Кломифен
Кломифен , также известный как кломифен , представляет собой препарат, используемый для лечения бесплодия у женщин, у которых нет овуляции , в том числе у женщин с синдромом поликистозных яичников . [5] Его принимают внутрь . [5]
Общие побочные эффекты включают боль в области таза и приливы жара . [5] Другие побочные эффекты могут включать изменения зрения, рвоту, проблемы со сном, рак яичников и судороги . [5] [6] Не рекомендуется людям с заболеваниями печени или аномальными вагинальными кровотечениями неизвестной причины, а также беременным . [6] [7] Кломифен относится к семейству препаратов селективного модулятора рецепторов эстрогена (SERM) и является нестероидным препаратом. [7] [8] вызывая выброс ГнРГ гипоталамусом Он действует , , а затем и гонадотропина из передней доли гипофиза . [6]
Кломифен был одобрен для медицинского применения в США в 1967 году. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в категории «Стимуляторы овуляции» (Дополнительный список). [9] С его появлением началась эра вспомогательных репродуктивных технологий . [10]
Также было обнаружено, что кломифен (особенно очищенный изомер энкломифена) обладает мощной способностью повышать или восстанавливать уровень тестостерона у мужчин с гипогонадизмом . [11]
Медицинское использование
[ редактировать ]Индукция овуляции
[ редактировать ]Кломифен является одной из нескольких альтернатив для индукции овуляции у тех, кто бесплоден из-за ановуляции или олигоовуляции . [12] Доказательства использования кломифена у пациентов с бесплодием без известной причины отсутствуют. [13] В таких случаях исследования показали, что частота клинической беременности составляет 5,6% за цикл при лечении кломифеном по сравнению с 1,3–4,2% за цикл без лечения. [12]
Другое использование
[ редактировать ]Кломифен также использовался с другими вспомогательными репродуктивными технологиями, чтобы повысить вероятность успеха этих других методов. [14]
Заместительная терапия тестостероном
[ редактировать ]Кломифен иногда используется при лечении мужского гипогонадизма в качестве альтернативы заместительной терапии тестостероном . [15] [ нужен неосновной источник ] Было обнаружено, что при таких дозировках уровень тестостерона повышается в 2–2,5 раза у мужчин с гипогонадизмом. [15] [16] Несмотря на то, что использование опросников в исследованиях сравнения заместительной терапии тестостероном подвергается сомнению, были отмечены более низкая стоимость кломифена, его терапевтические преимущества и большая ценность для улучшения состояния при гипогонадизме. [17] [ нужен неосновной источник ]
Кломифен состоит из двух стереоизомеров в равной пропорции: энкломифена и зукломифена . Зукломифен обладает проэстрогенными свойствами, тогда как энкломифен является проандрогенным, то есть способствует выработке тестостерона посредством стимуляции оси HPG . По этой причине было обнаружено, что очищенный изомер энкломифена в два раза эффективнее повышает уровень тестостерона по сравнению со стандартной смесью обоих изомеров. [11] энкломифена Кроме того, период полураспада составляет всего 10 часов. [4] но период полувыведения зукломифена составляет от нескольких дней до недели, поэтому, если цель состоит в повышении уровня тестостерона, регулярный прием кломифена может привести к гораздо более длительному проэстрогенному эффекту, чем к проандрогенному эффекту. [18]
Гинекомастия
[ редактировать ]Кломифен использовался при лечении гинекомастии . [19] Было обнаружено, что он полезен при лечении некоторых случаев гинекомастии, но он не так эффективен, как тамоксифен или ралоксифен . по этому показанию [20] Он показал разные результаты при гинекомастии (вероятно, потому, что изомер зукломифена является эстрогенным), и, следовательно, не рекомендуется для лечения этого заболевания. [21] Чистый изомер энкломифена, вероятно, будет более эффективен, чем кломифен, при лечении гинекомастии из-за отсутствия изомера зукломифена (как отмечалось выше). [ нужна медицинская ссылка ]
Благодаря длительному периоду полувыведения зукломифен можно обнаружить в моче в течение как минимум 261 дня после прекращения приема. [22] (Через 261 день после отмены с периодом полувыведения 30 дней все еще выводится 0,24% пикового уровня зукломифена, тогда как с периодом полувыведения 10 часов энкломифен достигает того же уровня 0,24% менее чем за 4 дня. [ нужна медицинская ссылка ] ).
Из-за своей способности повышать уровень тестостерона кломифен внесен в список запрещенных к использованию спортсменами, участвующими в соревнованиях и вне соревнований, Всемирным антидопинговым агентством при отсутствии органической этиологии первичного гипогонадизма . [ нужна ссылка ]
Восстановление фертильности у трансгендерных женщин
[ редактировать ]Кломифен эффективно использовался для восстановления сперматогенеза у трансженщин, желающих иметь биологических детей. [23] Влияние феминизирующей гормональной терапии на фертильность неясно, но известно, что она может предотвратить выработку спермы. [24]
Противопоказания
[ редактировать ]Противопоказания включают аллергию на препарат, беременность, предшествующие проблемы с печенью, аномальные вагинальные кровотечения неясной причины, кисты яичников, кроме тех, которые вызваны синдромом поликистозных яичников, неконтролируемые проблемы надпочечников или щитовидной железы и опухоли гипофиза . [7]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенной побочной реакцией на препарат , связанной с применением кломифена (>10% людей), является обратимое увеличение яичников. [7]
Менее распространенные эффекты (1–10% людей) включают зрительные симптомы (затуманивание зрения, двоение в глазах , мушки, чувствительность глаз к свету , скотомы ), головные боли, вазомоторные приливы (или приливы ), светочувствительность и сужение зрачков, аномальное маточное кровотечение. и/или дискомфорт в животе. [7]
Редкие побочные эффекты (<1% людей) включают: высокий уровень триглицеридов в крови , воспаление печени , обратимое облысение и/или синдром гиперстимуляции яичников . [7]
Кломифен может привести к множественной овуляции, тем самым увеличивая вероятность рождения двойни (10% рождений вместо ~1% в общей популяции) и тройни . [ нужна медицинская ссылка ]
Частота врожденных дефектов и выкидышей, по-видимому, не меняется при использовании кломифена для улучшения фертильности. [7] Кломифен был связан с нарушениями функции печени и парой случаев гепатотоксичности . [25]
Риск рака
[ редактировать ]Некоторые исследования показали, что кломифен, если принимать его более года, может увеличить риск рака яичников . [13] Это может быть только у тех, кто никогда не был и не беременел. [26] Последующие исследования не подтвердили эти выводы. [12] [27]
Было показано, что кломифен связан с повышенным риском развития злокачественных меланом и рака щитовидной железы . [3] Риск рака щитовидной железы не был связан с количеством донесенных до жизнеспособности беременностей. [28]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Активность селективного модулятора рецепторов эстрогена
[ редактировать ]Кломифен – это нестероидное трифенилэтилена производное , которое действует как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СЭРМ). [14] Он состоит из нерацемической смеси зукломифена (~38%) и энкломифена (~62%), каждый из которых обладает уникальными фармакологическими свойствами. [29] Это смешанный агонист и антагонист рецептора эстрогена (ER). Кломифен активирует ERα при низких исходных уровнях эстрогена и частично блокирует рецептор при высоких исходных уровнях эстрогена. [16] наоборот, он является антагонистом ERβ И . [16] Кломифен оказывает антиэстрогенное действие на матку . [30] Клинических исследований влияния кломифена на многие ткани-мишени, такие как липиды , сердечно-сосудистую систему и молочные железы , мало . [30] [31] положительное воздействие кломифена на кости . Наблюдалось [16] [30] [31] Было обнаружено, что кломифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у женщин. [32]
ЭР длительного действия Кломифен представляет собой лиганд с ядерной задержкой более 48 часов. [33] Кломифен представляет собой пролекарство, которое активируется посредством тех же метаболических путей , что и родственные трифенилэтиленовые SERM тамоксифен и торемифен . [34] [35] Сродство кломифена к ЭР по отношению к эстрадиолу колеблется в разных исследованиях от 0,1 до 12%, что аналогично диапазону тамоксифена (0,06–16%). [36] [37] [38] 4-Гидроксикломифен, основной активный метаболит кломифена, и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), основной активный метаболит тамоксифена, демонстрируют 89–251% и 41–246% сродства эстрадиола к ЭР в человека MCF-7. молочной железе раковые клетки соответственно. [39] [40] Сродство к ЭР изомеров 4 -гидроксикломифена составляло 285% для ( E )-4-гидроксикломифена и 16% для ( Z )-4-гидроксикломифена по отношению к эстрадиолу. [39] 4-Гидрокси- N -десметилкломифен имеет такое же сродство к ER, что и 4-гидроксикломифен. [35] В одном исследовании сродство кломифена и его метаболитов к ERα составляло ~100 нМ для кломифена, ~2,4 нМ для 4-гидроксикломифена, ~125 нМ для N -десметилкломифена и ~1,4 нМ для 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [35]
Несмотря на то, что кломифен обладает некоторым эстрогенным действием, считается, что его антиэстрогенное свойство является основным источником стимуляции овуляции . [5] Кломифен, по-видимому, действует главным образом в гипоталамусе , где он истощает гипоталамические ЭР и блокирует эффект отрицательной обратной связи циркулирующего эндогенного эстрадиола , что, в свою очередь, приводит к увеличению частоты пульсации гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и концентрации циркулирующего фолликулостимулирующего гормона. (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). [ нужна медицинская ссылка ]
При нормальном физиологическом женском гормональном цикле через семь дней после овуляции высокие уровни эстрогена и прогестерона, вырабатываемые желтым телом, ингибируют ГнРГ, ФСГ и ЛГ в гипоталамусе и передней доле гипофиза. [ нужна медицинская ссылка ] Если оплодотворение не происходит в постовуляционный период, желтое тело распадается из-за недостатка хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). [ нужна медицинская ссылка ] Обычно он вырабатывается эмбрионом в целях поддержания уровня прогестерона и эстрогена во время беременности. [ нужна медицинская ссылка ]
С терапевтической точки зрения кломифен назначают в начале менструального цикла для образования фолликулов. [ нужна медицинская ссылка ] Фолликулы, в свою очередь, производят эстроген, который циркулирует в сыворотке. [ нужна медицинская ссылка ] В присутствии кломифена организм воспринимает низкий уровень эстрогена, аналогичный 22 дню предыдущего цикла. [ нужна медицинская ссылка ] Поскольку эстроген больше не может эффективно оказывать отрицательное воздействие на гипоталамус, секреция ГнРГ становится более пульсирующей, что приводит к увеличению высвобождения гонадотропинов гипофизом. [ нужна медицинская ссылка ] (Более быстрые импульсы ГнРГ с меньшей амплитудой приводят к увеличению секреции ЛГ и ФСГ, тогда как более нерегулярные импульсы ГнРГ с большей амплитудой приводят к уменьшению соотношения ЛГ и ФСГ. [ нужна медицинская ссылка ] ) Повышенный уровень ФСГ вызывает рост большего количества фолликулов яичников и, как следствие, разрыв фолликулов, что приводит к овуляции. Овуляция чаще всего происходит через 6–7 дней после курса кломифена. [ нужна медицинская ссылка ]
Было обнаружено, что у нормальных мужчин прием кломифена в дозе 50 мг/день в течение 8 месяцев повышает уровень тестостерона примерно на 870 нг/дл у молодых мужчин и примерно на 490 нг/дл у пожилых мужчин. [16] Уровни эстрадиола увеличились на 62 пг/мл у молодых мужчин и на 40 пг/мл у пожилых мужчин. [16] Эти данные свидетельствуют о том, что прогонадотропные эффекты кломифена сильнее у молодых мужчин, чем у пожилых мужчин. [16] Было обнаружено, что у мужчин с гипогонадизмом кломифен повышает уровень тестостерона на 293–362 нг/дл и уровень эстрадиола на 5,5–13 пг/мл. [16] В крупном клиническом исследовании мужчин с низким уровнем тестостерона (<400 нг/дл) кломифен в дозе 25 мг/день повышал уровень тестостерона с 309 нг/дл до 642 нг/дл после 3 месяцев терапии. [41] Никаких существенных изменений в уровнях холестерина ЛПВП , триглицеридов , глюкозы натощак или пролактина не наблюдалось, хотя уровни общего холестерина значительно снизились. [16] [41]
Другая деятельность
[ редактировать ]Кломифен является ингибитором превращения десмостерина в холестерин ферментом 24 -дегидрохолестеринредуктазой . [42] [43] Опасения по поводу возможной индукции десмостеролоза и связанных с ним симптомов, таких как катаракта и ихтиоз, при длительном воздействии препятствовали использованию кломифена при лечении рака молочной железы. [42] [43] Было обнаружено, что постоянное применение кломифена повышает уровень десмостерола на 10%, а постоянный прием высоких доз кломифена (200 мг/день) вызывает нарушения зрения . [44] [45]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Кломифен производит N -десметилкломифен, кломифеноксид ( N- оксид кломифена), 4-гидроксикломифен и 4-гидрокси- N -десметилкломифен в качестве метаболитов . [2] [46] Кломифен является пролекарством , главным образом, 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси- N -десметилкломифена, которые являются наиболее активными из его метаболитов. [34] [35] В одном исследовании пиковые уровни после однократного приема кломифена в дозе 50 мг составляли 20,37 нмоль/л для кломифена, 0,95 нмоль/л для 4-гидроксикломифена и 1,15 нмоль/л для 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [2]
Кломифен начинает действовать через 5–10 дней после курса лечения, а период полувыведения составляет около 4–7 дней. [2] [4] В одном исследовании после однократного приема кломифена в дозе 50 мг период полувыведения кломифена составил 128 часов (5,3 дня), 4-гидроксикломифена — 13 часов, а 4-гидрокси- N -десметилкломифена — 15 часов. [2] CYP2D6*10 У лиц с аллелем наблюдался более длительный период полувыведения 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси- N -десметилкломифена. [2] В первую очередь из-за различий в генетике CYP2D6, равновесные концентрации и индивидуальная реакция на кломифен сильно варьируют. [47]
Большая часть метаболизма кломифена происходит в печени , где он подвергается энтерогепатической рециркуляции . Кломифен и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (42%), причем выведение может происходить в течение 6 недель после отмены. [29]
Химия
[ редактировать ]Кломифен – производное трифенилэтилена . Это смесь двух геометрических изомеров : формы цис -энкломифена ( (E) -кломифена) и формы транс -зукломифена ( (Z) -кломифена). Эти два изомера способствуют смешанным эстрогенным и антиэстрогенным свойствам кломифена. [10] Типичное соотношение этих изомеров после синтеза составляет 38% зукломифена и 62% энкломифена. [4] Фармакопея США указывает, что препараты кломифена должны содержать от 30% до 50% зукломифена. [4]
 |  |
История
[ редактировать ]Команда William S. Merrell Chemical Company под руководством Фрэнка Палополи синтезировала кломифен в 1956 году; после того, как его биологическая активность была подтверждена, в ноябре 1959 года был подан патент, который был выдан. [10] [48] Ученые из Меррелла ранее синтезировали хлортрианизен и этамокситрифетол . [10] Кломифен изучался при лечении распространенного рака молочной железы в период с 1964 по 1974 год и оказался эффективным, но от него отказались из-за опасений по поводу десмостеролоза при длительном использовании. [42] [49] [50] Кратковременное применение (например, от нескольких дней до месяцев) не вызывало таких же опасений, и кломифен продолжал изучать по другим показаниям. [43] [44]
| Антиэстроген | Дозировка | Годы) | Скорость ответа | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|
| Этамокситрифетол | 500–4500 мг/день | 1960 | 25% | Острые психотические эпизоды |
| Кломифен | 100–300 мг/день | 1964–1974 | 34% | Риски катаракты |
| Нафоксидин | 180–240 мг/день | 1976 | 31% | Катаракта , ихтиоз , светобоязнь. |
| Тамоксифен | 20–40 мг/день | 1971–1973 | 31% | Транзиторная тромбоцитопения а |
| Сноски: а = «Особым преимуществом этого препарата является низкая частота неприятных побочных эффектов (25)». «Побочные эффекты обычно были незначительными (26)». Источники: [49] [51] | ||||
Клинические исследования проводились в рамках заявки на новое исследуемое лекарственное средство ; кломифен был третьим препаратом, на который была подана IND в соответствии с поправкой Кефовера-Харриса 1962 года к Федеральному закону о пищевых продуктах, лекарствах и косметике , принятой в ответ на трагедию с талидомидом . [10] Он был одобрен для продажи в 1967 году под торговой маркой Кломид. [10] [52] Впервые его использовали для лечения случаев олигоменореи, но затем его расширили и включили лечение ановуляции , когда у женщин, проходящих лечение, частота наступления беременности была выше ожидаемой. [53]
Широко распространено мнение, что этот препарат стал революцией в лечении женского бесплодия, началом современной эры вспомогательных репродуктивных технологий и началом того, что, по словам Эли Й. Адаши , было «началом множественного развития в США». эпидемия рождаемости». [10] [54]
Компания была приобретена Dow Chemical в 1980 году. [55] [56] а в 1989 году Dow Chemical приобрела 67 процентов акций Marion Laboratories, которая была переименована в Marion Merrell Dow. [55] В 1995 году Hoechst AG приобрела фармацевтический бизнес Мэрион Меррелл Доу. [57] Hoechst, в свою очередь, стал частью Aventis в 1999 году. [58] : 9–11 и впоследствии часть Sanofi . [59] Он стал наиболее широко назначаемым препаратом для индукции овуляции с целью обратить вспять ановуляцию или олигоовуляцию . [60]
Общество и культура
[ редактировать ]Названия брендов
[ редактировать ]Кломифен продается под многими торговыми марками по всему миру, включая Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifene, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Кломигексал, Кломифен, Кломифен, Кломифен цитрат, Клонинн, Клостил, Клостилбегит, Кловертил, Кловул, Диптен, Дуфин, Дуинум, Фенсипрос, Фертаб, Фертек, Фертекс, Фертикло, Фертил, Фертилан, Фертильфен, Фертин, Фертомид, Фертон, Фертотаб, Фертил , Фетроп, Фолистим, Геноклом, Генозим, Хете, И-Клом, Икакломин, Клофит, Кломен, Кломифен, Ломифен, МЕР 41, Милофен, Офертил, Омифин, Ова-мит, Овамит, Овинум, Овипрег, Овофар, Овуклон, Овулет, Перготим, Пинфетил, Профертил, Пролифен, Провула, Реомен, Серофен, Серофен, Серпафар, Серпафар, Суроле, Токофено и Зимакин. [1]
Регулирование
[ редактировать ]Кломифен включен в Всемирного антидопингового агентства . список незаконных допинговых агентов в спорте [61] Он внесен в список, потому что является «антиэстрогенным веществом». [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]Кломифен использовался почти исключительно для индукции овуляции у женщин в пременопаузе и очень ограниченно изучался у женщин в постменопаузе . [62]
Кломифен изучался для лечения и профилактики рака молочной железы , но проблемы с токсичностью привели к отказу от этого показания, как и открытие тамоксифена . [63] Как и структурно родственный препарат трипаранол , кломифен, как известно, ингибирует фермент 24 -дегидрохолестеринредуктазу и повышает уровень циркулирующего десмостерола , что делает его нежелательным для длительного применения при раке молочной железы из-за риска побочных эффектов, таких как необратимая катаракта . [64] [65]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Международные бренды кломифена» . Наркотики.com. Архивировано из оригинала 20 сентября 2016 года . Проверено 11 сентября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ким MJ, Бён JY, Ким YH, Ким Ш., Ли CM, Юнг Э.Х. и др. (март 2018 г.). «Влияние аллели CYP2D6*10 на фармакокинетику кломифена и его активных метаболитов». Архивы фармацевтических исследований . 41 (3): 347–353. дои : 10.1007/s12272-018-1005-7 . ПМИД 29516347 . S2CID 4034257 .
- ^ Jump up to: а б Йылмаз С., Йылмаз Сезер Н., Гененч ИМ, Ильхан С.Е., Йылмаз Э. (апрель 2018 г.). «Безопасность цитрата кломифена: обзор литературы» . Цитотехнология . 70 (2): 489–495. дои : 10.1007/s10616-017-0169-1 . ПМК 5851961 . ПМИД 29159661 .
- ^ Jump up to: а б с д и Миккельсон Т.Дж., Кробот П.Д., Кэмерон В.Дж., Диттерт Л.В., Чунги В., Манберг П.Дж. (сентябрь 1986 г.). «Фармакокинетика однократного приема кломифена цитрата у нормальных добровольцев». Фертильность и бесплодие . 46 (3): 392–396. дои : 10.1016/S0015-0282(16)49574-9 . ПМИД 3091405 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Кломифена цитрат» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 14 сентября 2017 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. стр. 385–386. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Этикетка таблеток кломифена цитрата» (PDF) . FDA. Архивировано (PDF) из оригинала 27 сентября 2016 года . Проверено 11 сентября 2016 г.
- ^ Гумман С (2015). Принципы и практика контролируемой стимуляции яичников в ВРТ . Спрингер. п. 65. ИСБН 9788132216865 . Архивировано из оригинала 27 декабря 2016 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Дикки Р.П., Хольткамп Д.Э. (1996). «Разработка, фармакология и клинический опыт применения цитрата кломифена» . Обновление репродукции человека . 2 (6): 483–506. дои : 10.1093/humupd/2.6.483 . ПМИД 9111183 .
- ^ Jump up to: а б Родригес К.М., Пастушак А.В., Липшульц Л.И. (август 2016 г.). «Энкломифена цитрат для лечения вторичного мужского гипогонадизма» . Экспертное заключение по фармакотерапии . 17 (11): 1561–7. дои : 10.1080/14656566.2016.1204294 . ПМК 5009465 . ПМИД 27337642 .
- ^ Jump up to: а б с Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (август 2013 г.). «Использование цитрата кломифена у бесплодных женщин: мнение комитета» . Фертильность и бесплодие . 100 (2): 341–8. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.05.033 . ПМИД 23809505 .
- ^ Jump up to: а б Хьюз Э., Браун Дж., Коллинз Дж. Дж., Вандеркерчов П. (январь 2010 г.). «Кломифена цитрат при необъяснимом бесплодии у женщин» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (1): CD000057. дои : 10.1002/14651858.CD000057.pub2 . ПМЦ 7052733 . ПМИД 20091498 .
- ^ Jump up to: а б Сели Э., Ариси А. «Индукция овуляции с помощью цитрата кломифена» . До настоящего времени . Проверено 30 июля 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Бах П.В., Наджари Б.Б., Кашанян Дж.А. (2016). «Вспомогательное лечение мужского гипогонадизма». Текущие отчеты о сексуальном здоровье . 8 (4): 231–239. дои : 10.1007/s11930-016-0089-7 . ISSN 1548-3584 . S2CID 79220716 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Трост Л.В., Кера М. (июль 2014 г.). «Альтернативные методы лечения пациентов с гипогонадизмом». Текущие отчеты по урологии . 15 (7): 417. doi : 10.1007/s11934-014-0417-2 . ПМИД 24817260 . S2CID 20304701 .
- ^ ДиДжорджио Л., Садеги-Неджад Х. (декабрь 2016 г.). «Не по прямому назначению терапия для замены тестостерона» . Трансляционная андрология и урология . 5 (6): 844–849. дои : 10.21037/tau.2016.08.15 . ПМЦ 5182219 . ПМИД 28078215 .
- ^ Хело С., Махон Дж., Эллен Дж., Виле Р., Фонтено Дж., Сюй К. и др. (январь 2017 г.). «Уровни энкломифена и зукломифена в сыворотке крови у мужчин с гипогонадизмом при длительном лечении кломифена цитратом». БЖУ Интернешнл . 119 (1): 171–176. дои : 10.1111/bju.13625 . ПМИД 27511863 . S2CID 5538782 .
- ^ Беккер К.Л. (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 1206–. ISBN 978-0-7817-1750-2 .
- ^ Агравал С., Гани М.А., Нисар С. (2017). «Гинекомастия». Основы андрологии человека . Спрингер. стр. 451–458. дои : 10.1007/978-981-10-3695-8_26 . ISBN 978-981-10-3694-1 .
- ^ Нордт Калифорния, ДиВаста AD (август 2008 г.). «Гинекомастия у подростков». Современное мнение в педиатрии . 20 (4): 375–82. дои : 10.1097/MOP.0b013e328306a07c . ПМИД 18622190 . S2CID 205834072 .
- ^ Миллер Г.Д., Мур С., Наир В., Хилл Б., Уиллик С.Е., Рогол А.Д. и др. (март 2019 г.). «Эффекты гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси и обнаружение мочи после введения кломифена у мужчин» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (3): 906–914. дои : 10.1210/jc.2018-01159 . ПМИД 30295816 .
- ^ Пауэрс У.Дж., Костеску Д., Массарелла С., Гейл Дж., Сингх С.С. (март 2024 г.). «Гендерно-подтверждающий подход к лечению бесплодия у трансгендеров и пациентов с гендерным разнообразием» (PDF) . Открытие нефтегазовой отрасли . 1 (1): e002. doi : 10.1097/og9.0000000000000002 . Проверено 8 июля 2024 г.
- ^ Шнайдер Ф., Нойхаус Н., Вистуба Дж., Зицманн М., Хесс Дж., Малер Д. и др. (ноябрь 2015 г.). «Функции яичек и клиническая характеристика пациентов с гендерной дисфорией (ГД), перенесших операцию по смене пола (SRS)». Журнал сексуальной медицины . 12 (11): 2190–2200. дои : 10.1111/jsm.13022 . ПМИД 26559385 .
- ^ Кэмерон Р., Фойер Г., де ла Иглесиа Ф. (6 декабря 2012 г.). Лекарственная гепатотоксичность . Springer Science & Business Media. стр. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4 .
- ^ Траберт Б., Ламб Э.Дж., Скочча Б., Могисси К.С., Вестхофф К.Л., Нива С. и др. (декабрь 2013 г.). «Лекарства, вызывающие овуляцию, и риск рака яичников: результаты длительного наблюдения за большой когортой пациентов с бесплодием в США» . Фертильность и бесплодие . 100 (6): 1660–6. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.08.008 . ПМЦ 3873340 . ПМИД 24011610 .
- ^ Гаддуччи А., Геррьери М.Э., Дженаццани А.Р. (январь 2013 г.). «Употребление препаратов для лечения бесплодия и риск опухолей яичников: обсуждаемая клиническая проблема». Гинекологическая эндокринология . 29 (1): 30–5. дои : 10.3109/09513590.2012.705382 . ПМИД 22946709 . S2CID 1240526 .
- ^ Ю Q, Lv X, Лю К, Ма Д, Ву Ю, Дай В и др. (2018). «Препараты для лечения бесплодия, связанные с риском рака щитовидной железы: систематический обзор и метаанализ» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2018 : 7191704. doi : 10.1155/2018/7191704 . ПМЦ 5971354 . ПМИД 29862285 .
- ^ Jump up to: а б «КломиФЕН (Профессиональные консультации пациентов)» . Наркотики.com . Проверено 30 июля 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с Гольдштейн С.Р., Сиддханти С., Чачча А.В., Плуфф Л. (2000). «Фармакологический обзор селективных модуляторов рецепторов эстрогена» . Обновление репродукции человека . 6 (3): 212–24. дои : 10.1093/humupd/6.3.212 . ПМИД 10874566 .
- ^ Jump up to: а б Haskell SG (май 2003 г.). «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена». Южный медицинский журнал . 96 (5): 469–76. дои : 10.1097/01.SMJ.0000051146.93190.4A . ПМИД 12911186 . S2CID 40607634 .
- ^ Дуарте Ф.Х., Джаллад Р.С., Бронштейн, доктор медицинских наук (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при акромегалии». Эндокринный . 54 (2): 306–314. дои : 10.1007/s12020-016-1118-z . ПМИД 27704479 . S2CID 10136018 .
- ^ Руннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина: Том 1: Гинекологическая эндокринология . Издательство Спрингер. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4 .
- ^ Jump up to: а б Рош В., Зито В.С., Лемке Т., Уильямс Д.А. (29 июля 2019 г.). Принципы медицинской химии Фоя . Уолтерс Клювер Здоровье. стр. 3010–. ISBN 978-1-4963-8587-1 .
- ^ Jump up to: а б с д Обач Р.С. (апрель 2013 г.). «Фармакологически активные метаболиты лекарств: влияние на открытие лекарств и фармакотерапию». Фармакологические обзоры . 65 (2): 578–640. дои : 10.1124/пр.111.005439 . ПМИД 23406671 . S2CID 720243 .
- ^ Виттлифф Дж.Л., Керр II Д.А., Андрес С.А. (2005). «Эстрогены IV: эстрогеноподобные фармацевтические препараты» . В Векслер П. (ред.). Энциклопедия токсикологии, 2-е издание . Том. Диб – Л. Эльзевир. стр. 254–258. ISBN 9780080548005 .
- ^ Блэр Р.М., Фанг Х., Бранхам В.С., Хасс Б.С., Дайал С.Л., Моланд С.Л. и др. (март 2000 г.). «Относительное сродство связывания 188 природных и ксенохимических веществ с рецептором эстрогена: структурное разнообразие лигандов» . Токсикологические науки . 54 (1): 138–53. дои : 10.1093/toxsci/54.1.138 . ПМИД 10746941 .
- ^ Фанг Х., Тонг В., Ши Л.М., Блер Р., Перкинс Р., Бранхам В. и др. (март 2001 г.). «Взаимосвязь структура-активность для большого разнообразного набора природных, синтетических и экологических эстрогенов». Химические исследования в токсикологии . 14 (3): 280–94. дои : 10.1021/tx000208y . ПМИД 11258977 .
- ^ Jump up to: а б Бауманн Р.Дж., Буш Т.Л., Кросс-Дорсен Д.Э., Кэшман Э.А., Райт П.С., Зволшен Дж.Х. и др. (март 1998 г.). «Аналоги кломифена, обладающие активностью in vitro и in vivo против клеток рака молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 55 (6): 841–51. дои : 10.1016/s0006-2952(97)00574-1 . ПМИД 9586957 .
- ^ Сазерленд Р.Л., Уоттс К.К., Руениц ПК (октябрь 1986 г.). «Определение двух различных механизмов действия антиэстрогенов на пролиферацию клеток рака молочной железы человека с использованием гидрокситрифенилэтиленов с высоким сродством к рецептору эстрогена». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 140 (2): 523–9. дои : 10.1016/0006-291x(86)90763-1 . ПМИД 3778464 .
- ^ Jump up to: а б Рамбхатла А., Миллс Дж. Н., Райфер Дж. (2016). «Роль модуляторов эстрогена в мужском гипогонадизме и бесплодии» . Обзоры в Урологии . 18 (2): 66–72. doi : 10.3909/riu0711 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМК 5010627 . ПМИД 27601965 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Чжан X (16 октября 2018 г.). Рецептор эстрогена и рак молочной железы: празднование 60-летия открытия ER . Спрингер. стр. 153–. ISBN 978-3-319-99350-8 .
- ^ Jump up to: а б с Максимов П.Ю., МакДэниел Р.Д., Джордан ВК (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторская медицина при раке молочной железы . Springer Science & Business Media. стр. 34–. ISBN 978-3-0348-0664-0 .
- ^ Jump up to: а б Харпер MJ (21 декабря 2013 г.). «Фармакологический контроль репродукции у женщин» . В Джакере Э (ред.). Прогресс в исследованиях лекарств / Достижения в исследованиях лекарств / Progrès des recherches pharmaceutiques . Биркгаузер. стр. 69–. ISBN 978-3-0348-7065-8 .
- ^ Гормоны и рак молочной железы . Эльзевир. 25 июня 2013 г. стр. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9 .
- ^ Аналитические профили лекарственных веществ и вспомогательных веществ . Академическая пресса. 20 марта 1998 г., стр. 113–. ISBN 978-0-08-086120-3 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
- ^ Ростами-Ходжеган А., Леннард М.С., Такер Г.Т., Леджер В.Л. (май 2004 г.). «Мониторинг концентрации в плазме для индивидуализации лечения кломифена цитратом» . Фертильность и бесплодие . 81 (5): 1187–1193. doi : 10.1016/j.fertnstert.2003.07.044 . ПМИД 15136073 .
- ^ США 2914563 , Аллен Р.Э., Палополи Ф.П., Шуман Э.Л., Ван Кампен младший М.Г., «Терапевтическая композиция», выдан 24 ноября 1959 г., передан компании William S Merrill Company.
- ^ Jump up to: а б Дженсен Э.В., Джордан ВК (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель молекулярной медицины» . Клин. Рак Рез . 9 (6): 1980–9. ПМИД 12796359 .
- ^ Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия» . В Крейге СП (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3 .
- ^ Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Крейге СП (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3 .
- ^ Холткамп Д.Э., Греслин Дж.Г., Рут К.А., Лернер Л.Дж. (октябрь 1960 г.). «Ингибирование гонадотропинов и влияние хлорамифена на фертильность». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 105 : 197–201. дои : 10.3181/00379727-105-26054 . ПМИД 13715563 . S2CID 1448466 .
- ^ Хьюз Э., Коллинз Дж., Вандекеркхове П. (2000). «Кломифена цитрат для индукции овуляции у женщин с олигоаменореей». Кокрейновская база данных систематических обзоров (2): CD000056. дои : 10.1002/14651858.CD000056 . ПМИД 10796477 . (Отозвано, см. дои : 10.1002/14651858.cd000056.pub2 )
- ^ Адаши Э.Ю. (осень 2014 г.). «Ятрогенная множественность рождаемости: проблема и ее возможное решение» (PDF) . Гарвардский обзор политики здравоохранения . 14 (1): 9–10. Архивировано из оригинала (PDF) 6 октября 2016 года . Проверено 12 сентября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Ли П. (18 июля 1989 г.). «Dow Chemical получит контроль над Marion Labs: сделка на сумму более 5 миллиардов долларов — это попытка диверсифицировать» . Лос-Анджелес Таймс . Архивировано из оригинала 29 июня 2016 года.
- ^ Уильямс В. (11 февраля 1981 г.). «Dow расширяет линейку продуктов» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Архивировано из оригинала 6 октября 2016 года.
- ^ «Hoechst AG купит Marion Merrell Dow / Приобретение на сумму более 7 миллиардов долларов» . Хроники Сан-Франциско . Рейтер. 5 мая 1995 года. Архивировано из оригинала 6 октября 2016 года.
- ^ Артуро Брис и Христос Каболис, Конвергенция корпоративного управления посредством трансграничных слияний. Дело Aventis. Архивировано 21 апреля 2014 г. в Wayback Machine , Глава 4 в книге «Корпоративное управление и нормативное воздействие на слияния и поглощения: исследования и анализ деятельности во всем мире с 1990 года» . Редакторы Грег Н. Грегориу, Люк Реннебуг. Академик Пресс, 26 июля 2007 г.
- ^ Тиммонс Х., Беннхольд К. (27 апреля 2004 г.). «Франция помогла заключить сделку Авентис-Санофи» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
- ^ Штраус Дж. Ф., Барбьери Р. Л. (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе . Elsevier Науки о здоровье. стр. 518–. ISBN 978-1-4557-2758-2 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
- ^ Запрещенный список ВАДА 2016 г. (внесен в список кломифен). Архивировано 6 марта 2016 г. на Wayback Machine.
- ^ Паласиос С. (март 2007 г.). «Будущее новых селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Менопауза Интернэшнл . 13 (1): 27–34. дои : 10.1258/175404507780456791 . ПМИД 17448265 . S2CID 29053109 .
- ^ Максимов П.Ю., Ли Т.М., Джордан В.К. (май 2013 г.). «Открытие и разработка селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) для клинической практики» . Современная клиническая фармакология . 8 (2): 135–55. дои : 10.2174/1574884711308020006 . ПМЦ 3624793 . ПМИД 23062036 .
- ^ Гормоны и рак молочной железы . Эльзевир. 25 июня 2013 г. стр. 13–. ISBN 978-0-12-416676-9 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
- ^ Максимов П.Ю., МакДэниел Р.Э., Джордан ВК (2013). «Тамоксифен идет вперед в одиночку». Тамоксифен . Вехи в лекарственной терапии. Спрингер. стр. 31–46. дои : 10.1007/978-3-0348-0664-0_2 . ISBN 978-3-0348-0663-3 . ISSN 2296-6064 .
