Дефицит ароматазы
| Дефицит ароматазы | |
|---|---|
| Другие имена | Врожденный дефицит эстрогена [ 1 ] |
 | |
| ОЭС возникает при нарушении функции ароматазы. Белок ароматазы (на фото) необходим для биосинтеза эстрогенов, таких как эстрадиол, в организме человека. | |
| Специальность | Эндокринология |
| Осложнения | Вирилизация , высокий рост, первичная аменорея , поликистоз яичников , |
| Обычное начало | Взрослая жизнь |
| Продолжительность | Продолжительность жизни |
| Типы | Эндокринные нарушения |
| Причины | Генетические мутации CYP19 |
| Метод диагностики | Чрезвычайно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов. |
| Уход | Трансдермальная заместительная терапия эстрадиолом, заместительная гормональная терапия |
Дефицит ароматазы — редкое состояние, характеризующееся крайне низким уровнем или полным отсутствием активности фермента ароматазы в организме. [ 2 ] Это аутосомно- рецессивное заболевание, возникающее в результате различных мутаций гена CYP19 (P450arom), которое может приводить к неоднозначным гениталиям и задержке полового созревания у женщин, продолжению линейного роста во взрослом возрасте и остеопорозу у мужчин и вирилизации у беременных матерей. По состоянию на 2020 год [update]у генетически мужских лиц выявлено менее 15 случаев. [ 3 ] и не менее 30 случаев у генетически женщин. [ 4 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Дефицит вызывает вирилизацию XX плодов. Симптомы обычно появляются в подростковом или раннем взрослом возрасте. Недостаток эстрогена приводит к появлению первичной аменореи и высокому росту. Рост выше ожидаемого происходит потому, что эстроген обычно вызывает слияние эпифизарных пластинок роста в костях, и при его отсутствии пациент будет продолжать расти дольше. Гонадотропины ЛГ и ФСГ будут повышены, и у пациентов появится поликистоз яичников . Кроме того, низкий уровень эстрогена предрасполагает людей с этим заболеванием к остеопорозу . [ 2 ]
Женский
[ редактировать ]- После рождения у младенцев женского пола обычно наблюдаются неоднозначные гениталии, включая лабиоскротальное сращение, клиторомегалию и фаллические гениталии. Гиперандрогения присутствует при рождении наряду с низким уровнем эстрогена в крови. Однако у них нормальные внутренние женские половые органы. [ 5 ] Известные случаи имели оценки по шкале Прадера между II и V, причем большинство из них классифицировались как IV (11 из 23 случаев) или III (7 из 23 случаев). Около 46,XX человек при рождении были отнесены к мужскому полу из-за достаточно вирилизированных гениталий, и в некоторых случаях мужская гендерная идентичность сохранялась. [ 6 ]
- В пубертатном возрасте могут наблюдаться прогрессирующие признаки вирилизации, такие как рост волос на теле, а также нарушение полового созревания из-за отсутствия действия эстрадиола. [ 2 ] Нарушение оси ЛГРГ-ЛГ/ФСГ приводит к задержке костного возраста при отсутствии скачка роста.
- В зрелом возрасте симптомы включают вирилизацию, отсутствие развития молочных желез, первичную аменорею и бесплодие, а также поликистоз яичников. [ 5 ]
- Другие симптомы включают гипергонадотропный гипогонадизм , поликистоз яичников , гипоплазию яичников и высокий рост. [ 7 ]
Мужской
[ редактировать ]Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте:
- Высокий рост, остеопения , остеопороз , сахарный диабет II типа , гиперинсулинемия , черный акантуз, нарушения липидного обмена и нарушения функции печени. [ 5 ]
Во время беременности
[ редактировать ]Во время беременности ребенок с дефицитом ароматазы может вызвать у матери вирилизацию, вызывая огрубление голоса, кистозные прыщи, больший рост волос, чем обычно, клитеромегалию и гирсутизм . [ 7 ] У матери также повышен уровень циркулирующего тестостерона. [ 8 ] Однако симптомы обычно регрессируют после родов. [ 2 ]
Осложнения
[ редактировать ]Беременная мать
[ редактировать ]Ароматаза представляет собой эстрогенсинтазу, которая синтезирует эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2) из андростендиона и тестостерона соответственно. [ 9 ] Во время беременности плацента , представляющая собой ткань плода, синтезирует большое количество промежуточных продуктов эстрогенов биосинтеза , андростендиона и тестостерона , но не может превращать их в эстрогены из-за отсутствия ароматазы. [ 9 ] Уровни накопленных андрогенов у матери могут подняться в 100 раз выше, чем нормальные циклические уровни, что впоследствии приводит к вирилизации как матери, так и плода. У матери появятся кистозные прыщи, огрубление голоса и гирсутизм. [ 2 ] Однако эти симптомы обычно проходят после родов. [ 2 ]
Если плод мужского пола, у него разовьются нормальные мужские гениталии, он будет продолжать нормально расти и проявлять вторичные мужские половые признаки. [ 10 ] Если плод женского пола, он родится с неоднозначными гениталиями, включая лабиоскротальное сращение и значительно увеличенный фаллос . [ 9 ]
Женский
[ редактировать ]Женщины с дефицитом ароматазы не могут синтезировать эстрон или эстрадиол в отсутствие ароматазы. Количество андрогенов будет накапливаться в крови с очень высокой скоростью, нарушая ось ЛГРГ-ЛГ/ФСГ, что потенциально может привести к поликистозу яичников во взрослом возрасте. [ 5 ] В отсутствие эстрогена высокий уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ может привести к гипергонадотропному гипогонадизму. [ 11 ]
Хотя в подростковом возрасте у женщин начинается вирилизация и рост волос в различных местах, они не могут менструировать без присутствия эстрадиола, что впоследствии вызывает первичную аменорею, клитормегалию и отсутствие развития молочных желез. [ 2 ] По мере наступления полового созревания скачок роста отсутствует, а костный возраст задерживается. [ 5 ] Без лечения накопление избыточного количества андрогенов в крови может привести к развитию поликистозных яичников. [ 2 ]
Мужской
[ редактировать ]Мужчины с дефицитом ароматазы растут нормально до взрослой жизни. При очень низком уровне циркулирующего эстрогена (<7 пг/мл), что приводит к более высокому уровню ФСГ и ЛГ в крови. [ 2 ] Повышенный уровень андрогенов не способствует гармоничному росту скелетных мышц, как эстроген, поэтому у пациентов наблюдается евнухоидное телосложение. [ 5 ]
Пациенты, как правило, высокого роста и имеют характер стойкого линейного роста костей в зрелом возрасте. [ 2 ] [ 9 ] Без эстрогена эпифизарные пластинки не могут правильно срастаться, что приводит к постоянному росту роста. Низкий уровень эстрогена, необходимого для поддержания костного гомеостаза, также приводит к остеопении и остеопорозу поясничного отдела позвоночника и кортикального слоя костей. [ 2 ] [ 5 ] Также считается, что эстроген связан с аномальным липидным профилем и гиперинсулинемией у мужчин, однако подробный механизм неизвестен. [ 2 ]
Причина
[ редактировать ]Генная мутация
[ редактировать ]
Дефицит ароматазы — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных участках гена. Как гомозиготные, так и гетерозиготные мутации были идентифицированы в различных местах экзона аромного гена P450 (CYP19), локализованного на хромосоме 15p21.1. [ 10 ] Кроме того, мутации оксидоредуктазы цитохрома P450 (POR), которая необходима для ферментативной активности ароматазы, также могут вызывать дефицит ароматазы. [ 12 ]
| Пол | Мутация | транскрипции Результаты | Активность ароматазы (%) |
|---|---|---|---|
| Женский | GT в GC на 5'-конце интрона VI | Дополнительная вставка длиной 87 п.н. между экзоном VI и интроном VI. | 0.3% |
| Женский/Мужской | Замена одного основания на 1123 п.н.: C на T в экзоне X | Цистеин транскрибируется вместо аргинина в положении 375 (R375C). | 0.2% |
| Женский | Точечная мутация (R457X) в экзоне X | Нет транскрипции | - |
| Женский | Мутация валина 370 на метионин в экзоне IX | - | - |
| Женский | Делеция 1600 п.н. в экзоне V | Ароматазе не хватает 59 аминокислот. | - |
| Женский | Точечная мутация в экзоне X (R435C) | Миссенс-мутация , приводящая к потере функции | - |
| Женский | Удаление одного остатка фенилаланина в кодоне 234 экзона VI. | - | - |
| Женский | Вставка 568C в CYP19A1 | 190 Лейцин был заменен на Пролин. | - |
| Женский | Изменение одного основания на 1094 п.н. (G на A) в экзоне IX | Глутамин вместо аргинина транскрибируется в позиции 365 (R365Q). | 0.4 |
| Мужской | Удаление основания C в экзоне V | В результате после 21 кодона образуется стоп-кодон. | 0.0 |
| Мужской | Замена C на A в интроне V в 3'-акцепторном сайте сплайсинга перед экзоном VI. | Преждевременный стоп-кодон | - |
| Мужской | Вставка 21 п.н. в кодон 353 в экзоне IX. | - | - |
| Мужской | Замена одного основания на 628 п.н. (от G до A) в последнем нуклеотиде экзона V. | Глутаминовая кислота вместо лизина транскрибируется в положении 210 (E210K) | 1.0 |
| Пол | Мутация | Результаты транскрипции | Активность ароматазы (%) |
|---|---|---|---|
| Женский | Изменения одного основания в экзоне X на 1303 п.н.: C на T | Цистеин транскрибировался вместо аргинина в положении 435 (R435C). | 1.1 |
| Изменения одного основания в экзоне X на 1310 п.н.: G на A | Тирозин транскрибировался вместо цистеина в позиции 437 (C437Y). | 0.0 | |
| Женский | Точечная мутация (от G до A) в точке сплайсинга экзона и интрона III. | Нет транскрипции | 0.0 |
| Делеция пары оснований происходит на участке P408 (CCC) в экзоне IX. | Нонсенс-кодон длиной 111 п.н. был транскрибирован в CYP19. | 0.0 | |
| Женский | Точечная мутация (GAA на AAA) на 628 п.н. в экзоне V | Глутаминовая кислота транскрибируется вместо лизина в положении 210 (E210K) | 0.0 |
| Делеция пары оснований, происходящая на участке E412 в экзоне IX. | Транскрибируется стоп-кодон на 98 п.н. ниже по ходу транскрипции. | 0.0 | |
| Мужской | Точечная мутация (ATG на AGG) на 380 п.н. в экзоне IV | Метионин транскрибировался вместо аргинина в положении 127 (M127R). | - |
| Точечная мутация (CGC на CAC) на 1123 п.н. в экзоне IX | 2. Вместо гистидина в положении 375 транскрибировался аргинин (R375H). | - | |
| Мужской | Делеция 23 п.н. в экзоне IV | Преждевременный стоп-кодон в экзоне IV | - |
| Точечная мутация (от G до T) в первом п.о. в интроне IX | Альтернативное сращивание? | - |
Диагностика
[ редактировать ]Можно предсказать, что плод страдает от дефицита ароматазы, когда у его беременной матери наблюдается вирилизация. У младенца женского пола физический диагноз может быть поставлен по аномалиям гениталий, а также по гормональному анализу крови. [ 5 ] Диагноз можно рассматривать у любого вирилизованного ребенка 46,XX при врожденной гиперплазии надпочечников . исключении [ 4 ] Заболевание можно заподозрить у мужчин старшего подросткового возраста или двадцатилетнего возраста, у которых продолжается линейный рост и боли в костях. [ 3 ] Чрезмерно низкий уровень эстрогенов и повышенный уровень андрогенов являются диагностическими маркерами дефицита ароматазы как у мужчин, так и у женщин. [ 11 ] Уровень тестостерона в моче может быть нормальным или повышенным. [ 5 ]
Уход
[ редактировать ]У мужчин трансдермальная заместительная терапия эстрадиолом обеспечивает закрытие эпифизарных пластинок , увеличивает плотность костей, способствует созреванию скелета, снижает уровень ФСГ и ЛГ до нормального уровня и снижает концентрацию инсулина в крови. [ 5 ]
У женщин заместительная гормональная терапия, такая как циклическая пероральная терапия конъюгированными эстрогенами, приводит к развитию молочных желез, менструации, скачку пубертатного роста, разрешению кист яичников, подавлению повышенных уровней ФСГ и ЛГ в крови и правильному росту костей. [ 5 ] Неоднозначные гениталии, клиторомегалия и кисты яичников можно удалить хирургическим путем. [ 2 ] (поскольку это не противозаконно ).
История
[ редактировать ]Дефицит ароматазы впервые был зарегистрирован в литературе в 1991 году Шоузом и его коллегами. У беременной в третьем триместре беременности наблюдался низкий уровень эстрогенов в сыворотке крови и высокий уровень андрогенов, а также признаки прогрессирующей вирилизации. При рождении у младенца женского пола были обнаружены неоднозначные гениталии. Ароматазная активность плаценты была примерно в десять раз ниже нормы. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]- Синдром избытка ароматазы
- Врожденный дефицит эстрогена
- Нарушения полового развития
- Синдром нечувствительности к эстрогенам
- Врожденные нарушения метаболизма стероидов
- Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ЗАРЕЗЕРВИРОВАН МЕ. «Орфанет: Дефицит ароматазы» . www.orpha.net . Проверено 14 апреля 2019 г. .
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Моришима А., Грумбах М.М., Симпсон Э.Р., Фишер С., Цинь К. (декабрь 1995 г.). «Дефицит ароматазы у братьев и сестер мужского и женского пола, вызванный новой мутацией и физиологической ролью эстрогенов». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 80 (12): 3689–98. дои : 10.1210/jcem.80.12.8530621 . ПМИД 8530621 .
- ^ Jump up to: а б Ли Дж. Х., Ли НК, Тунг Ю. К. (2020). «SUN-033 Редкий случай: боль в костях и продолжающийся линейный рост у молодого взрослого мужчины из-за дефицита ароматазы» . Журнал Эндокринного общества . 4 (Дополнение_1): СУН-033. дои : 10.1210/jendso/bvaa046.212 . ПМК 7209073 .
- ^ Jump up to: а б Фань Л., Чжан Б., Ли Л., Гун С. (2020). «Дефицит ароматазы: серия случаев из 46, XX китайских детей и систематический обзор литературы». Клиническая эндокринология . 93 (6): 687–695. дои : 10.1111/cen.14277 . ПМИД 32623730 . S2CID 220369250 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Зирилли Л., Рочира В., Диацци С., Каффаньи Г., Карани С. (апрель 2008 г.). «Человеческие модели дефицита ароматазы». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 109 (3–5): 212–8. дои : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.026 . ПМИД 18448329 . S2CID 23048215 .
- ^ Фань Л., Чжан Б., Ли Л., Гун С. (2020). «Дефицит ароматазы: серия случаев из 46, XX китайских детей и систематический обзор литературы». Клиническая эндокринология . 93 (6): 687–695. дои : 10.1111/cen.14277 . ПМИД 32623730 . S2CID 220369250 .
- ^ Jump up to: а б Акчурин С., Тюрккахраман Д., Ким В.Ю., Дурмаз Э., Шин Дж.Г. и Ли С.Дж. (2016). «Новая нулевая мутация HA в гене ароматазы P450 (CYP19A1), связанная с развитием гипоплазии яичников у людей» . J Clin Res Pediatr Эндокринол . 8 (2): 205–10. дои : 10.4274/jcrpe.2761 . ПМК 5096477 . ПМИД 27086564 .
- ^ Джонс М.Э., Бун В.К., Макиннес К., Маффей Л., Карани С., Симпсон Э.Р. (май 2007 г.). «Распознавание редких заболеваний: дефицит ароматазы». Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 3 (5): 414–21. дои : 10.1038/ncpendmet0477 . ПМИД 17452968 . S2CID 8581107 .
- ^ Jump up to: а б с д Блейкмор Дж., Нафтолин Ф. (июль 2016 г.). «Ароматаза: вклад в физиологию и болезни женщин и мужчин» . Физиология . 31 (4): 258–269. дои : 10.1152/физиол.00054.2015 . ПМИД 27252161 .
- ^ Jump up to: а б Булун С.Э. (2014). «Дефицит ароматазы и рецептора эстрогена α» . Фертильность и бесплодие . 101 (2): 323–329. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.12.022 . ISSN 0015-0282 . ПМЦ 3939057 . ПМИД 24485503 .
- ^ Jump up to: а б с Мазен И., Макселриви К., Элайди А., Камель А.К., Абдель-Хамид М.С. (январь 2018 г.). «Дефицит ароматазы из-за гомозиготной мутации CYP19A1 у египетского пациента 46 лет XX с неоднозначными гениталиями». Секс-дев . 11 (5–6): 275–279. дои : 10.1159/000485278 . ПМИД 29324451 . S2CID 3595100 .
- ^ Парвин С., Фернандес-Кансио М., Бенито-Санс С., Каматс Н., Веласкес М.Н., Лопес-Сигеро ХП, Удхане СС, Кагава Н., Флюк CE, Ауди Л., Пандей А.В. (2020). «Молекулярная основа дефицита CYP19A1 у пациента 46 лет XX с мутацией R550W в POR: расширение фенотипа PORD» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 105 (4): e1272–e1290. дои : 10.1210/clinem/dgaa076 . ПМИД 32060549 .
- ^ Соузу М., Акасофу К., Харада Т., Кубота Ю. (март 1991 г.). «Новая причина женского псевдогермафродитизма: дефицит плацентарной ароматазы». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 72 (3): 560–566. doi : 10.1210/jcem-72-3-560 . ПМИД 1825497 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Булун С.Э. (2014). «Дефицит ароматазы и рецептора эстрогена α» . Плодородный. Стерильный . 101 (2): 323–9. doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.12.022 . ПМЦ 3939057 . ПМИД 24485503 .