GJB1
| GJB1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GJB1 , CMTX, CMTX1, CX32, белок щелевых соединений бета 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 304040 ; МГИ : 95719 ; Гомологен : 137 ; Генные карты : GJB1 ; OMA : GJB1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок щелевого соединения бета-1 (GJB1), также известный как коннексин 32 (Cx32), представляет собой трансмембранный белок , который у человека кодируется GJB1 геном . [5] Белок щелевого соединения бета-1 является членом семейства белков щелевого соединения коннексина , который регулирует и контролирует передачу коммуникационных сигналов через клеточные мембраны , прежде всего в печени и периферической нервной системе . [6] Однако белок экспрессируется во многих органах, в том числе в олигодендроцитах центральной нервной системы. [7]
Мутации гена GJB1, влияющие на передачу сигналов и передачу через щелевые соединения, приводят к наследственной периферической невропатии, называемой Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута . Осложнения включают демиелинизацию олигодендроцитов , вызывающую и шванновских клеток задержку передачи нервных сообщений в периферической нервной системе из-за нарушений нормальной функции клеток. Это состояние приводит к ряду симптомов, чаще всего к мышечной слабости и сенсорным проблемам во внешних конечностях. В результате может возникнуть атрофия мышц и повреждение мягких тканей из-за задержки передачи нерва. У мужчин из-за гемизиготности Х-хромосомы симптомы и проблемы, связанные с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута, более распространены. [8]
Функция
[ редактировать ]Коннексины — это трансмембранные белки, которые собираются в каналы щелевых соединений, которые облегчают перенос ионов и небольших молекул между клетками. [9] Для общего обсуждения белков коннексина см. GJB2 . [10] В шванновских клетках GJB1 также образует каналы, которые облегчают передачу между слоями миелина. [11]
В меланоцитарных клетках экспрессия гена GJB1 может регулироваться с помощью MITF . [12]
Ген
[ редактировать ]Ген, кодирующий белок GJB1 человека, находится на Х-хромосоме , на длинном плече, в положении q13.1, в интервале 8, от пары оснований 71 215 212 до пары оснований 71 225 215. [5] [9]
Мутации
[ редактировать ]около четырехсот мутаций Шарко-Мари-Тута типа X, и это единственный известный ген, связанный с этим заболеванием. В гене GJB1 идентифицировано [13] [14] Большинство этих мутаций изменяют только одну аминокислоту в белковой цепи, что приводит к образованию другого белка. Мутации в гене GJB1 включают новые, миссенс- , двойные миссенс-делеции, аминокислотные делеции, нонсенс - делеции, сдвиг рамки считывания и делеции/вставки внутри рамки. [6] [8] [9] [15] Эти мутации чаще всего приводят к тому, что белки работают неправильно, менее эффективно, быстрее разлагаются, отсутствуют в достаточном количестве или могут вообще не функционировать.
Структура
[ редактировать ]Ген GJB1 имеет длину примерно 10 т.п.н., содержит один кодирующий экзон и три некодирующих экзона. GJB1 представляет собой белок щелевого соединения , бета-1, также известный как коннексин 32, содержащий 238 аминокислот . [8] Этот белок содержит четыре трансмембранных домена, которые при сборке образуют щелевые контакты. Каждый из этих щелевых соединений состоит из двух полуканалов (соединений), которые, в свою очередь, состоят из шести молекул коннексина (трансмембранных белков щелевого соединения). [8] [9] Изображение коннексина и его коннексонов, показывающее два полуканала, доступно здесь: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Connexon_and_connexin_structure.svg . Это обеспечивает связь между шванновских клеток ядрами и аксонами посредством пути радиальной диффузии. [8] Как отмечалось выше, каналы образуются и между слоями миелина. [16]
Функция
[ редактировать ]GJB1 функционирует как путь радиальной диффузии, обеспечивая передачу и диффузию питательных веществ, ионов и небольших молекул между клетками и между слоями миелина. [8] Белок GJB1 обнаруживается в ряде органов, включая печень , почки , поджелудочную железу и нервную систему . [6] [9] В норме этот белок расположен в клеточной мембране шванновских клеток и олигодендроцитов , специализированных клеток нервной системы. [9] [17] Эти клетки обычно инкапсулируют нервы и участвуют в сборке и сохранении миелина , который обеспечивает надежную и быструю передачу нервных сигналов. [9] [17] Обычно белок GJB1 образует каналы между клетками, а также через миелин к внутренней шванновской клетке или олигодендроциту, обеспечивая эффективную транспортировку и связь. [9] [17]
Болезнь Шарко-Мари-Тута типа X
[ редактировать ]Мутации в гене GJB1 могут приводить к различным изменениям в белке коннексина 32 или его экспрессии по сравнению с геном дикого типа. Патогенные мутации в гене влияют на передачу сигналов и транспортировку малых молекул через щелевые соединения, что приводит к заболеванию, в первую очередь к наследственной периферической невропатии, известной как болезнь Шарко-Мари-Тута, также часто называемая ШМТ. Несмотря на название, ШМТ не влияет на зубы; слово «зуб» относится к имени одного из врачей, которые сыграли важную роль в его открытии. Поскольку GJB1 расположен на Х-хромосоме, заболевание GJB1 представляет собой тип «Х-сцепленной» ШМТ. В настоящее время идентифицированы множественные Х-сцепленные ШМТ, и болезнь GJB1 называется CMT1X или CMTX1. [18] Болезнь включает демиелинизацию нервов из-за воздействия на шванновские клетки , что приводит к замедлению скорости передачи нервных сообщений в периферической нервной системе из-за нарушений нормальной функции клеток. Кроме того, было отмечено воздействие на аксоны. Хотя первоначально считалось, что воздействие на аксоны является вторичным по отношению к демиелинизации, результаты на мышах позволяют предположить, что замедление аксонов может происходить независимо от демиелинизации и предшествовать ей при CMT1X из-за нарушения передачи сигналов между аксонами и глией. как нарушения глиальной поддержки аксонов. [19]
В отличие от многих других типов ШМТ, известно, что ШМТ1Х оказывает воздействие на центральную нервную систему («ЦНС»), а также на периферическую нервную систему. [13] Однако считается, что возникновение у человека эффектов на ЦНС может зависеть от конкретной мутации, а также от более точной формы и функции рассматриваемого мутантного белка, поскольку некоторые мутантные белки GJB1 обладают гораздо большей функциональностью, чем другие. [20]
Это состояние приводит к ряду симптомов, чаще всего к мышечной слабости и сенсорным проблемам на внешних конечностях. В результате может возникнуть атрофия мышц и повреждение мягких тканей из-за задержки передачи нерва. У мужчин из-за гемизиготности Х-хромосомы симптомы и проблемы, связанные с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута, более распространены. [8]
Около четырехсот мутаций гена GJB1 выявлено у людей с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута (CMTX). [17] CMTX преимущественно классифицируется по симптомам, связанным с мышечной слабостью и сенсорными проблемами, особенно на внешних конечностях. [9] CMTX является вторым наиболее распространенным типом ШМТ (около 10% всех пациентов) и передается как Х-сцепленный доминантный признак . [8] Его классифицируют по отсутствию передачи мутированного гена GJB1 от мужчины к мужчине и различиям в степени тяжести между гетерозиготными женщинами и гемизиготными мужчинами, причем последние страдают более серьезно. [13]
Большинство мутаций гена GJB1 переключают или изменяют одну аминокислоту в белке щелевого соединения (коннексин-32), хотя некоторые из них могут приводить к образованию белка неправильного размера. [8] [13] [15] [17] Некоторые из этих мутаций также вызывают потерю слуха у пациентов с CMTX. [17] В настоящее время неизвестно, как мутации гена GJB1 приводят к таким специфическим особенностям болезни Шарко-Мари-Тута, однако предполагается, что причина связана с демиелинизацией нервных клеток. [17] В результате скорость передачи нервных сообщений в периферической нервной системе замедляется, что, в свою очередь, может вызвать нарушения нормальной функции шванновских клеток . [17]
Хотя более известно, что CMTX влияет на периферическую нервную систему, сообщалось о некоторых случаях, когда наблюдались признаки демиелинизации центральной нервной системы . [6] [17] Эти аномалии, хотя и не проявляющие никаких симптомов, были выявлены с помощью исследований нервных импульсов и визуализации и, как полагают, также вызваны мутациями гена GJB1. [17]
Диагностика/тестирование
[ редактировать ]Исторически CMTX можно было диагностировать только на основе симптомов или измерения скорости нервных импульсов. С созданием генетического тестирования 90% случаев CMTX теперь диагностируются с использованием мутаций гена GJB1 (Cx32). [13] Генетический скрининг семей также стал обычным явлением после постановки диагноза CMTX у пациента с целью дальнейшего выявления других членов семьи, которые могут страдать от этого заболевания. Этот скрининг также систематически используется исследователями для выявления новых мутаций внутри гена. [6] [14] [15]
Управление
[ редактировать ]В настоящее время CMTX является неизлечимым заболеванием, вместо этого пациентов обследуют и лечат от симптомов, вызванных заболеванием. Лечение ограничивается реабилитационной терапией, использованием вспомогательных устройств, таких как ортезы , и в некоторых случаях хирургическим лечением деформаций скелета и аномалий мягких тканей. [13] Хирургическое лечение чаще всего включает остеотомию , операцию на мягких тканях (включая перенос сухожилий ) и/или спондилодез суставов. [13]
Генетическое консультирование
[ редактировать ]Из-за характера наследования CMTX пораженные мужчины передадут мутацию гена GJB1 всем детям женского пола и ни одному из своих детей мужского пола, в то время как женщины, являющиеся носителями, будут иметь 50% шанс передать мутацию каждому из своих потомков. [13] С развитием генетического тестирования стало возможным проводить как пренатальное , так и предимплантационное тестирование по выбору пациента, когда у него идентифицирован тип мутации. [13] Результаты генетического тестирования затем можно использовать для предотвращения передачи этого заболевания потомству.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000169562 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047797 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Коркос И.А., Лафреньер Р.Г., Беги Ч.Р., Лох-Карузо Р., Уиллард Х.Ф., Гловер Т.В. (июнь 1992 г.). «Уточненная локализация локуса гена коннексина32 человека, GJB1, в Xq13.1». Геномика . 13 (2): 479–480. дои : 10.1016/0888-7543(92)90278-Z . hdl : 2027.42/30018 . ПМИД 1319395 .
- ^ Jump up to: а б с д и Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 304040
- ^ Саргианниду И., Вавлиту Н., Аристодему С., Хаджисаввас А., Кириаку К., Шерер С.С., Клеопа К.А. (апрель 2009 г.). «Мутации коннексина32 вызывают потерю функции шванновских клеток и олигодендроцитов, что приводит к дефектам миелинизации ПНС и ЦНС» . Журнал неврологии . 29 (15): 4736–4749. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0325-09.2009 . ПМК 2721059 . ПМИД 19369543 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Гонзага-Хореги К., Чжан Ф., Таун К.Ф., Батиш С.Д., Лупски-младший (октябрь 2010 г.). «Делеции целого гена GJB1/коннексина 32 у пациентов с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута» . Нейрогенетика . 11 (4): 465–470. дои : 10.1007/s10048-010-0247-4 . ПМЦ 4222676 . ПМИД 20532933 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Бергоффен Дж., Шерер С.С., Ван С., Скотт М.О., Боун Л.Дж., Пол Д.Л. и др. (декабрь 1993 г.). «Мутации коннексина при Х-сцепленной болезни Шарко-Мари-Тута». Наука . 262 (5142): 2039–2042. Бибкод : 1993Sci...262.2039B . дои : 10.1126/science.8266101 . ПМИД 8266101 .
- ^ «Ген Энтрез: белок щелевого соединения GJB1, бета 1, 32 кДа» .
- ^ Клеопа и др., Как мутации в GJB1 вызывают Х-сцепленную болезнь Шарко-Мари-Тута?, выше.
- ^ Хук К.С., Шлегель Н.К., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус С., Эйнарссон С.О. и др. (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии микрочипов ДНК» . Исследование пигментных клеток и меланомы . 21 (6): 665–676. дои : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . ПМИД 19067971 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Абрамс СК (2020). «Расстройства GJB1: невропатия Шарко-Мари-Тута (CMT1X) и фенотипы центральной нервной системы». В Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Ледбеттер Н., Меффорд Х.К., Смит Р.Дж., Стивенс К., Берд Т.Д. (ред.). GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301548 .
- ^ Jump up to: а б Такашима Х., Бондюранд Н., Хаберманн Х., Карадимас С., Сигети К. «GJB1 - белок щелевого соединения, бета 1, 32 кДа, Homo sapiens» . Викигенес . Архивировано из оригинала 11 марта 2023 г. Проверено 19 октября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с Рессо С., Латур П., Бланке-Гроссар Ф., Штурц Ф., Дютель С., Баттин Дж. и др. (август 1996 г.). «Х-сцепленная доминантная невропатия Шарко-Мари-Тута (CMTX): новые мутации в гене коннексина32». Генетика человека . 98 (2): 172–175. дои : 10.1007/s004390050183 . ПМИД 8698335 . S2CID 8712811 .
- ^ Национальная медицинская библиотека, MedlinePlus, Ген GJB1 («Белок коннексин-32 образует каналы через миелиновую оболочку, обеспечивая эффективный транспорт и связь между внешними слоями миелина и внутренней частью шванновской клетки или олигодендроцита»), https : //medlineplus.gov/genetics/gene/gjb1/
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Ген GJB1» . Домашний справочник по генетике . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ассоциация мышечной дистрофии, «Болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT): CMTX, https://www.mda.org/disease/charcot-marie-tooth/types/cmtx
- ^ Клеопа К.А., Абрамс К.К., Шерер СС (декабрь 2012 г.). «Как мутации в GJB1 вызывают Х-сцепленную болезнь Шарко-Мари-Тута?» . Исследования мозга . 1487 : 198–205. дои : 10.1016/j.brainres.2012.03.068 . ПМЦ 3488165 . ПМИД 22771394 .
- ^ Абрамс К.К., Гоман М., Вонг С., Шерер С.С., Клеопа К.А., Пейнадо А., Фрейдин М.М. (январь 2017 г.). «Потеря сцепления отличает мутации GJB1, связанные с проявлениями CMT1X в ЦНС, от мутаций без проявлений в ЦНС» . Научные отчеты . 7 (1): 40166. Бибкод : 2017NatSR...740166A . дои : 10.1038/srep40166 . ПМЦ 5223219 . ПМИД 28071741 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Харрис А.Л., Локк Д. (2009). Коннексины, Руководство . Нью-Йорк: Спрингер. п. 574. ИСБН 978-1-934115-46-6 .
- Латур П., Фабрегет А., Рессо С., Бланке-Гроссар Ф., Антуан Ж.К., Кальвас П. и др. (1997). «Новые мутации Х-сцепленной формы болезни Шарко-Мари-Тута». Европейская неврология . 37 (1): 38–42. дои : 10.1159/000117403 . ПМИД 9018031 .
- Боун Л.Дж., Дешен С.М., Балис-Гордон Р.Дж., Фишбек К.Х., Шерер С.С. (1997). «Коннексин32 и Х-сцепленная болезнь Шарко-Мари-Тута» (PDF) . Нейробиология болезней . 4 (3–4): 221–230. дои : 10.1006/nbdi.1997.0152 . ПМИД 9361298 . S2CID 1322575 . Архивировано из оригинала (PDF) 8 марта 2019 г.
- Нелис Э., Хайтс Н., Ван Броекховен С. (1999). «Мутации в генах периферического миелина и связанных с ними генах при наследственных периферических невропатиях» . Человеческая мутация . 13 (1): 11–28. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A . ПМИД 9888385 . S2CID 31130790 .
- Хаттори Н., Ямамото М., Ёшихара Т., Койке Х., Накагава М., Ёсикава Х. и др. (январь 2003 г.). «Демиелинизирующие и аксональные особенности болезни Шарко-Мари-Тута с мутациями миелин-родственных белков (PMP22, MPZ и Cx32): клинико-патологическое исследование 205 японских пациентов» . Мозг . 126 (Часть 1): 134–151. дои : 10.1093/brain/awg012 . ПМИД 12477701 .
- Сато Х., Хагивара Х., Оде Ю., Сенба Х., Виргона Н., Яно Т. (март 2007 г.). «Регуляция пролиферации, инвазии и метастазирования клеток почечно-клеточного рака с помощью гена коннексина 32». Журнал мембранной биологии . 216 (1): 17–21. дои : 10.1007/s00232-007-9020-5 . ПМИД 17565422 . S2CID 38489865 .