Гипогонадизм
| Гипогонадизм | |
|---|---|
| Другие имена | Прерванное половое созревание 1 стадии, гипоандрогения, гипоэстрогения |
| Специальность | Эндокринология |
Гипогонадизм означает снижение функциональной активности половых желез ( яичек или яичников ), что может привести к снижению выработки половых гормонов . Низкий уровень андрогенов (например, тестостерона ) называется гипоандрогенией , а низкий уровень эстрогена (например, эстрадиола ) — гипоэстрогенией . Они ответственны за наблюдаемые признаки и симптомы как у мужчин, так и у женщин.
Гипогонадизм, обычно называемый симптомом «низкий тестостерон» или «низкий Т», может также снижать уровень других гормонов, секретируемых гонадами, включая прогестерон , ДГЭА , антимюллеров гормон , активин и ингибин . Развитие спермы (сперматогенез) и выход яйцеклетки из яичников (овуляция) могут быть нарушены при гипогонадизме, что в зависимости от степени тяжести может привести к частичному или полному бесплодию .
В январе 2020 года Американский колледж врачей опубликовал клинические рекомендации по лечению тестостероном у взрослых мужчин с возрастным низким уровнем тестостерона. Рекомендации поддерживаются Американской академией семейных врачей . Рекомендации включают обсуждения с пациентами вопросов лечения тестостероном сексуальной дисфункции ; ежегодная оценка пациента на предмет возможного заметного улучшения и, если его нет, прекращения лечения тестостероном; врачам следует рассмотреть возможность внутримышечного лечения, а не чрескожного лечения, из-за стоимости и поскольку эффективность и вред любого метода аналогичны; и лечение тестостероном по причинам, отличным от возможного улучшения сексуальной дисфункции, не может быть рекомендовано. [1] [2]
Классификация
[ редактировать ]Дефицит половых гормонов может привести к дефектам первичного или вторичного полового развития или синдрому отмены (например, преждевременной менопаузе ) у взрослых. Дефектное развитие яйцеклеток или сперматозоидов приводит к бесплодию . Термин «гипогонадизм» обычно означает постоянные, а не преходящие или обратимые дефекты, и обычно подразумевает дефицит репродуктивных гормонов с нарушениями фертильности или без них . Этот термин реже используется для обозначения бесплодия без гормональной недостаточности. Существует множество возможных типов гипогонадизма и несколько способов их классификации. Эндокринологи также классифицируют гипогонадизм по уровню дефектности репродуктивной системы. Врачи измеряют гонадотропины ( ЛГ и ФСГ ), чтобы отличить первичный гипогонадизм от вторичного. При первичном гипогонадизме уровни ЛГ и/или ФСГ обычно повышены, что означает, что проблема связана с яичками (гипергонатропный гипогонадизм); тогда как при вторичном гипогонадизме оба значения нормальные или низкие, что позволяет предположить, что проблема в мозге (гипогонатропный гипогонадизм). [ нужна ссылка ]
Затронутая система
[ редактировать ]- Гипогонадизм, возникающий в результате дефектов гонад, называется гипергонадотропным гипогонадизмом или первичным гипогонадизмом . Примеры включают синдром Клайнфельтера и синдром Тернера . Известно, что паротит вызывает недостаточность яичек, и в последние годы в США против него сделали прививку. Варикоцеле . также может снизить выработку гормонов [ нужна ссылка ]
- Гипогонадизм, возникающий в результате дефектов гипоталамуса или гипофиза, называется гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ), вторичным гипогонадизмом или центральным гипогонадизмом (относится к центральной нервной системе ). [3]
- Примеры дефектов гипоталамуса включают синдром Каллмана .
- Примеры дефектов гипофиза включают гипопитуитаризм и гипоплазию гипофиза .
- Примером гипогонадизма, возникающего из-за отсутствия гормональной реакции, является синдром нечувствительности к андрогенам , при котором отсутствуют неадекватные рецепторы для связывания тестостерона, что приводит к различным клиническим фенотипам половых признаков, несмотря на наличие XY-хромосом. [3]
- Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ), также называемый идиопатическим или врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом (СНГ), а также изолированный или врожденный дефицит гонадотропин-рилизинг гормона (ИГД), составляет небольшую часть случаев гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) из-за дефицита или нечувствительности гонадотропин -рилизинг-гормону (ГнРГ), когда функция и анатомия передней доли гипофиза в остальном нормальны и вторичные причины ГГ отсутствуют. [ нужна ссылка ]
Первичный или вторичный
[ редактировать ]- Первичный - дефект присущ гонаде: например , синдром Нунан , синдром Тернера (45X,0), синдром Клайнфельтера (47XXY), XY с к гену SRY. иммунитетом [3]
- Вторичный – дефект лежит за пределами гонады: например, синдром поликистозных яичников и синдром Каллмана , также называемый гипогонадотропным гипогонадизмом. [4] Причиной этого также могут быть гемохроматоз и сахарный диабет. [3]
Врожденное и приобретенное
[ редактировать ]- Примеры врожденных причин гипогонадизма, то есть причин, присутствующих при рождении: [ нужна ссылка ]
- Синдром Тернера и синдром Клайнфельтера . Это также один из признаков синдрома CHARGE .
- Примеры приобретенных причин гипогонадизма: [ нужна ссылка ]
- Опиоид-индуцированный дефицит андрогенов (в результате длительного применения препаратов класса опиоидов, например, кодеина, дигидрокодеина, морфина, оксикодона, метадона, фентанила, гидроморфона и т. д.)
- Гипогонадизм, вызванный анаболическими стероидами (ASIH)
- в детстве Свинка
- Дети, рожденные от матерей, принимавших , нарушающий работу эндокринной системы, диэтилстильбэстрол из-за возможного выкидыша.
- Черепно-мозговая травма даже в детском возрасте
- У мужчин нормальное старение вызывает снижение уровня андрогенов, которое иногда называют « мужской менопаузой » (также известное под названием «манопауза»), поздний гипогонадизм (LOH) и «андропаузу» или снижение уровня андрогенов у стареющих мужчин ( АДАМ), среди других имен.
- Это симптом наследственного гемохроматоза. [5]
Гормоны против фертильности
[ редактировать ]Гипогонадизм может включать только выработку гормонов или только фертильность , но чаще всего включает в себя и то, и другое. [ нужна ссылка ]
- Примерами гипогонадизма, который влияет на выработку гормонов больше, чем на фертильность, являются гипопитуитаризм и синдром Каллмана ; в обоих случаях фертильность снижается до тех пор, пока не будут заменены гормоны, но этого можно достичь исключительно за счет замены гормонов.
- Примерами гипогонадизма, который влияет на фертильность больше, чем на выработку гормонов, являются синдром Клайнфельтера и синдром Картагенера .
Другой
[ редактировать ]Гипогонадизм может возникать и при других состояниях, например синдроме Прадера-Вилли . [ нужна ссылка ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]У женщин с гипогонадизмом не начинаются менструации , и это может повлиять на их рост и развитие груди . Начало у женщин после полового созревания вызывает прекращение менструаций, снижение либидо, потерю волос на теле и приливы жара . У мужчин это вызывает нарушение развития мышц и волос на теле, гинекомастию , снижение роста, эректильную дисфункцию и сексуальные трудности. Если гипогонадизм вызван заболеванием центральной нервной системы (например, опухолью головного мозга ), то это называется центральным гипогонадизмом . Признаки и симптомы центрального гипогонадизма могут включать головные боли, нарушение зрения, двоение в глазах , молочные выделения из груди и симптомы, вызванные другими гормональными проблемами. [6]
Гипогонадотропный гипогонадизм
[ редактировать ]Симптомы гипогонадотропного гипогонадизма , подтипа гипогонадизма, включают позднее, неполное или отсутствие развития в период полового созревания, а иногда и низкий рост или неспособность обонять; у женщин - отсутствие груди и менструальных периодов, а у мужчин - отсутствие полового развития, например, волосы на лице, увеличение полового члена и яичек, понижение голоса. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Женщины
[ редактировать ]Тестирование уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке часто используется для оценки гипогонадизма у женщин, особенно когда менопаузы предполагается наступление . Эти уровни изменяются в течение нормального менструального цикла женщины, поэтому история прекращения менструации в сочетании с высокими уровнями помогает диагностировать менопаузу. Обычно женщину в постменопаузе не называют гипогонадической, если она находится в типичном менопаузальном возрасте. Сравните с молодой женщиной или подростком, у которых скорее гипогонадизм, чем менопауза. Это связано с тем, что гипогонадизм — это отклонение от нормы, тогда как менопауза — это нормальное изменение уровня гормонов. В любом случае уровни ЛГ и ФСГ будут повышаться при первичном гипогонадизме или менопаузе, тогда как у женщин со вторичным или третичным гипогонадизмом они будут низкими. [7]
Гипогонадизм часто обнаруживается при оценке задержки полового созревания , но это обычная задержка, которая в конечном итоге приводит к нормальному половому развитию, при этом репродуктивная функция называется конституциональной задержкой . Это может быть обнаружено во время обследования на бесплодие как у мужчин, так и у женщин. [8]
Мужчины
[ редактировать ]Низкий уровень тестостерона можно выявить с помощью простого анализа крови, проводимого в лаборатории по заказу врача. Кровь для анализа необходимо брать в утренние часы, когда уровни самые высокие, поскольку в течение дня уровни могут снизиться на целых 13%, а все нормальные референтные диапазоны основаны на утренних уровнях. [9] [10]
Нормальный уровень общего тестостерона зависит от возраста мужчины, но обычно колеблется от 240 до 950 нг/дл (нанограмм на децилитр) или 8,3-32,9 нмоль/л (наномоль на литр). [11] По данным Американской урологической ассоциации, диагноз низкого тестостерона можно подтвердить, если общий уровень тестостерона ниже 300 нг/дл. [12] Некоторые мужчины с нормальным общим уровнем тестостерона имеют низкий уровень свободного или биодоступного тестостерона, что все равно может объяснять их симптомы. Мужчинам с низким уровнем тестостерона в сыворотке следует проверить уровень других гормонов, особенно лютеинизирующего гормона , чтобы определить причину низкого уровня тестостерона и выбрать наиболее подходящее лечение (в частности, тестостерон обычно не подходит для вторичных или третичных форм мужского гипогонадизма, в уровень ЛГ обычно снижен). [ нужна ссылка ]
Лечение часто назначают при уровне общего тестостерона ниже 230 нг/дл при наличии симптомов. [13] Если уровень общего тестостерона в сыворотке находится между 230 и 350 нг/дл, следует проверить свободный или биодоступный тестостерон, поскольку они часто бывают низкими, когда общий уровень находится на предельном уровне. [ нужна ссылка ]
Приведенный стандартный диапазон основан на самых разных возрастных группах, и, учитывая, что уровень тестостерона естественным образом снижается с возрастом человека, при обсуждении лечения между врачом и пациентом следует учитывать средние значения для конкретной возрастной группы. [14] У мужчин уровень тестостерона падает примерно на 1–3 процента каждый год. [15]
- Анализ крови
В заявлении Эндокринного общества выражается недовольство большинством анализов общего, свободного и биодоступного тестостерона. [16] В частности, исследования поставили под сомнение достоверность широко применяемых анализов свободного тестостерона с помощью радиоиммуноанализа. [16] Индекс свободного андрогена, по сути, рассчитываемый на основе общего уровня тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны, оказался худшим предиктором уровня свободного тестостерона, и его не следует использовать. [17] Для получения точных результатов обычно необходимы измерения с помощью равновесного диализа или масс-спектроскопии, особенно для свободного тестостерона, который обычно присутствует в очень малых концентрациях. [ нужна ссылка ]
Скрининг
[ редактировать ]С 2018 года скрининг мужчин, у которых нет симптомов гипогонадизма, не рекомендуется. [18]
Уход
[ редактировать ]Мужской первичный или гипергонадотропный гипогонадизм часто лечат заместительной терапией тестостероном, если они не пытаются зачать ребенка. [13]
При краткосрочной и среднесрочной заместительной терапии тестостероном риск сердечно-сосудистых событий (включая инсульты , инфаркты и другие заболевания сердца) не увеличивается. Долгосрочная безопасность терапии пока не известна. [19] [20] Побочные эффекты могут включать повышение гематокрита до уровня, требующего забора крови ( флеботомии ) для предотвращения осложнений, вызванных чрезмерно густой кровью. Иногда возникает гинекомастия (рост груди у мужчин). Наконец, некоторые врачи обеспокоены тем, что обструктивное апноэ во сне может ухудшиться при терапии тестостероном и его следует контролировать. [21]
Хотя исторически мужчин с риском рака простаты предостерегали от терапии тестостероном, это оказалось мифом. [22]
Другим методом лечения гипогонадизма является хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). [23] Это стимулирует рецептор ЛГ, тем самым способствуя синтезу тестостерона. Это не будет эффективно у мужчин, чьи яички просто не могут больше синтезировать тестостерон (первичный гипогонадизм), а неэффективность терапии ХГЧ является еще одним подтверждением существования истинной тестикулярной недостаточности у пациента. Он особенно показан мужчинам с гипогонадизмом, желающим сохранить фертильность, поскольку он не подавляет сперматогенез (выработку спермы), как это делает заместительная терапия тестостероном. [ нужна ссылка ]
Как для мужчин, так и для женщин альтернативой заместительной терапии тестостероном является лечение кломифеном в низких дозах , которое может стимулировать организм к естественному повышению уровня гормонов, избегая при этом бесплодия и других побочных эффектов, которые могут возникнуть в результате прямой заместительной гормональной терапии. [24] Кломифен блокирует связывание эстрогена с некоторыми эстрогеновыми рецепторами в гипоталамусе , тем самым вызывая повышенное высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона , а затем и ЛГ из гипофиза. Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена (СЭРМ). Как правило, кломифен не оказывает побочных эффектов в дозах, используемых для этой цели.
| Маршрут | Медикамент | Основные торговые марки | Форма | Дозировка |
|---|---|---|---|---|
| Оральный | Тестостерон а | – | Таблетка | 400–800 мг/день (в несколько приемов) |
| Тестостерона ундеканоат | Андриол, Хатенцо | Капсула | 40–80 мг/2–4 раза в день (во время еды) | |
| Метилтестостерон б | Андроид, Метандрен, Тестред | Таблетка | 10–50 мг/день | |
| Флюоксиместерон б | Халотестин, Ора-Тестрил, Ультандрен | Таблетка | 5–20 мг/день | |
| Метандиенон б | Дианабол | Таблетка | 5–15 мг/день | |
| Местеролон б | Провирон | Таблетка | 25–150 мг/день | |
| Сублингвальный | Тестостерон б | Тестораль | Таблетка | 5–10 мг 1–4 раза в день |
| Метилтестостерон б | Метандрен, Оретон Метил | Таблетка | 10–30 мг/день | |
| Буккальный | Тестостерон | Стриант | Таблетка | 30 мг 2 раза в день |
| Метилтестостерон б | Метандрен, Оретон Метил | Таблетка | 5–25 мг/день | |
| Трансдермальный | Тестостерон | АндроГель, Тестим, ТестоГель | Гель | 25–125 мг/день |
| Андродерм, АндроПатч, ТестоПатч | Немошоночный пластырь | 2,5–15 мг/день | ||
| Тестодерма | Мошоночный пластырь | 4–6 мг/день | ||
| Аксирон | Подмышечное решение | 30–120 мг/день | ||
| Андростанолон ( ДГТ ) | Андрактим | Гель | 100–250 мг/день | |
| Ректальный | Тестостерон | Ректандрон, Тестостерон б | Суппозиторий | 40 мг 2–3 раза в день |
| Инъекция ( в/м или подкожная ) | Тестостерон | Андронак, Стеротат, Виростерон | Водная суспензия | 10–50 мг 2–3 раза в неделю |
| Тестостерон пропионат б | Тестовирус | Масляный раствор | 10–50 мг 2–3 раза в неделю | |
| Тестостерон энантат | Делатестрил | Масляный раствор | 50–250 мг 1 раз/1–4 недели | |
| Ксёстед | Авто-инжектор | 50–100 мг 1 раз в неделю | ||
| Тестостерон ципионат | Депо-Тестостерон | Масляный раствор | 50–250 мг 1 раз/1–4 недели | |
| Тестостерона изобутират | Аговирин Депо | Водная суспензия | 50–100 мг 1 раз/1–2 недели | |
| Тестостерона фенилацетат б | Перандрен, Андрект | Масляный раствор | 50–200 мг 1 раз/3–5 недель | |
| Смешанные эфиры тестостерона | Сустанон 100, Сустанон 250 | Масляный раствор | 50–250 мг 1 раз/2–4 недели | |
| Тестостерона ундеканоат | Авид, Небидо | Масляный раствор | 750–1000 мг 1 раз/10–14 недель | |
| Тестостерона буцилат а | – | Водная суспензия | 600–1000 мг 1 раз/12–20 недель | |
| Имплантат | Тестостерон | Тестопель | Пеллета | 150–1200 мг/3–6 месяцев |
| Примечания: Мужчины производят от 3 до 11 мг тестостерона в день (в среднем 7 мг/день у молодых мужчин). Сноски: а = Никогда не продавался. б = Больше не используется и/или не продается. Источники: см. шаблон. | ||||
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Касим А., Хорвич К.А., Виджан С., Этксеандия-Икобалцета И., Кансагара Д., Форсиа М.А. и др. (январь 2020 г.). «Лечение тестостероном у взрослых мужчин с возрастным низким уровнем тестостерона: клинические рекомендации Американского колледжа врачей». Анналы внутренней медицины . 172 (2): 126–133. дои : 10.7326/M19-0882 . ПМИД 31905405 . S2CID 210041462 .
- ^ Пэрри, Н.М. (7 января 2020 г.). «Новые рекомендации по лечению тестостероном у мужчин с «низким Т» » . Medscape.com . Проверено 7 января 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д «Гипогонадизм» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 26 июля 2021 г.
- ^ Энциклопедия MedlinePlus : Гипогонадотропный гипогонадизм.
- ^ «Симптомы» . Irondisorders.org . Проверено 21 марта 2018 г.
- ^ Энциклопедия MedlinePlus : Гипогонадизм
- ^ Карнеги С. (2004). «Диагностика гипогонадизма: клинические оценки и лабораторные исследования» . Обзоры в Урологии . 6 (Приложение 6): S3–S8. ПМЦ 1472884 . ПМИД 16985909 .
- ^ Карнеги С. (2004). «Диагностика гипогонадизма: клинические оценки и лабораторные исследования» . Обзоры в Урологии . 6 (Приложение 6): S3–S8. ПМЦ 1472884 . ПМИД 16985909 .
- ^ Кроуфорд Э.Д., Баркави А.Б., О'Доннелл С., Моргенталер А. (сентябрь 2007 г.). «Связь времени суток и концентрации тестостерона в сыворотке крови у большой популяции скрининга». БЖУ Интернешнл . 100 (3): 509–13. дои : 10.1111/j.1464-410X.2007.07022.x . ПМИД 17555474 . S2CID 23740125 .
- ^ «UroToday - Ассоциация времени суток и концентрации тестостерона в сыворотке крови у большого количества скрининговых групп» . Пожалуйста, войдите . 25 мая 2010 г. Архивировано из оригинала 25 мая 2010 г.
- ^ «Тестостерон, общий, биодоступный и свободный, сыворотка» . Медицинские лаборатории Мэйо . Клиника Майо. 2016 . Проверено 19 декабря 2016 г.
- ^ Малхолл Дж.П., Трост Л.В., Брэнниган Р.Э., Курц Э.Г., Редмон Дж.Б., Чайлз К.А. и др. (август 2018 г.). «Оценка и лечение дефицита тестостерона: Рекомендации AUA» . Журнал урологии . 200 (2): 423–432. дои : 10.1016/j.juro.2018.03.115 . ПМИД 29601923 .
- ^ Перейти обратно: а б Нишлаг Э., Свердлов Р., Бере Х.М., Гурен Л.Дж., Кауфман Дж.М., Легрос Дж.Дж., Луненфельд Б., Морли Дж.Э., Шульман С., Ван С., Вайднер В., Ву ФК (2006). «Исследование, лечение и мониторинг гипогонадизма с поздним началом у мужчин: рекомендации ISA, ISSAM и EAU» . Журнал андрологии . 27 (2): 135–7. дои : 10.2164/jandrol.05047 . ПМИД 16474020 .
- ^ Хильдебрандт Б. «Нормальный уровень тестостерона у мужчин – средние значения по возрасту» . mens-hormonal-health.com . Проверено 21 марта 2018 г.
- ^ Комитет F (2013). «Моргенталер А». Так держать: сила точной медицины поможет победить низкий уровень Т и оживить вашу жизнь . Книги Родейла. п. 14. ISBN 978-1609611019 .
- ^ Перейти обратно: а б Рознер В., Охус Р.Дж., Аззиз Р., Слусс П.М., Рафф Х. (февраль 2007 г.). «Заявление о позиции: полезность, ограничения и подводные камни при измерении тестостерона: заявление о позиции общества эндокринологов» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (2): 405–13. дои : 10.1210/jc.2006-1864 . ПМИД 17090633 .
- ^ Моррис П.Д., Малкин С.Дж., Ченнер К.С., Джонс Т.Х. (август 2004 г.). «Математическое сравнение методов прогнозирования биологически доступного тестостерона в группе из 1072 мужчин» . Европейский журнал эндокринологии . 151 (2): 241–9. дои : 10.1530/eje.0.1510241 . ПМИД 15296480 .
- ^ Бхасин С., Брито Дж.П., Каннингем Г.Р., Хейс Ф.Дж., Ходис Х.Н., Мацумото А.М., Снайдер П.Дж., Свердлов Р.С., Ву ФК, Яламас М.А. (май 2018 г.). «Тестостероновая терапия у мужчин с гипогонадизмом: Руководство по клинической практике эндокринного общества» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 103 (5): 1715–1744. дои : 10.1210/jc.2018-00229 . ПМИД 29562364 .
- ^ «Исследования дают уверенность в безопасности лечения тестостероном» . Доказательства NIHR (резюме на простом английском языке). Национальный институт исследований в области здравоохранения и ухода. 6 февраля 2023 г. doi : 10.3310/nihrevidence_56696 . S2CID 257851823 .
- ^ Хадсон Дж., Круикшанк М., Куинтон Р., Окотт Л., Асевес-Мартинс М., Гиллис К. и др. (июнь 2022 г.). «Неблагоприятные сердечно-сосудистые события и смертность у мужчин во время лечения тестостероном: метаанализ отдельного пациента и совокупных данных» . «Ланцет». Здоровое долголетие . 3 (6): е381–е393. дои : 10.1016/S2666-7568(22)00096-4 . ПМЦ 9184259 . ПМИД 35711614 .
- ^ Мацумото А.М., Сандблом Р.Э., Шене Р.Б., Ли К.А., Гиблин Э.К., Пирсон DJ, Бремнер WJ (июнь 1985 г.). «Замена тестостерона у мужчин с гипогонадизмом: влияние на обструктивное апноэ во сне, дыхательные движения и сон». Клиническая эндокринология . 22 (6): 713–721. дои : 10.1111/j.1365-2265.1985.tb00161.x . hdl : 1773/4497 . ПМИД 4017261 . S2CID 1790630 .
- ^ Моргенталер А (ноябрь 2006 г.). «Тестостерон и рак простаты: исторический взгляд на современный миф». Европейская урология . 50 (5): 935–9. дои : 10.1016/j.eururo.2006.06.034 . ПМИД 16875775 .
- ^ Чудновский А, Нидербергер К.С. (2007). «Гонадотропная терапия бесплодных мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом» . Журнал андрологии . 28 (5): 644–6. дои : 10.2164/jandrol.107.003400 . ПМИД 17522414 .
- ^ Уиттен С.Дж., Нангия А.К., Колеттис П.Н. (декабрь 2006 г.). «Отдельные пациенты с гипогонадотропным гипогонадизмом могут реагировать на лечение кломифена цитратом» . Фертильность и бесплодие . 86 (6): 1664–8. doi : 10.1016/j.fertnstert.2006.05.042 . ПМИД 17007848 .