, с единственной причиной, что эстрол должен играть какую-то биологическую роль или важную функцию, поскольку он не будет производиться в таких больших количествах у плода. в противном случае. [ 2 ] К 2008 году эстетрол представлял большой интерес для потенциального клинического использования, и его разработка продолжалась. [ 2 ] [ 3 ] По состоянию на 2020 год завершена фаза III клинических исследований (в сочетании с дроспиреноном) гормональной контрацепции. [ 36 ] [ 37 ] и он находится на средней и поздней стадии клинической разработки по ряду других показаний. [ 8 ] включая менопаузальную гормональную терапию (МГТ) от Mithra Pharmaceuticals и прогрессирующий рак молочной железы и простаты от Pantarhei Oncology.
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]Эстетрол 15 мг в сочетании с дроспиреноном 3 мг одобрен для использования в качестве гормональной контрацепции в Европе. [ 38 ] [ 39 ] США, [ 40 ] Канада [ 41 ] и Австралия [ 42 ] и ожидает одобрения в других странах.
Общие имена
[ редактировать ]Эстетрол — это непатентованное название препарата и его по МНН . [ 43 ]
Исследовать
[ редактировать ]Эстетрол находится в стадии разработки для использования отдельно по различным показаниям. Приложения включают, среди прочего, менопаузальную гормональную терапию . [ 2 ] [ 3 ] Клиническая разработка III фазы эстетрола для лечения вазомоторных симптомов и мочеполовых симптомов менопаузы началась в октябре 2019 года. [ 44 ] По состоянию на июнь 2018 года он находится на стадии II клинических испытаний при раке молочной железы и раке простаты . [ нужна ссылка ]
В дополнение к монопрепарату разрабатывается эстрол в сочетании с прогестином дроспиреноном для гормональной контрацепции (использование в качестве противозачаточных таблеток ) для предотвращения беременности. Дроспиренон является мощным антиминералокортикоидом и антиандрогеном в дополнение к прогестагену , и в связи с этим считается, что он имеет прогестерон -подобный лекарственный профиль. [ 45 ] [ 46 ] [ 8 ] Программа клинических разработок гормональной контрацепции комбинации эстетрола и дроспиренона завершена, и по состоянию на 2020 год досье находится на рассмотрении Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [ 16 ] [ 17 ]
Эстетрол изучался на людях при пероральных дозах от 0,1 до 1000 мг. [ 2 ] [ 4 ] [ 14 ] Дозы эстетрола от 2 до 40 мг/день были изучены у женщин в постменопаузе и оказались эффективными для облегчения симптомов менопаузы . [ 14 ]
Передозировка
[ редактировать ]Высокие разовые дозы эстетрола (1000 мг) изучались у женщин и оказались хорошо переносимыми . [ 4 ] Эстетрол при пероральном приеме в 10–20 раз менее эффективен, чем высокоактивный эстроген этинилэстрадиол . [ 4 ] Во время беременности уровни эстетрола повышаются до высоких концентраций: около 723 пг/мл в среднем у матери и около 9034 пг/мл в среднем у плода (измеряется по пуповинной крови) к сроку беременности. [ 47 ] Уровни эстетрола в кровообращении плода в 10–20 раз выше, чем в кровообращении матери (что является следствием того, что эстетрол вырабатывается исключительно в печени плода ). [ 4 ] [ 47 ] Производство большого количества эстрола во время беременности предполагает, что в таких концентрациях он может быть достаточно безопасным соединением. [ 34 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Эстетрол практически не ингибирует и не индукцию ферментов цитохрома P450 вызывает . [ 2 ] [ 21 ] Кроме того, эстерол подвергается минимальному метаболизму I фазы ферментами CYP450, но конъюгируется посредством глюкуронидации и в меньшей степени сульфатирования , а затем выводится из организма . [ 2 ] [ 21 ] Таким образом, ожидается, что эстрол будет иметь низкий риск взаимодействия с лекарственными средствами . [ 2 ] [ 21 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 декабря 2022 г. Проверено 2 января 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В из хорошо топор является тот нет бб до нашей эры др. быть парень бг чб с минет БК Коелинг Беннинк Х.Дж., Холинка К.Ф., Дичфалуси Э (2008). «Обзор Эстетрола: профиль и потенциальное клиническое применение». Климактерический . 11 (Приложение 1): 47–58. дои : 10.1080/13697130802073425 . ПМИД 18464023 . S2CID 24003341 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Виссер М., Коелинг Беннинк HJ (март 2009 г.). «Клиническое применение эстетрола» (PDF) . J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 114 (1–2): 85–9. дои : 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013 . ПМИД 19167495 . S2CID 32081001 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С Виссер М., Холинка К.Ф., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2008). «Первое воздействие на человека экзогенного однократного перорального эстрола у женщин в раннем постменопаузе». Климактерический . 11 (Приложение 1): 31–40. дои : 10.1080/13697130802056511 . ПМИД 18464021 . S2CID 23568599 .
- ^ Jump up to: а б с Хаммонд Г.Л., Хогевен К.Н., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2008). «Эстетрол не связывает глобулин, связывающий половые гормоны, и не увеличивает его выработку клетками HepG2 человека». Климактерический . 11 (Приложение 1): 41–6. дои : 10.1080/13697130701851814 . ПМИД 18464022 . S2CID 22715507 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Мавет М., Майяр С., Клиппинг С., Циммерман Ю., Фойдар Дж.М., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2015). «Уникальное влияние эстрола в комбинированных пероральных контрацептивах на функцию печени, липидный обмен, кости и эндокринные параметры роста» . Eur J Contracept Reprod Health Care . 20 (6): 463–75. doi : 10.3109/13625187.2015.1068934 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМЦ 4699469 . ПМИД 26212489 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б «Эстетрол – Митра Фармасьютикалс – АдисИнсайт» .
- ^ Jump up to: а б с д «Дроспиренон/эстетрол – Митра Фармасьютикалс» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Датман Э., Циммерман Ю., Коелинг-Беннинк Х. (2017). «Влияние эстрогена плода человека эстрола (E4) на здоровых мужчин для оценки его потенциального использования для лечения рака простаты». Европейские урологические добавки . 16 (3): е362–е364. дои : 10.1016/S1569-9056(17)30276-2 . ISSN 1569-9056 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Жерар С, Блахер С, Коммунал Л, Куртен А, Цкитишвили Е, Местдагт М, Муно С, Ноэль А, Гомпель А, Пеке С, Фойдар ЖМ (январь 2015 г.). «Эстетрол представляет собой слабый эстроген, противодействующий эстрадиол-зависимой пролиферации молочных желез» . Дж. Эндокринол . 224 (1): 85–95. дои : 10.1530/JOE-14-0549 . ПМИД 25359896 .
- ^ Абот А., Фонтен С., Бускато М., Солиньяк Р., Флурио Дж., Фабр А. и др. (октябрь 2014 г.). «Действие эстрола на матку и сосуды определяет характерный профиль модуляции α-рецептора эстрогена, разобщая активацию ядер и мембран» . ЭМБО Молекулярная медицина . 6 (10): 1328–1346. дои : 10.15252/emmm.201404112 . ПМЦ 4287935 . ПМИД 25214462 .
- ^ Jump up to: а б Фойдар, Дж. М.; и др. (2019). «30-е ежегодное собрание Североамериканского общества менопаузы, 25–28 сентября 2019 г., Чикаго, Иллинойс». Менопауза. 26 (12): 1445–1481. doi:10.1097/GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374
- ^ Jump up to: а б Хаген А.А., Барр М., Дичфалуси Э. (июнь 1965 г.). «Метаболизм 17-бета-эстрадиола-4-14-С в раннем детстве». Акта Эндокринол . 49 (2): 207–20. дои : 10.1530/acta.0.0490207 . ПМИД 14303250 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Коелинг Беннинк Х.Дж., Верховен С., Циммерман Ю., Виссер М., Фойдарт Дж.М., Гемзелль-Дэниелссон К. (сентябрь 2016 г.). «Клинические эффекты фетального эстрогена эстрола в исследовании многократного повышения дозы у женщин в постменопаузе» . Матуритас . 91 : 93–100. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.06.017 . ПМИД 27451327 .
- ^ Нат А., Ситрук-Уэр Р. (июнь 2009 г.). «Фармакология и клиническое применение селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Климактерический . 12 (3): 188–205. дои : 10.1080/13697130802657896 . ПМИД 19387883 . S2CID 25111733 .
- ^ Jump up to: а б Номер клинического исследования NCT04209543 «Эстетра. (2020) Эстетрол для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (исследование E4Comfort I)». на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ Jump up to: а б Номер клинического исследования NCT04090957 «Эстетра. (2019) Эстетрол для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (E4Comfort)». на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ Моримон Л., Хаге Х., Догне Ж.М., Гаспар У., Дуксфилс Ж. (2021). «Комбинированные оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: обзор и перспективы снижения риска» . Фронт Эндокринол (Лозанна) . 12 : 769187. дои : 10.3389/fendo.2021.769187 . ПМЦ 8697849 . ПМИД 34956081 .
- ^ Дуксфилс Дж., Моримон Л., Буви К. (ноябрь 2020 г.). «Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: внимание к тестированию, которое может позволить прогнозировать и оценивать риск». Семин Тромб Гемост . 46 (8): 872–886. дои : 10.1055/s-0040-1714140 . ПМИД 33080636 . S2CID 224821517 .
- ^ Гранди Дж., Факкинетти Ф., Битцер Дж. (февраль 2022 г.). «Подтверждение безопасности комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих эстрадиол, по риску венозной тромбоэмболии» . Eur J Contracept Reprod Health Care . 27 (2): 83–84. дои : 10.1080/13625187.2022.2029397 . ПМИД 35133236 . S2CID 246651102 .
Более того, введение других новых природных эстрогенных компонентов, таких как эстрол (Е4) [12], может иметь аналогичное меньшее влияние на ВТЭ; однако нам, вероятно, понадобится еще десять лет, чтобы получить результаты постмаркетинговых исследований.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Виссер М., Фойдар Дж. М., Коелинг Беннинк Х. Дж. (2008). «Влияние эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени лекарств и метаболизм клеток печени человека». Климактерический . 11 (Приложение 1): 64–68. дои : 10.1080/13697130802050340 . ПМИД 18464025 . S2CID 11027782 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Жерар С., Местдагт М., Цкитишвили Е., Коммуналь Л., Гомпель А., Сильва Е., Арнал Ж.Ф., Ленфант Ф., Ноэль А., Фойдар Ж.М., Пеке К. (июль 2015 г.). «Комбинированные эстрогенные и антиэстрогенные свойства эстетрола при раке молочной железы могут обеспечить безопасное терапевтическое окно для лечения симптомов менопаузы» . Онкотаргет . 6 (19): 17621–36. дои : 10.18632/oncotarget.4184 . ПМЦ 4627333 . ПМИД 26056044 .
- ^ Виссер М., Клоостербур Х.Дж., Беннинк Х.Дж. (апрель 2012 г.). «Эстетрол предотвращает и подавляет опухоли молочной железы, вызванные ДМБА, на крысиной модели». Горм Мол Биол Клин Исследование . 9 (1): 95–103. doi : 10.1515/hmbci-2012-0015 . ПМИД 25961355 . S2CID 35660932 .
- ^ Фаррис М., Бастианелли С., Розато Е., Бросенс И., Бенаджано Дж. (октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-гестагенных пероральных контрацептивов: 2. Влияние на гемостаз». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 10 (10): 1129–1144. дои : 10.1080/17512433.2017.1356718 . ПМИД 28712325 . S2CID 205931204 .
- ^ Клюфт С., Циммерман Ю., Мавет М., Клиппинг С., Дуйкерс И.Дж., Нойтбум Дж. и др. (февраль 2017 г.). «Снижение гемостатического эффекта при приеме пероральных контрацептивов на основе дроспиренона, содержащих эстрол, по сравнению с этинилэстрадиолом». Контрацепция . 95 (2): 140–147. doi : 10.1016/j.contraception.2016.08.018 . hdl : 2268/247756 . ПМИД 27593335 .
- ^ Jump up to: а б с Куль Х. (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875 . ПМИД 16112947 . S2CID 24616324 .
- ^ Дуксфилс Дж., Клиппинг С., Дуйкерс И., Кинет В., Мавет М., Майлард С. и др. (декабрь 2020 г.). «Оценка влияния нового перорального контрацептива, содержащего эстрол и дроспиренон, на параметры гемостаза». Контрацепция . 102 (6): 396–402. doi : 10.1016/j.contraception.2020.08.015 . ПМИД 32956694 . S2CID 221843478 .
- ^ Плучино Н., Санторо А.Н., Касароза Э., Джаннини А., Дженаццани А., Руссо М., Руссо Н., Петинья П., Дженаццани А.Р. (сентябрь 2014 г.). «Влияние введения эстетрола на аллопрегнанолон головного мозга и сыворотки крови у интактных и овариэктомированных крыс». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 143 : 285–90. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.04.011 . ПМИД 24787659 . S2CID 21359519 .
- ^ Плучино Н., Дракопулос П., Касароза Э., Фрески Л., Петинья П., Ярон М., Генаццани А.Р. (март 2015 г.). «Влияние эстетрола на уровень бета-эндорфина у самок крыс». Стероиды . 95 : 104–10. doi : 10.1016/j.steroids.2015.01.003 . ПМИД 25595451 . S2CID 32178988 .
- ^ Jump up to: а б Абот А, Фонтен С, Бускато М, Солиньяк Р, Флурио Дж, Фабр А, Другард А, Раджан С, Лейн М, Милон А, Мюллер И, Генрион Д, Адланмерини М, Валера МЦ, Гомпель А, Жерар С, Пеке С , Местдагт М, Раймонд-Летрон I, Кнауф С, Феррьер Ф, Валет П, Гурди П, Каценелленбоген Б.С., Каценелленбоген Дж.А., Ленфант Ф., Грин Г.Л., Фойдарт Дж.М., Арнал Дж.Ф. (октябрь 2014 г.). «Действие эстрола на матку и сосуды определяет характерный профиль модуляции α-рецептора эстрогена, разобщая активацию ядер и мембран» . ЭМБО Мол Мед . 6 (10): 1328–46. дои : 10.15252/emmm.201404112 . ПМЦ 4287935 . ПМИД 25214462 .
- ^ Jump up to: а б Дуйкерс И.Дж., Клиппинг С., Циммерман И., Аппельс Н., Йост М., Майяр С. и др. (2015). «Подавление овуляции введением эстрола в сочетании с дроспиреноном или левоноргестрелом: результаты пилотного исследования фазы II по подбору дозы» . Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 20 (6): 476–489. doi : 10.3109/13625187.2015.1074675 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМЦ 4673580 . ПМИД 26394847 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Коелинг Беннинк Х.Дж., Циммерман Ю., Верховен С., Дутман А.Е., Менсинга Т., Клюфт С., Райсман Ю., Дебрюйн Ф.М. (июнь 2018 г.). «Исследование повышения дозы фетального эстрогена эстетрола у здоровых мужчин» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 103 (9): 3239–3249. дои : 10.1210/jc.2018-00147 . ПМИД 29931320 .
- ^ Виссер М., Холинка К.Ф., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2008). «Первое воздействие на человека экзогенного однократного перорального эстрола у женщин в раннем постменопаузе». Климактерический . 11 1 (суп1): 31–40. дои : 10.1080/13697130802056511 . ПМИД 18464021 . S2CID 23568599 .
- ^ Jump up to: а б Холинка CF, Дичфалуси Э, Коелинг Беннинк HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 110 (1–2): 138–43. дои : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . ПМИД 18462934 . S2CID 28007341 .
- ^ Вармердам Э.Г., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж., Гроен М. (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический . 11 (Приложение 1): 59–63. дои : 10.1080/13697130802054078 . ПМИД 18464024 . S2CID 42017011 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02817841 для «E4 FREEDOM (Реакция женщин относительно эффективности и безопасности эстетрола / дроспиренона в качестве перорального контрацептива в многоцентровом исследовании) - исследование в США и Канаде» на ClinicalTrials.gov
- ^ Клиническое исследование номер NCT02817828 NCT02817828 для «Эстетра. (2019) E4 СВОБОДА (Реакция женщин относительно эффективности и безопасности эстетрола / дроспиренона в качестве перорального контрацептива в многоцентровом исследовании) - исследование ЕС и России». на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ «Разрешение Drovelis EMEA» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Проверено 4 ноября 2021 г.
- ^ «Разрешение Lydisilka EMEA» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . Проверено 4 ноября 2021 г.
- ^ «Одобрение Nextstellis FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 4 ноября 2021 г.
- ^ «Nextstellis Approval Health Canada» . Министерство здравоохранения Канады, Правительство Канады . 25 апреля 2012 года . Проверено 4 ноября 2021 г.
- ^ «Одобрение Nexstellis ARTG» . Правительство Австралии, Министерство здравоохранения . Проверено 6 июня 2022 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «Информационный портал основных лекарственных средств и товаров медицинского назначения» (PDF) . [ мертвая ссылка ]
- ^ «Новости» . Митра . Архивировано из оригинала 1 октября 2015 года . Проверено 10 ноября 2020 г.
- ^ Рэпкин А.Дж., Винер С.А. (май 2007 г.). «Дроспиренон: новый прогестин». Эксперт Опин Фармакотер . 8 (7): 989–99. дои : 10.1517/14656566.8.7.989 . ПМИД 17472544 . S2CID 6954183 .
- ^ Олкерс В. (март 2004 г.). «Дроспиренон, прогестаген с антиминералокортикоидными свойствами: краткий обзор». Мол. Клетка. Эндокринол . 217 (1–2): 255–61. дои : 10.1016/j.mce.2003.10.030 . ПМИД 15134826 . S2CID 19936032 .
- ^ Jump up to: а б Коелинг Беннинк Ф., Холинка К.Ф., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2008). «Уровни эстрола у матери и плода во время беременности». Климактерический . 11 (Приложение 1): 69–72. дои : 10.1080/13697130802056321 . ПМИД 18464026 . S2CID 20399632 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Сакамото Х., Отани К., Сато К. (март 1995 г.). «[Эстетрол (Е4)]». Нихон Ринсё. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 53 (Вс, Ч. 2): 566–568. ПМИД 8753305 .
- Холинка CF, Дичфалуси Э, Коелинг Беннинк HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 110 (1–2): 138–143. дои : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.027 . ПМИД 18462934 . S2CID 28007341 .
- Коелинг Беннинк Х.Дж., Холинка К.Ф., Дичфалуси Э (2008). «Обзор Эстетрола: профиль и потенциальное клиническое применение». Климактерический . 11 (Приложение 1): 47–58. дои : 10.1080/13697130802073425 . ПМИД 18464023 . S2CID 24003341 .
- Вармердам Э.Г., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж., Гроен М. (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический . 11 (Приложение 1): 59–63. дои : 10.1080/13697130802054078 . ПМИД 18464024 . S2CID 42017011 .
- Виссер М., Фойдар Дж. М., Коелинг Беннинк Х. Дж. (2008). «Влияние эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени лекарств и метаболизм клеток печени человека». Климактерический . 11 (Приложение 1): 64–68. дои : 10.1080/13697130802050340 . ПМИД 18464025 . S2CID 11027782 .
- Коелинг Беннинк Ф., Холинка К.Ф., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж. (2008). «Уровни эстрола у матери и плода во время беременности». Климактерический . 11 (Приложение 1): 69–72. дои : 10.1080/13697130802056321 . ПМИД 18464026 . S2CID 20399632 .
- Виссер М., Коелинг Беннинк HJ (март 2009 г.). «Клиническое применение эстрола». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 114 (1–2): 85–89. дои : 10.1016/j.jsbmb.2008.12.013 . ПМИД 19167495 . S2CID 32081001 .
- Крёлль Дж. (апрель 2014 г.). «Эстетрол, молекулярные шапероны и эпигенетика долголетия и устойчивости к раку». Исследования омоложения . 17 (2): 157–158. дои : 10.1089/rej.2013.1483 . ПМИД 23992378 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Эстетрол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
