Синдром Тимоти

Синдром Тимоти
Синдром Тимоти
Специальность	Неврология

Синдром Тимоти — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся физическими пороками развития, а также неврологическими дефектами и дефектами развития, включая удлинение интервала QT сердца , сердечные аритмии , структурные пороки сердца, синдактилию (перепонки пальцев рук и ног) и расстройства аутистического спектра. Синдром Тимоти представляет собой одно клиническое проявление ряда заболеваний, связанных с мутациями CACNA1C . ^[1] ген, кодирующий 1.2 кальциевого канала альфа-субъединицу Ca _v .

Признаки и симптомы

Наиболее ярким признаком синдрома Тимоти 1 типа является сочетание синдактилии (около 0,03% родившихся) и синдрома удлиненного интервала QT (1% в год) у одного пациента. Другие распространенные симптомы включают сердечную аритмию (94%), пороки развития сердца (59%) и аутизм или расстройства аутистического спектра (80%, которые выживают достаточно долго для оценки). Дисморфологии лица, такие как приплюснутый нос, также встречаются примерно у половины пациентов. У детей с этим заболеванием зубы маленькие из-за плохого покрытия эмали , они склонны к образованию кариеса и часто требуют удаления. Средний возраст смерти из-за осложнений этих симптомов составляет 2,5 года. ^[2]^[3]^[4] хотя было несколько сообщений о пациентах, доживших до двадцати пяти лет. ^[5]

Синдром Тимоти 2 типа имеет во многом те же симптомы, что и классическая форма. Отличиями формы 2 типа являются отсутствие синдактилии, наличие нарушений опорно-двигательного аппарата (особенно гипергибких суставов), нередко дисплазии тазобедренного сустава. Пациенты с синдромом Тимоти 2 типа также имеют больше деформаций лица, в том числе высовывание лба и языка. ^[6]

Дети с синдромом Тимоти, как правило, рождаются посредством кесарева сечения из-за дистресса плода. ^[2]^[3]

Патофизиология

Существует два признанных типа синдрома Тимоти: классический (тип 1) и второй тип (тип 2). Оба они вызваны мутациями в CACNA1C , гене, кодирующем 1.2 кальциевого канала альфа-субъединицу Ca _v . Мутации синдрома Тимоти в CACNA1C вызывают задержку закрытия каналов, также известную как потенциал-зависимая инактивация, тем самым увеличивая клеточную возбудимость . ^[5]

вызваны мутациями CACNA1C . Оба типа синдрома Тимоти Эти мутации находятся в экзоне 8 (тип 2) и экзоне 8а (классическая форма, тип 1). Экзоны 8 и 8А являются взаимоисключающими экзонами. Экзон 8а высоко экспрессируется в сердце, головном мозге, желудочно-кишечной системе, легких, иммунной системе и гладких мышцах. Экзон 8 также экспрессируется в этих регионах, и его уровень примерно в пять раз выше, чем экспрессия экзона 8а. ^[5]

У пациентов с классическим синдромом Тимоти обнаружена одна мутация, G406R , расположенная сразу за шестым трансмембранным сегментом домена 1 (D1S6). Консервативный глицин в этом положении, по-видимому, жизненно важен для правильной потенциал-зависимой инактивации, поскольку у мутанта он отсутствует в этом отношении. ^[4] Мутации 2-го типа синдрома Тимоти аналогичны: это идентичная мутация G406R в другой форме сплайсинга. Вторая мутация, приводящая к образованию G402S , расположенному на несколько аминокислот выше, первоначально также получила название типа 2, но теперь признана вариантом, вызывающим несиндромальный LQT8. Влияние мутаций G406R на функцию каналов идентично при двух формах синдрома Тимоти. ^[6] Отсутствие надлежащей потенциал-зависимой инактивации у этих мутантов вызывает длительный входящий ток и деполяризацию во время сердечных потенциалов действия . Это приводит к синдрому удлинения интервала QT и, как следствие, к аритмии . Поскольку экзон 8 имеет более высокую экспрессию в сердце по сравнению с экзоном 8а, у пациентов с синдромом Тимоти 2 типа пороки сердца усугубляются по сравнению с пациентами с классической формой. ^[5]

Модель заболевания на свиньях, несущая ту же мутацию, что и у пациентов, позволила выявить, что состояние перегрузки кальцием приводит к развитию субстрата для функционального повторного входа, характеризующегося замедлением распространения сердечного импульса. ^[7] Исследования отдельных клеток показали, что аутофосфорилирование CaMKII снижает пиковый натриевый ток, вызывая тем самым замедление проводимости. ^[7]

Диагностика

Синдактилия и другие деформации обычно наблюдаются и диагностируются при рождении. Синдром удлиненного интервала QT иногда представляет собой осложнение хирургического вмешательства по коррекции синдактилии. В других случаях дети спонтанно теряют сознание во время игры. Во всех случаях это подтверждается измерениями ЭКГ . Секвенирование гена CACNA1C дополнительно подтверждает диагноз. ^[5]

Уход

Хирургическое вмешательство обычно используется для коррекции структурных пороков сердца и синдактилии. Часто назначают пропранолол или другие бета-адреноблокаторы , а также устанавливают кардиостимулятор для поддержания правильного сердечного ритма. Поскольку характеристика мутаций синдрома Тимоти указывает на то, что они вызывают дефекты кальциевых токов, блокаторы кальциевых каналов могут быть эффективными в качестве терапевтических средств. ^[6]

Прогноз

Прогноз для пациентов с диагнозом синдром Тимоти очень плохой. Из 17 детей, проанализированных в одном исследовании, 10 умерли в среднем в возрасте 2,5 лет. Из тех, кто выжил, у троих был диагностирован аутизм, у одного — расстройство аутистического спектра, а у последнего были серьезные задержки в речевом развитии. ^[4] Один пациент с мутацией G402S был в целом нормальным, за исключением сердечной аритмии. ^[6] Аналогично, мать двух пациентов с синдромом Тимоти также была носителем мутации, но у нее не было какого-либо явного фенотипа. Однако в обоих этих случаях отсутствие тяжести расстройства было связано с мозаицизмом . ^[6]^[4]

История

Некоторые из отклонений, наблюдаемых при синдроме Тимоти, были описаны в 1990-х годах. Однако в 2004 году это заболевание было связано с аномалиями кальциевых каналов, и тогда расстройство было названо «синдромом Тимоти» в честь Кэтрин В. Тимоти, которая была одной из первых, кто выявила случай и выполнила большую часть фенотипического анализа, который выявил другие аномалии. . ^[4]

См. также

Ссылки

^ Наполитано, Карло; Тимоти, Кэтрин В.; Блуаза, Рафаэлла; Приори, Сильвия Г. (11 февраля 2021 г.) [1993]. «Расстройства, связанные с CACNA1C» . В Адаме, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э.; Бин, Лаура Дж. Х.; Грипп, Карен В.; Амемия, Энн (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301577 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Маркс М.Л., Уислер С.Л., Клерикуцио К., Китинг М. (январь 1995 г.). «Новая форма синдрома удлиненного интервала QT, связанная с синдактилией». Журнал Американского колледжа кардиологов . 25 (1): 59–64. дои : 10.1016/0735-1097(94)00318-К . ПМИД 7798527 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Маркс М.Л., Триппель Д.Л., Китинг М.Т. (октябрь 1995 г.). «Синдром удлиненного интервала QT, связанный с синдактилией, выявленный у женщин». Американский журнал кардиологии . 76 (10): 744–745. дои : 10.1016/S0002-9149(99)80216-1 . ПМИД 7572644 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сплавски И., Тимоти К.В., Шарп Л.М., Дешер Н., Кумар П., Блуаз Р. и др. (октябрь 2004 г.). «Дисфункция кальциевых каналов Ca(V)1.2 вызывает мультисистемные расстройства, включая аритмию и аутизм» . Клетка . 119 (1): 19–31. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.011 . ПМИД 15454078 . S2CID 15325633 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Бауэр Р., Тимоти К.В., Голден А (2021). «Обновленные сведения о молекулярной генетике синдрома Тимоти» . Границы в педиатрии . 9 : 668546. doi : 10.3389/fped.2021.668546 . ПМЦ 8165229 . ПМИД 34079780 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сплавски И., Тимоти К.В., Дечер Н., Кумар П., Саксе Ф.Б., Беггс А.Х. и др. (июнь 2005 г.). «Тяжелое нарушение ритма, вызванное мутациями сердечных кальциевых каналов L-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (23): 8089–8096. Бибкод : 2005PNAS..102.8089S . дои : 10.1073/pnas.0502506102 . ПМЦ 1149428 . ПМИД 15863612 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Порта-Санчес, Андреу; Маццанти, Андреа; Тарифа, Кармен; Кукавица, Дени; Транкуччо, Алессандро; Мохсин, Мухаммед; Занфрини, Элиза; Перота, Андреа; Дучи, Роберто; Эрнандес-Лопес, Кевин; Хореги-Абуларах, Мигель Эдуардо; Пергола, Валерио; Фернандес, Юджин; Бонджанино, Россана; Таваццани, Элиза (11 декабря 2023 г.). «Неожиданное ухудшение тока INa лежит в основе возвратных аритмий в модели синдрома Тимоти у свиней» . Природные сердечно-сосудистые исследования . 2 (12): 1291–1309. дои : 10.1038/s44161-023-00393-w . ISSN 2731-0590 . ПМЦ 11041658 . ПМИД 38665938 .

Внешние ссылки

Запись GeneReview/NCBI/NIH/UW о синдроме Тимоти

[1] Наполитано, Карло; Тимоти, Кэтрин В.; Блуаза, Рафаэлла; Приори, Сильвия Г. (11 февраля 2021 г.) [1993]. «Расстройства, связанные с CACNA1C» . В Адаме, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э.; Бин, Лаура Дж. Х.; Грипп, Карен В.; Амемия, Энн (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301577 .

[Marks_1995a-2] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Маркс М.Л., Уислер С.Л., Клерикуцио К., Китинг М. (январь 1995 г.). «Новая форма синдрома удлиненного интервала QT, связанная с синдактилией». Журнал Американского колледжа кардиологов . 25 (1): 59–64. дои : 10.1016/0735-1097(94)00318-К . ПМИД 7798527 .

[Marks_1995b-3] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Маркс М.Л., Триппель Д.Л., Китинг М.Т. (октябрь 1995 г.). «Синдром удлиненного интервала QT, связанный с синдактилией, выявленный у женщин». Американский журнал кардиологии . 76 (10): 744–745. дои : 10.1016/S0002-9149(99)80216-1 . ПМИД 7572644 .

[Splawski_2004-4] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сплавски И., Тимоти К.В., Шарп Л.М., Дешер Н., Кумар П., Блуаз Р. и др. (октябрь 2004 г.). «Дисфункция кальциевых каналов Ca(V)1.2 вызывает мультисистемные расстройства, включая аритмию и аутизм» . Клетка . 119 (1): 19–31. дои : 10.1016/j.cell.2004.09.011 . ПМИД 15454078 . S2CID 15325633 .

[:0-5] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Бауэр Р., Тимоти К.В., Голден А (2021). «Обновленные сведения о молекулярной генетике синдрома Тимоти» . Границы в педиатрии . 9 : 668546. doi : 10.3389/fped.2021.668546 . ПМЦ 8165229 . ПМИД 34079780 .

[Splawski_2005-6] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Сплавски И., Тимоти К.В., Дечер Н., Кумар П., Саксе Ф.Б., Беггс А.Х. и др. (июнь 2005 г.). «Тяжелое нарушение ритма, вызванное мутациями сердечных кальциевых каналов L-типа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (23): 8089–8096. Бибкод : 2005PNAS..102.8089S . дои : 10.1073/pnas.0502506102 . ПМЦ 1149428 . ПМИД 15863612 .

[:1-7] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Порта-Санчес, Андреу; Маццанти, Андреа; Тарифа, Кармен; Кукавица, Дени; Транкуччо, Алессандро; Мохсин, Мухаммед; Занфрини, Элиза; Перота, Андреа; Дучи, Роберто; Эрнандес-Лопес, Кевин; Хореги-Абуларах, Мигель Эдуардо; Пергола, Валерио; Фернандес, Юджин; Бонджанино, Россана; Таваццани, Элиза (11 декабря 2023 г.). «Неожиданное ухудшение тока INa лежит в основе возвратных аритмий в модели синдрома Тимоти у свиней» . Природные сердечно-сосудистые исследования . 2 (12): 1291–1309. дои : 10.1038/s44161-023-00393-w . ISSN 2731-0590 . ПМЦ 11041658 . ПМИД 38665938 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

v т и Аутизм
Main	Causes Diagnosis Epidemiology Epigenetics Heritability History Memory Pathophysiology Sex and gender Societal and cultural aspects Therapies
Diagnoses	Pervasive developmental disorder Classic autism Asperger syndrome Pervasive developmental disorder not otherwise specified Childhood disintegrative disorder High-functioning autism
Associated conditions and phenomena	Alexithymia Autism and LGBT identities Autistic burnout Autistic catatonia Autistic masking Autistic meltdown Hyperlexia Late talker Monotropism Nonverbal autism Pathological demand avoidance Savant syndrome Special interests Infodumping Stimming Echolalia Echopraxia
Comorbid conditions	Avoidant/restrictive food intake disorder Attention deficit hyperactivity disorder Anxiety disorder obsessive–compulsive disorder Developmental coordination disorder Epilepsy Intellectual disability Sensory processing disorder Global developmental delay Verbal Dyspraxia
Associated syndromes	22q11.2 deletion syndrome 22q13 deletion syndrome Angelman syndrome CHARGE syndrome Cohen syndrome Cornelia de Lange syndrome Down syndrome Fetal valproate spectrum disorder Fragile X syndrome MECP2 duplication syndrome Neurofibromatosis type I Noonan syndrome PTEN hamartoma tumor syndrome Rett syndrome Smith–Lemli–Opitz syndrome Timothy syndrome Tuberous sclerosis complex Williams syndrome
Related issues	Autism rights movement Critical autism studies Double empathy problem Multiple complex developmental disorder Neurodiversity TEACCH program Violence and autism
Controversies	Facilitated communication Lancet MMR autism fraud MMR vaccine Rapid prompting method Thiomersal Chelation
Diagnostic scales	Autism Diagnostic Interview Autism Diagnostic Observation Schedule Childhood Autism Rating Scale Gilliam Asperger's disorder scale
Screening scales	Autism-spectrum quotient Childhood Autism Spectrum Test Ritvo Autism and Asperger Diagnostic Scale
Lists	Autism-related topics Fictional characters Schools
Accommodations	Autism-friendly Sensory friendly

v т и врожденных аномалий Синдромы
Craniofacial	Acrocephalosyndactyly Apert syndrome Carpenter syndrome Pfeiffer syndrome Saethre–Chotzen syndrome Sakati–Nyhan–Tisdale syndrome Bonnet–Dechaume–Blanc syndrome Other Baller–Gerold syndrome Cyclopia Goldenhar syndrome Moebius syndrome Pierre Robin sequence
Short stature	1q21.1 deletion syndrome Aarskog–Scott syndrome Cockayne syndrome Cornelia de Lange syndrome Dubowitz syndrome Noonan syndrome Robinow syndrome Silver–Russell syndrome Seckel syndrome Smith–Lemli–Opitz syndrome Snyder–Robinson syndrome Turner syndrome
Limbs	Adducted thumb syndrome Holt–Oram syndrome Klippel–Trénaunay syndrome Nail–patella syndrome Rubinstein–Taybi syndrome Gastrulation/mesoderm: Caudal regression syndrome Ectromelia Sirenomelia VACTERL association
Overgrowth syndromes	Bannayan–Riley–Ruvalcaba syndrome Beckwith–Wiedemann syndrome Benign symmetric lipomatosis Klippel–Trénaunay syndrome Neurofibromatosis type I Perlman syndrome Proteus syndrome Sotos syndrome Tatton-Brown–Rahman syndrome Weaver syndrome
Laurence–Moon–Bardet–Biedl	Bardet–Biedl syndrome Laurence–Moon syndrome
Combined/other, known locus	2 (Feingold syndrome) 3 (Zimmermann–Laband syndrome) 4/13 (Fraser syndrome) 8 (Branchio-oto-renal syndrome, CHARGE syndrome) 12 (Keutel syndrome, Timothy syndrome) 15 (Marfan syndrome) 19 (Donohue syndrome) Multiple Fryns syndrome