✖


Jump to content

Синдром Смита-Лемли-Опитца

Синдром Смита-Лемли-Опитца
Другие имена SLOS , или дефицит 7-дегидрохолестеринредуктазы.
Ребенок с синдромом Смита-Лемли-Опитца
Специальность Медицинская генетика  Edit this on Wikidata
Обычное начало Присутствует при рождении
Частота от 1 из 20 000 до 1 из 60 000

Синдром Смита-Лемли-Опитца – врожденная ошибка синтеза холестерина. [ 1 ] Это аутосомно -рецессивный синдром множественных пороков развития, вызванный мутацией фермента 7 кодируемого -дегидрохолестеринредуктазы, геном DHCR7. Оно вызывает широкий спектр последствий: от легкой умственной отсталости и поведенческих проблем до смертельных пороков развития. [ 2 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

SLOS может проявляться по-разному в разных случаях, в зависимости от тяжести мутации и других факторов. Первоначально пациентов со SLOS разделяли на две категории (классические и тяжелые) на основании физических и психических характеристик, а также других клинических особенностей. С момента обнаружения специфического биохимического дефекта, ответственного за SLOS, пациентам присваивается степень тяжести в зависимости от уровня церебральных, глазных, оральных и генитальных дефектов. Затем его используют для классификации пациентов на легкую, классическую или тяжелую СЛОС. [ 3 ]

Физические характеристики

[ редактировать ]
Полидактилия руки в СЛОС
Синдактилия второго и третьего пальцев стопы.

Наиболее распространенные черты лица при SLOS включают микроцефалию , битемпоральное сужение (уменьшение расстояния между висками), птоз , короткий и вздернутый нос, микрогнатию , эпикантальные складки и капиллярную гемангиому носа. [ 3 ] Другие физические характеристики включают в себя: [ 2 ]

Поведенческие характеристики

[ редактировать ]

Определенное поведение и характеристики обычно наблюдаются у пациентов с SLOS. Они могут иметь низкий нормальный интеллект и реагировать негативно или гиперчувствительностью на различные сенсорные раздражители. Это особенно верно для некоторых слуховых и зрительных стимулов. Многие пациенты проявляют агрессивность и самоповреждающее поведение, часто наблюдаются нарушения сна. [ 3 ] Часто присутствуют специфическое поведение, напоминающее поведение людей с аутизмом , а также гиперактивность , которая дает генетическую и биологическую информацию о расстройствах аутистического спектра. Аутистическое поведение, наиболее характерное для пациентов со СЛОС, — это опистокинез (движение верхней части тела), вытягивание верхней части тела и взмахи руками. [ 4 ] Аутизм обычно диагностируется отдельно от SLOS с использованием DSM-V , и примерно 50–75% пациентов SLOS соответствуют критериям аутизма. [ 5 ]

Другие виды поведения, связанные со SLOS, могут быть напрямую связаны с физическими отклонениями. Например, у младенцев часто наблюдаются проблемы с кормлением или непереносимость пищи, а пациентам может потребоваться повышенное потребление калорий из-за ускоренного метаболизма. Также распространены рецидивирующие инфекции, включая ушные инфекции и пневмонию. [ 3 ]

Биохимический фенотип

[ редактировать ]

Учитывая, что СЛОС вызван мутацией фермента, участвующего в синтезе холестерина, результирующие биохимические характеристики могут быть предсказуемыми. У большинства пациентов наблюдается пониженный уровень холестерина в плазме ( гипохолестеринемия ). Однако примерно у 10% уровень холестерина может быть нормальным. [ 3 ] и снижение концентрации холестерина не являются единственным показателем SLOS. Повышенные уровни предшественников холестерина также часто встречаются при СЛОС. В частности, повышенные уровни 7-дегидрохолестерина довольно специфичны для SLOS. [ 2 ]

Генетика

[ редактировать ]

DHCR7

[ редактировать ]
7-Дегидрохолестерин — токсичный стероидный метаболит, который накапливается в организме людей с СЛОС.

Ген, кодирующий DHCR7 (обозначенный как DHCR7 ), был клонирован в 1998 году и картирован на хромосоме 11q12-13 . [ 1 ] составляет 14100 пар оснований Длина ДНК , она содержит девять экзонов . [ 2 ] соответствующая мРНК имеет длину 2786 пар оснований (остальная последовательность ДНК является интронной). Структура крысиного гена DHCR7 очень похожа на структуру гена человека. [ 1 ]

Самые высокие уровни DHCR7 экспрессии были обнаружены в надпочечниках, семенниках, печени и тканях головного мозга. Его экспрессия индуцируется снижением концентрации стерола посредством белков, регулирующих связывание стерола (SREBP). Есть также доказательства того, что его активность может регулироваться с помощью тканеспецифической транскрипции и альтернативного сплайсинга . [ 1 ]

Как указано выше, фермент DHCR7 катализирует восстановление 7DHC до холестерина, а также восстановление 7-дегидродесмостерина до десмостерина. Для этого восстановления требуется НАДФН в качестве кофактора и может включать активность оксидоредуктазы цитохрома-Р450 . Также считается, что он содержит железо. [ 1 ] DHCR7 является интегральным мембранным белком эндоплазматической сети, и компьютерные модели предсказали наличие до девяти трансмембранных доменов . [ 2 ] DHCR7 наиболее эффективно восстанавливает 7DHC, но известно, что он восстанавливает двойную связь углерода 7 других стеринов, что указывает на диапазон субстратной специфичности . Предполагается, что человеческая версия этого фермента будет иметь молекулярную массу 54 489 кДа и изоэлектрическую точку 9,05. [ 1 ]

последовательность Предполагается, что аминокислотная , кодирующая DHCR7, будет содержать 475 аминокислот, а также несколько белковых мотивов . Он содержит несколько мотивов стеролредуктазы, как и следовало ожидать, учитывая его функцию. Он содержит потенциальный стерол-чувствительный домен (SSD), функция которого неизвестна, но считается, что она необходима для связывания стериновых субстратов. Он также включает в себя несколько сайтов фосфорилирования, включая потенциальные сайты протеинкиназы C и тирозинкиназы (регуляторные ферменты, ответственные за фосфорилирование). Точная функция фосфорилирования DHCR7 пока неизвестна, но считается, что она участвует в регуляции его активности. [ 1 ]

Мутации и заболеваемость

[ редактировать ]
Миссенс-мутации составляют 87,6% спектра SLOS.

SLOS является аутосомно- рецессивным заболеванием. [ 6 ] Было идентифицировано более 130 различных типов мутаций. [ 2 ] Миссенс-мутации (изменение одного нуклеотида, приводящее к образованию кода другой аминокислоты) являются наиболее распространенными и составляют 87,6% спектра SLOS. Они обычно снижают функцию фермента, но не могут полностью ингибировать ее. Многое зависит от характера мутации (т.е. какая аминокислота заменяется и где). Нулевые мутации встречаются гораздо реже, эти мутации производят либо полностью нефункциональный фермент, либо вообще не производят фермента. Таким образом, миссенс-мутации в целом могут быть более распространены, поскольку они менее смертельны, чем нонсенс-мутации; нонсенс-мутации могут просто привести к самопроизвольному аборту . [ 6 ]

IVS8-1G>C является наиболее часто встречающейся мутацией в DHCR7 . Это нарушает соединение восьмого и девятого экзонов и приводит к вставке 134 нуклеотидов в транскрипт DHCR7 . Это нонсенс-мутация, поэтому пациенты, гомозиготные по этому аллелю, серьезно поражаются. Считается, что эта мутация впервые произошла на островах , и частота ее носителей (гетерозиготных Британских по аллелю, но не затронутых) составляет 1,09% среди европеоидов европейского происхождения. Частота мутаций различается для разных этнических групп в зависимости от происхождения мутации. Во всех популяциях европеоидной расы эта конкретная мутация имеет предполагаемую частоту носительства 3%. [ 1 ]

Следующая наиболее распространенная мутация — 278C>T, в результате которой в положении 93 аминокислоты появляется треонин . Это миссенс-мутация, которая, как правило, связана с менее тяжелыми симптомами. Эта мутация является наиболее распространенной у пациентов итальянского, кубинского и средиземноморского происхождения. [ 1 ]

Третья по распространенности мутация — 452G>A. Эта нонсенс-мутация вызывает терминацию белка, в результате чего фермент DHCR7 не образуется. Считается, что он возник в Южной Польше и наиболее распространен в Северной Европе. [ 1 ]

Другие мутации менее распространены, хотя, по-видимому, они в большей степени нацелены на определенные белковые домены, чем на другие. Например, мотивы стеролредуктазы являются распространенными местами мутаций. [ 1 ] В целом, оценочная частота носительства (для любой мутации DHCR7, вызывающей SLOS) составляет 3-4% в популяциях европеоидной расы (в азиатских и африканских популяциях она встречается реже). [ 7 ] ). Это число указывает на гипотетическую частоту рождаемости от 1/2500 до 1/4500. Однако измеренная заболеваемость составляет от 1/10 000 до 1/60 000 (она различается в зависимости от наследия и происхождения). [ 6 ] Это намного ниже, чем ожидалось. Это указывает на то, что многие случаи SLOS остаются невыявленными и, вероятно, связаны либо с самопроизвольным абортом, вызванным тяжелыми мутациями (выкидыш), либо с легкими случаями, которые не диагностируются. У женщин отсутствуют характерные пороки развития половых органов, которые есть у мужчин, и поэтому у них меньше шансов получить правильный диагноз. [ 7 ]

Обмен и функция холестерина

[ редактировать ]

Метаболизм

[ редактировать ]

Холестерин можно получить с пищей, но он также может образовываться в результате метаболизма в организме. Метаболизм холестерина в основном происходит в печени, а также в значительном количестве в кишечнике. [ 8 ] Следует также отметить, что холестерин не может пройти через гематоэнцефалический барьер , поэтому единственным источником холестерина является биосинтез в мозге. [ 9 ]

Мевалонатный путь.

У человека синтез холестерина начинается с мевалонатного пути (см. схему), приводящего к синтезу фарнезилпирофосфата (ФПП). Этот путь использует два ацетил-КоА и два НАДФН для образования мевалоната , который метаболизируется до изопентенилпирофосфата (IPP) с использованием трех АТФ . Отсюда необходимо три IPP для создания одного FPP. Сочетание двух ФПП приводит к образованию сквалена ; это представляет собой первый решительный шаг на пути к биосинтезу холестерина. Сквален приводит к образованию ланостерола , из которого существует множество путей, ведущих к биосинтезу холестерина. Стадией, ограничивающей скорость синтеза холестерина, является превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалонат. Это ранняя стадия мевалонатного пути, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой . [ 10 ]

Схема реакции сквалена с образованием ланостерола.
Множественные пути, ведущие к образованию холестерина из ланостерола, включая путь Кандуча-Рассела. Красным выделена двойная связь, восстанавливаемая ферментом DHCR7.

Ланостерин посредством сложной серии реакций приводит к образованию зимостерина . Как показано на диаграмме справа, именно в этом месте путь расходится. У человека основной путь образования холестерина известен как путь Кандуча-Рассела. [ 3 ] Зимостерин метаболизируется до 5α-холеста-7,24-диен-3β-ола, затем до латостерина , а затем до 7-дегидрохолестерина или 7-ДХК. 7-DHC является непосредственным предшественником холестерина, а фермент DHCR7 отвечает за преобразование 7-DHC в холестерин. [ 1 ] DHCR7 восстанавливает двойную связь на атоме углерода 7 7-DHC, что приводит к образованию неэтерифицированного продукта. [ 9 ] Мутации этого фермента ответственны за широкий спектр дефектов, присутствующих в SLOS. В другом пути, ведущем к синтезу холестерина, DHCR7 необходим для восстановления 7-дегидродесмостерина до десмостерина . [ 1 ]

Регулирование

[ редактировать ]

Регуляция синтеза холестерина сложна и осуществляется преимущественно посредством фермента ГМГ-КоА-редуктазы (катализатора лимитирующей стадии). Он включает в себя петлю обратной связи , чувствительную к клеточному уровню холестерина. Четыре основных этапа регулирования : [ 8 ]

  • Синтез фермента ГМГ-КоА-редуктазы контролируется белком, связывающим регуляторные элементы стерола (SREBP). Это фактор транскрипции , который неактивен при высоком уровне холестерина и активен при низком уровне холестерина. Когда уровень холестерина падает, SREBP высвобождается из ядерной мембраны или эндоплазматического ретикулума , затем мигрирует в ядро ​​и вызывает транскрипцию HMG-CoA-редуктазы гена .
  • Трансляция (создание фермента из транскрипта мРНК) ГМГ-КоА - редуктазы ингибируется производными мевалоната и пищевым холестерином.
  • Деградация редуктазы HMG-CoA строго контролируется. Часть фермента, связанная с эндоплазматическим ретикулумом, воспринимает сигналы, такие как повышение уровня холестерина, которые приводят к его деградации или протеолизу .
  • Когда HMG-CoA-редуктаза фосфорилируется , ее активность снижается. Это означает, что синтез холестерина снижается, когда уровень клеточной энергии (АТФ) низкий.

Функция

[ редактировать ]

Холестерин является важным липидом, участвующим в обмене веществ, функциях и структуре клеток. Это структурный компонент клеточной мембраны , [ 1 ] так, что он обеспечивает структуру и регулирует текучесть фосфолипидного бислоя . Кроме того, холестерин входит в состав липидных рафтов . Это скопления белков и липидов (включая сфинголипиды и холестерин), которые плавают внутри клеточной мембраны и играют роль в регуляции функции мембраны. Липидные рафты более упорядочены и жестки, чем окружающий их бислой мембраны. Их участие в регуляции обусловлено главным образом их связью с белками; при связывании субстратов некоторые белки обладают более высоким сродством к прикреплению к липидным рафтам. Это приближает их к другим белкам, позволяя им влиять на сигнальные пути . Холестерин действует как спейсер и клей для липидных рафтов; отсутствие холестерина приводит к диссоциации белков. [ 11 ]

Учитывая его распространенность в клеточных мембранах, холестерин активно участвует в определенных транспортных процессах. Это может влиять на функцию ионных каналов и других мембранных переносчиков. Например, холестерин необходим для лигандсвязывающей активности серотонина рецептора . [ 12 ] Кроме того, он, по-видимому, очень важен для экзоцитоза . Холестерин модулирует свойства мембраны (например, кривизну мембраны) и может регулировать слияние везикул с клеточной мембраной. Это также может способствовать рекрутированию комплексов, необходимых для экзоцитоза. Учитывая, что нейроны в значительной степени полагаются на экзоцитоз для передачи импульсов , холестерин является очень важной частью нервной системы . [ 13 ]

Функции и производные холестерина.

Одним из особенно важных путей, по которым происходит образование холестерина, является сигнальный путь Hedgehog . Этот путь очень важен во время эмбрионального развития и участвует в определении судьбы клеток (т. е. в какую ткань им необходимо мигрировать). Белки Hedgehog также участвуют в транскрипции генов, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток . Холестерин важен для этого пути, поскольку он подвергается ковалентному связыванию с белками Hedgehog, что приводит к их активации. Без холестерина сигнальная активность нарушается и дифференцировка клеток может быть нарушена. [ 14 ]

Холестерин является предшественником многих важных молекул. К ним относятся желчные кислоты (важные в переработке пищевых жиров), оксистерины , нейростероиды (участвующие в нейротрансмиссии и возбуждении), глюкокортикоиды (участвующие в иммунных и воспалительных процессах), минералокортикоиды (осмотический баланс) и половые стероиды (т.е. эстроген и тестостерон ; широкий спектр). функции, но участвует в развитии половых органов внутриутробно). [ 1 ] Наконец, холестерин является основным компонентом миелина , защитного слоя вокруг нейронов. Миелинизация происходит наиболее быстро во время внутриутробного развития, а это означает, что потребность в биосинтезе холестерина очень высока. [ 9 ]

Патогенез

[ редактировать ]

Учитывая, что функции холестерина охватывают очень широкий диапазон, маловероятно, что симптомы СЛОС обусловлены одним молекулярным механизмом. Некоторые молекулярные эффекты пока неизвестны, но их можно экстраполировать на основе роли холестерина. В целом, негативные эффекты обусловлены снижением уровня холестерина и увеличением уровня предшественников холестерина, в первую очередь 7DHC . Хотя 7DHC структурно похож на холестерин и потенциально может выступать в качестве его заменителя, последствия этого все еще изучаются. [ 2 ]

У большинства пациентов со СЛОС наблюдается снижение уровня холестерина, особенно в головном мозге (где уровень холестерина зависит в первую очередь от нового синтеза). Это также означает, что любые стероловые производные холестерина также будут иметь пониженную концентрацию. Например, снижение уровня нейростероидов при SLOS можно наблюдать . Это липиды, которые принимают участие в передаче сигналов внутри мозга и должны вырабатываться внутри самого мозга. Они отвечают за взаимодействие с ядерными стероидными рецепторами и связываются с нейротрансмиттерами ионными каналами, управляемыми . В частности, они модулируют действие рецепторов ГАМК и NMDA , что приводит к успокаивающему эффекту, улучшению памяти и многому другому. Таким образом, учитывая, что некоторые характеристики SLOS противоположны этим эффектам (гиперактивность, тревожность), снижение дозы нейростероидов может повлиять как на неврологическое развитие, так и на поведение. [ 15 ]

Патогенез синдрома Смита-Лемли-Оптиса.

Более того, как указано выше, холестерин является важным аспектом передачи сигналов Hedgehog. При более низком уровне холестерина белки ежа не подвергаются необходимой ковалентной модификации и последующей активации. Это может привести к нарушению эмбрионального развития и может способствовать наблюдаемым физическим врожденным дефектам при SLOS. Один конкретный сигнальный белок ежа, sonic hedgehog (SHH), играет важную роль в структуре центральной нервной системы, чертах лица и конечностях. [ 2 ] Другие белки ежа могут участвовать в развитии половых путей и скелета. [ 3 ]

Измененные уровни стеринов в SLOS особенно актуальны для клеточных мембран, которые состоят в основном из липидов. У пациентов со СЛОС клеточные мембраны могут иметь аномальные свойства или состав, а пониженный уровень холестерина сильно влияет на стабильность и белки липидных рафтов . [ 2 ] Несмотря на структурное сходство, 7DHC не способен заменить холестерин в липидных рафтах. [ 16 ] Кроме того, недостаток холестерина способствует повышению текучести клеточной мембраны и может вызвать аномальную гранул . секрецию [ 2 ] Все эти изменения в мембране, вероятно, способствуют изменениям транспортных функций, наблюдаемым при SLOS. Они могут вызывать дефекты IgE опосредованной рецептором дегрануляции тучных клеток, , и продукции цитокинов , которые являются клетками, участвующими в аллергических и иммунных реакциях. [ 2 ] Затрагивается NMDA-рецептор, а также связывающая способность гиппокампа рецептора серотонина . [ 12 ] Межклеточное взаимодействие , которое очень важно для развития, может быть нарушено. [ 3 ] экзоцитоз в синаптических везикулах снижается, вероятно, из-за нарушения слияния везикул с клеточной мембраной или плохой рециркуляции везикул. Было показано, что [ 13 ] Наконец, холестерин широко распространен в миелине , поэтому у пациентов со СЛОС наблюдается сниженная миелинизация полушарий головного мозга , периферических нервов и черепных нервов . [ 15 ]

Помимо снижения уровня холестерина, многие симптомы, наблюдаемые при SLOS, связаны с токсическим действием 7DHC. Известно, что 7DHC нарушает внутриклеточный транспорт холестерина. Он также увеличивает распад ГМГ-КоА-редуктазы (фермента, который катализирует лимитирующую стадию синтеза холестерина). 7DHC приводит к появлению новых производных оксистерола и стероидов , многие из их функций и эффектов пока неизвестны. [ 2 ] Очень важным открытием в отношении 7DHC является то, что он является наиболее активным липидом в отношении перекисного окисления липидов и приводит к системному окислительному стрессу . Известно, что перекисное окисление липидов разрушает мембраны как клеток, так и мембраносвязанных органелл . Производное 7DHC, которое используется для обозначения окислительного стресса, представляет собой 3β,5α-дигидроксихолест-7-ен-6-он (DHCEO); он образуется из первичного продукта перекисного окисления 7DHC, 7-DHC-5α,6α-эпоксида. DHCEO токсичен для кортикальных нейронов и глиальных клеток и ускоряет их дифференцировку и разветвление . [ 17 ] Считается, что из-за окислительного стресса 7DHC ответственен за повышенную фоточувствительность , наблюдаемую у пациентов со SLOS. Нормальное воздействие UVA может привести к окислительному стрессу в клетках кожи. Учитывая, что 7DHC более легко окисляется, он усиливает действие UVA, что приводит к усилению окисления мембранных липидов и увеличению производства активных форм кислорода (АФК). [ 16 ]

Как правило, более измененные уровни 7DHC и холестерина приводят к более тяжелым симптомам СЛОС. Уровни этих метаболитов также соответствуют тяжести мутации (нонсенс или миссенс); некоторые мутации DHCR7 могут все еще проявлять остаточный синтез холестерина, а другие - нет. Однако даже у людей с одинаковыми мутациями или генотипом симптомы могут проявляться по-разному. Это может быть связано с материнскими факторами, такими как передача холестерина плоду во время беременности, а также с количеством холестерина, присутствующим в мозге до того, как внутриутробно сформируется гематоэнцефалический барьер. Скорость накопления и выведения токсичных метаболитов может варьироваться от человека к человеку. Материнский аполипопротеин E также участвует в индивидуальной изменчивости SLOS, хотя точная природа этой взаимосвязи неизвестна. Вероятно, существуют и другие факторы, способствующие широкому спектру эффектов SLOS, которые еще не обнаружены. [ 6 ]

Скрининг и диагностика

[ редактировать ]

Пренатально

[ редактировать ]

Наиболее характерным биохимическим показателем СЛОС является повышенная концентрация 7ДГК (снижение уровня холестерина также характерно, но встречается и при других заболеваниях). Таким образом, пренатально SLOS диагностируется при обнаружении повышенного соотношения 7DHC:общий стерол в тканях плода или повышенного уровня 7DHC в околоплодных водах . Соотношение 7DHC:общее количество стеринов можно измерить на 11–12 неделе беременности путем отбора проб ворсинок хориона , а повышенный уровень 7DHC в околоплодных водах можно измерить на 13 неделе. Кроме того, если известны родительские мутации, можно провести ДНК-тестирование образцов амниотической жидкости или ворсинок хориона. [ 3 ]

Микрофотография, показывающая ворсинки хориона, ткань, которую собирают при отборе проб ворсин хориона и используют для тестирования на SLOS.

Амниоцентез (процесс забора околоплодных вод) и забор ворсин хориона нельзя проводить примерно до 3 месяцев беременности. Учитывая, что СЛОС является очень тяжелым синдромом, родители могут решить прервать беременность, если это затронет плод. Амниоцентез и биопсия ворсин хориона оставляют очень мало времени для принятия этого решения (по мере продвижения беременности сделать аборт становится все труднее), а также могут представлять серьезный риск для матери и ребенка. Таким образом, существует очень большая потребность в неинвазивных диагностических тестах в середине беременности. [ 18 ] Исследование концентрации стеринов в моче матери является одним из потенциальных способов выявления СЛОС в пренатальном периоде. Во время беременности плод несет полную ответственность за синтез холестерина, необходимого для производства эстриола . Плод с SLOS не может производить холестерин и вместо этого может использовать 7DHC или 8DHC в качестве предшественников эстриола. При этом образуются 7- или 8-дегидростероиды (например, 7-дегидроэстриол), которые могут обнаруживаться в материнской моче. Это новые метаболиты из-за наличия обычно восстановленной двойной связи у углерода 7 (вызванной неактивностью DHCR7), и их можно использовать в качестве индикаторов SLOS. [ 19 ] Другие производные холестерина, имеющие двойную связь в 7-м или 8-м положении и присутствующие в материнской моче, также могут быть индикаторами СЛОС. Было показано, что 7- и 8-дегидропрегнантриолы присутствуют в моче матерей с пораженным плодом, но не с непораженным плодом, и поэтому используются в диагностике. Эти прегнадиены возникли у плода и прошли через плаценту, прежде чем достичь матери. Их выделение указывает на то, что ни в плаценте, ни в материнских органах нет ферментов, необходимых для восстановления двойной связи этих новых метаболитов. [ 18 ]

Постнатально

[ редактировать ]

Если SLOS остается незамеченным до рождения, диагноз может быть основан на характерных физических особенностях, а также на обнаружении повышенных уровней 7DHC в плазме . [ 20 ]

Существует много различных способов определения уровня 7DHC в плазме крови, один из них — использование реагента Либермана-Бурхарда (LB) . Это простой колориметрический анализ, разработанный с целью использования для крупномасштабного скрининга. При обработке реагентом LB образцы SLOS сразу становятся розовыми и постепенно становятся синими; нормальные образцы крови изначально бесцветны и приобретают слабый синий цвет. Хотя этот метод имеет ограничения и не используется для постановки окончательного диагноза, он привлекателен тем, что является гораздо более быстрым методом, чем использование клеточных культур. [ 20 ]

Другой способ обнаружения 7DHC — газовая хроматография , метод, используемый для разделения и анализа соединений. Выбранный ион Мониторинговая газовая хроматография/масс-спектрометрия (SIM-GC/MS) является очень чувствительной версией газовой хроматографии и позволяет обнаруживать даже легкие случаи SLOS. [ 21 ] Другие методы включают времяпролетную масс-спектрометрию , с пучком частиц ЖХ/МС , тандемную МС с электрораспылением и поглощение ультрафиолета , все из которых можно использовать как для образцов крови, амниотической жидкости, так и для ворсинок хориона. Измерение уровня желчных кислот в моче пациентов или изучение активности DCHR7 в тканевой культуре также являются распространенными методами постнатальной диагностики. [ 20 ]

Уход

[ редактировать ]

Ведение людей с СЛОС сложное и часто требует команды специалистов. Некоторые врожденные пороки развития (расщелина неба) можно исправить хирургическим путем. [ 7 ] Другие методы лечения еще не доказали свою эффективность в рандомизированных исследованиях, однако, как ни странно, они, по всей видимости, вызывают улучшения. [ 22 ]

Добавки холестерина

[ редактировать ]

В настоящее время наиболее распространенной формой лечения SLOS является прием пищевых добавок с холестерином . [ 23 ] По неофициальным данным, это имеет некоторые преимущества; это может привести к ускорению роста, снижению раздражительности , улучшению общительности, меньшему самоповреждающему поведению , меньшей тактильной защите , меньшему количеству инфекций , большему мышечному тонусу, меньшей светочувствительности и меньшему количеству аутистического поведения . [ 24 ] Добавки холестерина начинают с дозы 40–50 мг/кг/день, увеличивая по мере необходимости. Его вводят либо через употребление продуктов с высоким содержанием холестерина (яйца, сливки, печень), либо в виде очищенного пищевого холестерина. Детям младшего возраста и младенцам может потребоваться зондовое питание. [ 3 ] Однако пищевой холестерин не снижает уровень 7DHC, не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, не улучшает результаты развития. [ 24 ] Одно эмпирическое исследование показало, что добавление холестерина не улучшает задержку развития , независимо от возраста, в котором оно началось. Вероятно, это связано с тем, что большинство задержек в развитии связано с пороками развития головного мозга, которые диетический холестерин не может улучшить из-за его неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер. [ 25 ]

Симвастатин является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и используется для лечения СЛОС.

Симвастатиновая терапия

[ редактировать ]

HMG-CoA-редуктазы Ингибиторы были изучены в качестве лечения SLOS. Учитывая, что это катализирует стадию, ограничивающую скорость синтеза холестерина, его ингибирование уменьшит накопление токсичных метаболитов, таких как 7DHC. [ 23 ] Симвастатин является известным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и, что наиболее важно, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Сообщалось, что он снижает уровень 7DHC , а также повышает уровень холестерина . [ 24 ] Повышенный уровень холестерина обусловлен влиянием симвастатина на экспрессию различных генов. Симвастатин увеличивает экспрессию DHCR7 , что , вероятно, приводит к повышению активности DHCR7. Также было показано, что он увеличивает экспрессию других генов, участвующих в синтезе и усвоении холестерина. Однако эти преимущества зависят от количества синтезируемого остаточного холестерина. Поскольку некоторые люди имеют менее серьезные мутации и демонстрируют некоторую активность DCHR7, эти люди получают наибольшую пользу от терапии симвастатином, поскольку у них все еще есть частично функционирующий фермент. Для лиц, у которых не наблюдается остаточной активности DCHR7, например, гомозиготных по нулевым аллелям или мутациям, терапия симвастатином может оказаться токсичной. [ 23 ] Это подчеркивает важность определения конкретного генотипа пациента со SLOS перед назначением лечения. До сих пор неизвестно, улучшит ли симвастатин поведенческие или обучающие нарушения при SLOS. [ 24 ]

Антиоксидантные добавки

[ редактировать ]

Антиоксиданты — это те, которые ингибируют окисление молекул или восстанавливают метаболиты, которые ранее были окислены. Учитывая, что некоторые симптомы SLOS, как полагают, являются результатом перекисного окисления 7DHC и его производных, ингибирование этого перекисного окисления, вероятно, будет иметь положительный эффект. Было показано, что антиоксиданты повышают уровень липидных транскриптов в клетках SLOS. Эти транскрипты играют роль в биосинтезе липидов (холестерина) и, как известно, подавляются в SLOS. Кроме того, витамин Е известно, что снижает уровень DHCEO, что является индикатором окислительного стресса при SLOS, а также вызывает полезные изменения в экспрессии генов. Витамин Е, по-видимому, является самым мощным антиоксидантом для лечения СЛОС, а на моделях мышей он снижал уровень оксистеролов в мозге. Однако антиоксиданты изучались только на животных моделях SLOS или изолированных клетках SLOS. Таким образом, их клиническое значение и негативные побочные эффекты до сих пор неизвестны, а их применение на людях еще предстоит изучить. [ 26 ]

Дальнейшие соображения

[ редактировать ]

При лечении SLOS постоянно возникает вопрос: вызваны ли интеллектуальные и поведенческие нарушения постоянными проблемами развития (т.е. фиксированными пороками развития головного мозга) или постоянными аномальными уровнями стеринов, которые нарушают нормальную функцию мозга и других тканей. [ 23 ] Если последнее верно, то лечение, которое изменяет уровни и соотношения стеринов, особенно в мозге, вероятно, улучшит исход развития пациента. Однако если первое верно, то лечение, скорее всего, поможет только при симптомах, а не при конкретных нарушениях развития. [ 23 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Наиболее распространенным животным, используемым для изучения SLOS, является мышь . По данным BioCyc , биосинтез холестерина у мышей очень похож на биосинтез человека. Самое главное, что мыши обладают как DHCR7 (ферментом, ответственным за SLOS), так и HMG-CoA-редуктазой (этап, ограничивающий скорость синтеза холестерина). [ 27 ] Крысы похожи на мышей, и их тоже использовали. Есть два популярных способа создания моделей SLOS на животных. Первый — использование тератогенов , второй — использование генетических манипуляций для создания мутаций в гене DHCR7 . [ 28 ]

Тератогенные модели

[ редактировать ]

Тератогенные модели вызываются кормлением беременных крыс или мышей ингибиторами DCHR7. Двумя распространенными ингибиторами являются BM15766 (4-(2-[1-(4-хлорциннамил)пиперазин-4-ил]этил)бензойная кислота) и AY9944 (транс-1,4-бис(2-хлорбензиламинометил)циклогександигидрохлорид). Эти соединения имеют разные химические и физические свойства, но вызывают схожие эффекты. Было показано, что AY9944 вызывает голопрозэнцефалию и половые пороки развития, аналогичные тем, которые наблюдаются у людей с SLOS. [ 29 ] Также известно, что он вызывает нарушения рецептора серотонина , еще одного дефекта, часто наблюдаемого у пациентов со СЛОС. [ 30 ] BM15766 вызывает недостаток синтеза холестерина и желчных кислот , который наблюдается у пациентов со SLOS с гомозиготными мутациями. Все тератогенные модели могут быть эффективно использованы для изучения SLOS; однако у них более низкие уровни 7-DHC и 8-DHC, чем у людей. Это можно объяснить тем фактом, что у людей наблюдается постоянная блокировка активности DHCR7, тогда как у мышей и крыс, получавших ингибиторы, наблюдаются только временные блокировки. Более того, разные виды мышей и крыс более устойчивы к тератогенам и могут быть менее эффективными в качестве моделей SLOS. [ 29 ] Тератогенные модели чаще всего используются для изучения более долгосрочных эффектов SLOS, поскольку они выживают дольше, чем генетические модели. Например, в одном исследовании изучалась дегенерация сетчатки, вызванная SLOS, которая у крыс не возникает в течение как минимум одного месяца после рождения. [ 30 ]

Генетические модели

[ редактировать ]

Генетические модели SLOS создаются путем выключения гена DHCR7 . использовалась В одном исследовании гомологичная рекомбинация для разрушения DCHR7 мыши в эмбриональных стволовых клетках . Подобно тому, что наблюдается у людей, гетерозиготные мыши (имеющие только один мутировавший аллель) были фентотипически нормальными и были скрещены для получения детенышей (молодых мышей), гомозиготных по мутированному аллелю. Хотя эти детеныши умерли в течение первого дня жизни из-за неспособности питаться, они показали характеристики, аналогичные людям с SLOS. У них был пониженный уровень холестерина, повышенный уровень 7- и 8DHC, они демонстрировали меньший рост и меньший вес при рождении, имели черепно-лицевые пороки развития и меньшую подвижность. У многих также была расщелина неба и снижена реакция нейронов на глутамат . Однако в целом у щенков было меньше дисморфических особенностей, чем у людей с SLOS; у них не было пороков развития конечностей, почек, надпочечников или центральной нервной системы . Это объясняется тем, что у грызунов материнский холестерин может проникать через плаценту. , и на самом деле, по-видимому, имеет важное значение для развития плода. У человека очень мало материнского холестерина передается плоду. В целом, генетическая модель мыши помогает объяснить нейропатофизиологию SLOS. [ 28 ]

Открытия

[ редактировать ]

Многие открытия в исследованиях SLOS были сделаны с использованием моделей животных. Их использовали для изучения различных методов лечения, включая эффективность терапии симвастатином . [ 24 ] Другие исследования изучали поведенческие характеристики, пытаясь объяснить их основной патогенез. [ 31 ] Обычным открытием является то, что мышиные модели SLOS демонстрируют аномальное серотонинергическое развитие, которое может быть, по крайней мере частично, ответственным за аутистическое поведение, наблюдаемое при SLOS. [ 32 ] Мышиные модели также использовались для разработки диагностических методов; В многочисленных исследованиях изучались биомаркеры , возникающие в результате окисления 7DHC, такие как DHCEO. [ 17 ] [ 33 ] Вполне вероятно, что по мере совершенствования моделей животных это приведет ко многим новым открытиям в исследованиях SLOS. [ 34 ]

Эпоним

[ редактировать ]

Он назван в честь Дэвида Вейхе Смита (1926–1981), американского педиатра; Люк Лемли (1935–), бельгийский врач; и Джон Мариус Опиц (1935–2023), немецко-американский врач. Это исследователи, которые первыми описали симптомы SLOS. [ 35 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Корреа-Серро, Лина С.; Портер, Форбс Д. (2005). «3β-Гидроксистерин Δ7-редуктаза и синдром Смита-Лемли-Опитца» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 84 (2): 112–26. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.09.017 . ПМИД   15670717 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Портер, Forbes D (2008). «Синдром Смита-Лемли-Опитца: Патогенез, диагностика и лечение» . Европейский журнал генетики человека . 16 (5): 535–41. дои : 10.1038/ejhg.2008.10 . ПМИД   18285838 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Новачик, MJM; Уэй, Дж. С. (2001). «Синдром Смита-Лемли-Опитца: новый метаболический способ понимания биологии развития, эмбриогенеза и дисморфологии». Клиническая генетика . 59 (6): 375–86. дои : 10.1034/j.1399-0004.2001.590601.x . ПМИД   11453964 . S2CID   9146017 .
  4. ^ Газиуддин, Мохаммед; Аль-Оуайн, Мохаммед (2013). «Расстройства аутистического спектра и врожденные ошибки обмена веществ: обновленная информация». Детская неврология . 49 (4): 232–6. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2013.05.013 . ПМИД   23921282 .
  5. ^ Букелис И.; Портер, Флорида; Циммерман, AW; Тирни, Э. (2007). «Синдром Смита-Лемли-Опитца и расстройство аутистического спектра». Американский журнал психиатрии . 164 (11): 1655–61. дои : 10.1176/appi.ajp.2007.07020315 . ПМИД   17974928 .
  6. ^ Jump up to: а б с д Ю, Х; Патель, С.Б. (2005). «Недавние открытия о синдроме Смита-Лемли-Опитца» . Клиническая генетика . 68 (5): 383–91. дои : 10.1111/j.1399-0004.2005.00515.x . ПМК   1350989 . ПМИД   16207203 .
  7. ^ Jump up to: а б с Новачик, Малгожата Ю.М. (20 июня 2013 г.). «Синдром Смита-Лемли-Опитца» . В Пагоне Роберта А; Адам, Маргарет П.; Берд, Томас Д.; Долан, Синтия Р; Фонг, Чин-То; Смит, Ричард Дж. Х.; Стивенс, Карен (ред.). Джин Обзоры . Национальная медицинская библиотека. ПМИД   20301322 . Проверено 5 декабря 2013 г.
  8. ^ Jump up to: а б Берг, Джереми М; Тимочко, Джон Л; Страйер, Люберт (2002). «Комплексная регуляция биосинтеза холестерина происходит на нескольких уровнях» . Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. Раздел 26.3. ISBN  978-0-7167-3051-4 .
  9. ^ Jump up to: а б с Патти, Дж.Дж.; Шрайвер, LP; Вассиф, Калифорния; Ву, Гонконг; Уритбунтхай, В.; Апон, Дж.; Манчестер, М.; Портер, Флорида; Сюздак, Г. (2010). «Масс-спектрометрическая визуализация наноструктур-инициатора (NIMS) метаболитов холестерина в мозге при синдроме Смита-Лемли-Опитца» . Нейронаука . 170 (3): 858–64. doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.07.038 . ПМЦ   2952448 . ПМИД   20670678 .
  10. ^ Лискум, Лаура (2008). «Биосинтез холестерина» . В Вэнсе, Делавэр; Вэнс, Дж. Э. (ред.). Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (5-е изд.). Эльзевир. стр. 399–422. ISBN  978-0-08-055988-9 .
  11. ^ Саймонс, Кай; Эхальт, Роберт (2002). «Холестерин, липидные рафты и болезни» . Журнал клинических исследований . 110 (5): 597–603. дои : 10.1172/JCI16390 . ПМК   151114 . ПМИД   12208858 .
  12. ^ Jump up to: а б Сингх, Пушпендра; Пайла, Ямуна Деви; Чаттопадхьяй, Амитабха (2007). «Дифференциальное влияние холестерина и 7-дегидрохолестерина на лигандсвязывающую активность рецептора серотонина 1А гиппокампа: значение SLOS». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 358 (2): 495–9. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.04.135 . ПМИД   17493586 .
  13. ^ Jump up to: а б Линетти, А.; Фратанджело, А.; Таверна, Э.; Валнегри, П.; Франколини, М.; Каппелло, В.; Маттеоли, М.; Пассафаро, М.; Роза, П. (2010). «Снижение холестерина ухудшает экзоцитоз синаптических везикул» . Журнал клеточной науки . 123 (4): 595–605. дои : 10.1242/jcs.060681 . ПМИД   20103534 .
  14. ^ Ингхэм, Филип В. (2008). «Ежик сигнализирует» . Современная биология . 18 (6): Р238–41. дои : 10.1016/j.cub.2008.01.050 . ПМИД   18364223 .
  15. ^ Jump up to: а б Маркос, Хосеп; Го, Ли-Вэй; Уилсон, Уильям К.; Портер, Форбс Д; Шеклтон, Седрик (2004). «Влияние дефицита 7-дегидростерол-7-редуктазы (синдром Смита-Лемли-Опитца) на выработку нейростероидов». Стероиды . 69 (1): 51–60. doi : 10.1016/j.steroids.2003.09.013 . ПМИД   14715377 . S2CID   900728 .
  16. ^ Jump up to: а б Валенсия, Антонио; Раджадурай, Анпучечелви; Карл, А. Бьёрн; Кочевар, Ирен Э. (2006). «7-Дегидрохолестерин усиливает окислительный стресс, вызванный ультрафиолетом А, в кератиноцитах: роль НАДФН-оксидазы, митохондрий и липидных рафтов» . Свободнорадикальная биология и медицина . 41 (11): 1704–18. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.09.006 . ПМК   1880892 . ПМИД   17145559 .
  17. ^ Jump up to: а б Кораде, Желька; Сюй, Либин; Мирничс, Кароли; Портер, Нед А. (2012). «Липидные биомаркеры окислительного стресса в генетической мышиной модели синдрома Смита-Лемли-Опитца» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (1): 113–22. дои : 10.1007/s10545-012-9504-z . ПМЦ   3674764 . ПМИД   22718275 .
  18. ^ Jump up to: а б Шеклтон, К; Ройтман, Э; Крац, Ле; Келли, Род-Айленд (1999). «Стероидные маркеры материнской мочи в середине беременности синдрома Смита-Лемли-Опитца (SLO) плода (дефицит 7-дегидрохолестерин-7-редуктазы)». Стероиды . 64 (7): 446–52. дои : 10.1016/S0039-128X(99)00026-4 . ПМИД   10443900 . S2CID   42834575 .
  19. ^ Матабош, Ксавье; Рахман, Махбуба; Хьюз, Беверли; Патель, Шайлендра Б.; Уотсон, Гордон; Шеклтон, Седрик (2009). «Производство и выведение стероидов беременной мышью, особенно в связи с беременностями плода с дефицитом Δ7-стеролредуктазы (Dhcr7), фермента, связанного с синдромом Смита-Лемли-Опитца» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 116 (1–2): 61–70. дои : 10.1016/j.jsbmb.2009.04.011 . ПМЦ   2929956 . ПМИД   19406241 .
  20. ^ Jump up to: а б с Сюн, Цюаньбо; Руан, Бенфанг; Уитби, Фрэнк Г.; Туохи, Ричард П.; Беланджер, Томас Л.; Келли, Ричард И.; Уилсон, Уильям К.; Шрепфер, Джордж Дж. (2002). «Колориметрический анализ на 7-дегидрохолестерин с потенциальным применением для скрининга синдрома Смита-Лемли-Опитца». Химия и физика липидов . 115 (1–2): 1–15. дои : 10.1016/S0009-3084(01)00205-5 . ПМИД   12047895 .
  21. ^ Келли, Ричард И. (1995). «Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опитца методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии 7-дегидрохолестерина в плазме, околоплодных водах и культивированных фибробластах кожи» . Клиника Химика Акта . 236 (1): 45–58. дои : 10.1016/0009-8981(95)06038-4 . ПМИД   7664465 .
  22. ^ Свобода, Мелисса Д.; Кристи, Джилл М.; Эроглу, Ясемен; Фриман, Курт А.; Штайнер, Роберт Д. (5 октября 2012 г.). «Лечение синдрома Смита-Лемли-Опитца и других стероловых нарушений» . Американский журнал медицинской генетики. Часть C: Семинары по медицинской генетике . 160С (4). Уайли: 285–294. дои : 10.1002/ajmg.c.31347 . ISSN   1552-4868 . ПМК   3890258 . ПМИД   23042642 .
  23. ^ Jump up to: а б с д и Вассиф, Кристофер А.; Краковяк, Патриция А.; Райт, Брук С.; Гевандтер, Дженнифер С.; Стернер, Эллисон Л.; Джавитт, Норман; Ергей, Альфред Л.; Портер, Форбс Д. (2005). «Синтез остаточного холестерина и индукция симвастатином синтеза холестерина в фибробластах синдрома Смита-Лемли-Опитца» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 85 (2): 96–107. дои : 10.1016/j.ymgme.2004.12.009 . ПМИД   15896653 .
  24. ^ Jump up to: а б с д и Корреа-Серро, Л.С.; Вассиф, Калифорния; Крац, Л; Миллер, Г.Ф.; Мунасингхе, Япония; Гринберг, А; Флислер, С.Дж.; Портер, Ф.Д. (2006). «Разработка и характеристика мышиной модели гипоморфного синдрома Смита-Лемли-Опитца и эффективность терапии симвастатином» . Молекулярная генетика человека . 15 (6): 839–51. дои : 10.1093/hmg/ddl003 . ПМИД   16446309 .
  25. ^ Сикора, Дэррин М; Руджеро, Марк; Пети-Кекель, Керсти; Меркенс, Луиза С; Коннор, Уильям Э; Штайнер, Роберт Д. (2004). «Добавки холестерина не улучшают прогресс развития при синдроме Смита-Лемли-Опитца». Журнал педиатрии . 144 (6): 783–91. дои : 10.1016/j.jpeds.2004.02.036 . ПМИД   15192627 .
  26. ^ Кораде, Желька; Сюй, Либин; Харрисон, Фиона Э.; Ахсен, Рефаят; Харт, Сара Э.; Фолкс, Окли М.; Мирнич, Карой; Портер, Нед А. (2013). «Прием антиоксидантов улучшает молекулярный дефицит при синдроме Смита-Лемли-Опитца» . Биологическая психиатрия . 75 (3): 215–22. doi : 10.1016/j.biopsych.2013.06.013 . ПМЦ   3874268 . ПМИД   23896203 .
  27. ^ Карп, П.Д.; Узунис, Калифорния; Мур-Кохлакс, К; Голдовский Л ; Кайпа, П; Арен, Д; Воскресение, С; Десятки, Н; Сегодня В.; Лопес-Бигас, Н. (2005). «Расширение коллекции BioCyc баз данных путей/геномов до 160 геномов» . Исследования нуклеиновых кислот . 33 (19): 6083–9. дои : 10.1093/nar/gki892 . ПМК   1266070 . ПМИД   16246909 .
  28. ^ Jump up to: а б Вассиф, Калифорния; Чжу, П; Крац, Л; Краковяк, Пенсильвания; Баттайле, КП; Вес, ФФ; Гринберг, А; Штайнер, Р.Д.; Нвокоро, Северная Каролина; Келли, Род-Айленд; Стюарт, Р.Р.; Портер, Ф.Д. (2001). «Биохимическая, фенотипическая и нейрофизиологическая характеристика генетической мышиной модели синдрома RSH/Смита-Лемли-Опитца» . Молекулярная генетика человека . 10 (6): 555–64. дои : 10.1093/хмг/10.6.555 . ПМИД   11230174 .
  29. ^ Jump up to: а б Вольф, Клод; Шеви, Франсуаза; Фам, Жак; Кольф-Клау, Мартина; Цитадель, Даниэле; Мулье, Николь; Ру, Чарльз (1996). «Изменения уровня стеринов в сыворотке крыс, получавших ингибиторы 7-дегидрохолестерин-Δ7-редуктазы: сравнение с уровнями у людей с синдромом Смита-Лемли-Опитца» . Журнал исследований липидов . 37 (6): 1325–33. дои : 10.1016/S0022-2275(20)39162-8 . ПМИД   8808767 .
  30. ^ Jump up to: а б Сюй, Либин; Шефлин, Лоуэлл Г.; Портер, Нед А.; Флислер, Стивен Дж. (2012). «Оксистерины, производные 7-дегидрохолестерина, и дегенерация сетчатки на крысиной модели синдрома Смита-Лемли-Опитца» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1821 (6): 877–83. дои : 10.1016/j.bbalip.2012.03.001 . ПМК   3340457 . ПМИД   22425966 .
  31. ^ Кораде, З.; Фолкс, ОМ; Харрисон, FE (2013). «Изменения поведенческого и серотонинергического ответа в мышиной модели синдрома Смита-Лемли-Опитца Dhcr7-HET». Фармакология Биохимия и поведение . 106 : 101–8. дои : 10.1016/j.pbb.2013.03.007 . ПМИД   23541496 . S2CID   38380298 .
  32. ^ Вааге-Боде, Х; Лаудер, Дж. М.; Дехарт, Д.Б.; Клюкман, К; Хиллер, С; Тонировка, GS; Сулик, К.К. (2003). «Аномальное серотонинергическое развитие на мышиной модели синдрома Смита-Лемли-Опитца: последствия для аутизма». Международный журнал нейробиологии развития . 21 (8): 451–9. doi : 10.1016/j.ijdevneu.2003.09.002 . ПМИД   14659996 . S2CID   42098029 .
  33. ^ Сюй, Л.; Кораде, З.; Росадо, Д.А.; Лю, В.; Ламберсон, ЧР; Портер, Северная Каролина (2011). «Биомаркер оксистерина для окисления 7-дегидрохолестерина в моделях клеток/мышей при синдроме Смита-Лемли-Опитца» . Журнал исследований липидов . 52 (6): 1222–33. дои : 10.1194/jlr.M014498 . ПМК   3090243 . ПМИД   21402677 .
  34. ^ ДеБарбер, Андреа Э.; Эроглу, Ясемен; Меркенс, Луиза С.; Паппу, Анурадха С.; Штайнер, Роберт Д. (2011). «Синдром Смита-Лемли-Опитца» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 13 . Издательство Кембриджского университета (CUP): e24. дои : 10.1017/s146239941100189x . ISSN   1462-3994 . ПМК   3366105 . ПМИД   21777499 .
  35. ^ Смит, Дэвид В.; Лемли, Люк; Опиц, Джон М. (1964). «Недавно признанный синдром множественных врожденных аномалий». Журнал педиатрии . 64 (2): 210–7. дои : 10.1016/S0022-3476(64)80264-X . ПМИД   14119520 .

Общественное достояние В этой статье использованы общедоступные материалы из Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США .


[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Smith–Lemli–Opitz_syndrome&oldid=1233227707"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3a07fced4212430160500bf4675bd27a__1720385340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/3a/7a/3a07fced4212430160500bf4675bd27a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Smith–Lemli–Opitz syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)