Субъединица альфа-1 калиевого канала, активируемая кальцием
Субъединица альфа-1 калиевого канала, активируемая кальцием, также известная как калиевый канал с большой проводимостью, подсемейство M, альфа-член 1 (K Ca 1.1) или альфа-субъединица BK-канала , [5] представляет собой потенциалзависимый калиевый канал , кодируемый KCNMA1 геном и характеризующийся большой проводимостью ионов калия (K+) через клеточные мембраны . [6]
Функция
[ редактировать ]BK-каналы активируются (открываются) при изменении электрического потенциала мембраны и/или при увеличении концентрации внутриклеточных ионов кальция (Ca 2+ ). [7] [8] Открытие каналов БК позволяет К + пассивно течь по каналу вниз по электрохимическому градиенту . В типичных физиологических условиях это приводит к оттоку K + из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны (снижению электрического потенциала через клеточную мембрану) и снижению возбудимости клетки (уменьшению вероятности того, что клетка передаст потенциал действия ).
BK-каналы необходимы для регуляции нескольких ключевых физиологических процессов, включая гладких мышц тонус и возбудимость нейронов. [6] Они контролируют сокращение гладких мышц и участвуют в настройке волосковых клеток улитки электрической . BK-каналы также способствуют поведенческим эффектам этанола у червя C. elegans при высоких концентрациях (> 100 мМ, или примерно 0,50% BAC). [9] Еще предстоит определить, способствуют ли BK-каналы интоксикации у людей.
Структура
[ редактировать ]ВК-каналы имеют тетрамерную структуру. Каждый мономер каналообразующей альфа-субъединицы является продуктом гена KCNMA1. Модулирующие бета-субъединицы (кодируемые KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 или KCNMB4 ) могут ассоциироваться с тетрамерным каналом. Альтернативно были идентифицированы варианты сплайсированных транскриптов, кодирующие разные изоформы. [6]
Каждая альфа-субъединица BK-канала состоит из (от N-конца к C-концу):
- Уникальный трансмембранный домен (S0) [10] который предшествует 6 трансмембранным доменам (S1-S6), консервативным во всех потенциал-зависимых K + каналы.
- Область измерения напряжения (S1-S4).
- АК + область пор канала (S5, селективный фильтр и S6).
- Цитоплазматический С-концевой домен (CTD), состоящий из пары доменов RCK, которые собираются в октамерное воротное кольцо на внутриклеточной стороне тетрамерного канала. [8] [11] [12] [13] [14] [15] [16] CTD содержит четыре первичных сайта связывания Ca. 2+ , называемые «кальциевыми чашами», закодированные во втором домене RCK каждого мономера. [8] [11] [15] [16]
Доступные рентгеновские структуры включают в себя:
- 3У6Н – Открытая конструкция воротного кольца канала БК [16]
- 3MT5 – Кристаллическая структура воротного аппарата БК человека [8]
- 3NAF - Структура внутриклеточного воротного кольца человеческого Ca с высокой проводимостью. 2+ закрытый К + канал (Канал БК) [11]
Фармакология
[ редактировать ]BK-каналы являются фармакологическими мишенями для лечения инсульта. Различные фармацевтические компании разработали синтетические молекулы, активирующие эти каналы. [17] для предотвращения чрезмерного поступления нейротоксического кальция в нейроны. [18] Но молекула BMS-204352 (MaxiPost), разработанная Bristol-Myers Squibb, не смогла улучшить клинические результаты у пациентов с инсультом по сравнению с плацебо . [19] Также было обнаружено, что каналы BK активируются экзогенными загрязнителями и эндогенными газотрансмиттерами окисью углерода. [20] [21] и сероводород. [22]
ВК-каналы блокируются тетраэтиламмонием (ТЭА), паксиллином. [23] и ибериотоксин . [24]
Сопутствующие условия
[ редактировать ]Исследователи выявили редкое заболевание у людей, вызванное мутациями в гене. Каналопатия, связанная с KCNMA1, может вызывать неврологические состояния, такие как судороги и двигательные расстройства. [25] Эпизод телешоу «Диагноз» , основанный на колонке в «Нью-Йорк Таймс», рассказывал о молодой девушке с расстройством KCNMA1, которое вызывало временные эпизоды мышечной слабости. [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000156113 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063142 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «ГомолоГен – NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Перейти обратно: а б с «Ген Энтрез: калиевый кальций-активируемый канал с большой проводимостью KCNMA1, подсемейство M, альфа-член 1» .
- ^ Миллер С. (2000). «Обзор семейства калиевых каналов» . Геномная биология . 1 (4): ОБЗОРЫ0004. doi : 10.1186/gb-2000-1-4-reviews0004 . ПМК 138870 . ПМИД 11178249 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Юань П., Леонетти, доктор медицинских наук, Пико А.Р., Сюн Ю, Маккиннон Р. (июль 2010 г.). «Структура аппарата активации Са2+-канала ВК человека при разрешении 3,0 А» . Наука . 329 (5988): 182–6. Бибкод : 2010Sci...329..182Y . дои : 10.1126/science.1190414 . ПМК 3022345 . ПМИД 20508092 .
- ^ Дэвис А.Г., Пирс-Шимомура Дж.Т., Ким Х., Ванховен М.К., Тиле Т.Р., Бончи А. и др. (декабрь 2003 г.). «Центральная роль калиевого канала BK в поведенческих реакциях на этанол у C. elegans» . Клетка . 115 (6): 655–66. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00979-6 . ПМИД 14675531 . S2CID 8120562 .
- ^ Валлнер М., Мира П., Торо Л. (декабрь 1996 г.). «Детерминант регуляции бета-субъединицы в высокопроводящих, активируемых напряжением и Ca(2+)-чувствительных K+-каналах: дополнительная трансмембранная область на N-конце» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14922–7. Бибкод : 1996PNAS...9314922W . дои : 10.1073/pnas.93.25.14922 . ПМК 26238 . ПМИД 8962157 .
- ^ Перейти обратно: а б с У Ю, Ян Ю, Е С, Цзян Ю (июль 2010 г.). «Структура управляющего кольца человеческого Ca(2+)-закрытого K(+)-канала с большой проводимостью» . Природа . 466 (7304): 393–7. Бибкод : 2010Natur.466..393W . дои : 10.1038/nature09252 . ПМЦ 2910425 . ПМИД 20574420 .
- ^ Цзян Ю, Пико А., Каден М., Чайт Б.Т., Маккиннон Р. (март 2001 г.). «Структура домена RCK из K+-канала E. coli и демонстрация его присутствия в канале BK человека» . Нейрон . 29 (3): 593–601. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00236-7 . ПМИД 11301020 . S2CID 17880955 .
- ^ Пико А. 2003. Модель домена RCK активации кальция в каналах BK. Кандидатская диссертация. Университет Рокфеллера, Нью-Йорк.
- ^ Юсифов Т., Савалли Н., Ганди К.С., Оттолия М., Олчезе Р. (январь 2008 г.). «Домен RCK2 канала BKCa человека является сенсором кальция» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (1): 376–81. Бибкод : 2008PNAS..105..376Y . дои : 10.1073/pnas.0705261105 . ПМК 2224220 . ПМИД 18162557 .
- ^ Перейти обратно: а б Шрайбер М., Салкофф Л. (сентябрь 1997 г.). «Новый кальций-чувствительный домен в канале BK» . Биофизический журнал . 73 (3): 1355–63. Бибкод : 1997BpJ....73.1355S . дои : 10.1016/S0006-3495(97)78168-2 . ПМК 1181035 . ПМИД 9284303 .
- ^ Перейти обратно: а б с Юань П., Леонетти, доктор медицинских наук, Сюн Ю, Маккиннон Р. (декабрь 2011 г.). «Открытая структура воротного кольца Ca2+ в высокопроводящем Ca2+-активированном K+-канале» . Природа . 481 (7379): 94–7. Бибкод : 2012Natur.481...94Y . дои : 10.1038/nature10670 . ПМК 3319005 . ПМИД 22139424 .
- ^ Грибкофф В.К., Винквист Р.Дж. (май 2005 г.). «Модуляторы потенциал-управляемых катионных каналов для лечения инсульта». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 579–92. дои : 10.1517/13543784.14.5.579 . ПМИД 15926865 . S2CID 10236998 .
- ^ Грибкофф В.К., Старретт Дж.Э., Дворецкий С.И. (апрель 2001 г.). «Макси-К калиевые каналы: форма, функция и модуляция класса эндогенных регуляторов внутриклеточного кальция». Нейробиолог . 7 (2): 166–77. дои : 10.1177/107385840100700211 . ПМИД 11496927 . S2CID 8791803 .
- ^ Дженсен Б.С. (2002). «BMS-204352: средство для открытия калиевых каналов, разработанное для лечения инсульта» . Обзоры препаратов для ЦНС . 8 (4): 353–60. дои : 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00233.x . ПМК 6741660 . ПМИД 12481191 .
- ^ Дюбюи Э., Потье М., Ван Р., Вандье С. (февраль 2005 г.). «Постоянное вдыхание угарного газа ослабляет развитие гипоксической легочной гипертензии, предположительно за счет активации каналов BKCa» . Сердечно-сосудистые исследования . 65 (3): 751–61. doi : 10.1016/j.cardiores.2004.11.007 . ПМИД 15664403 .
- ^ Хоу С., Сюй Р., Хайнеманн С.Х., Хоши Т. (март 2008 г.). «Высокоаффинный датчик Ca2+ RCK1 обеспечивает чувствительность каналов Slo1 BK к угарному газу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (10): 4039–43. Бибкод : 2008PNAS..105.4039H . дои : 10.1073/pnas.0800304105 . ПМК 2268785 . ПМИД 18316727 .
- ^ Ситдикова Г.Ф., Вейгер Т.М., Герман А. (февраль 2010 г.). «Сероводород увеличивает активность кальций-активируемых калиевых (BK) каналов опухолевых клеток гипофиза крыс». Архив Пфлюгерса . 459 (3): 389–97. дои : 10.1007/s00424-009-0737-0 . ПМИД 19802723 . S2CID 23073556 .
- ^ «Паксилин от Ферментек» . Январь 2005 года.
- ^ Кандия С., Гарсия М.Л., Латорре Р. (август 1992 г.). «Способ действия ибериотоксина, мощного блокатора Ca (2+)-активируемого K+-канала с большой проводимостью» . Биофизический журнал . 63 (2): 583–90. Бибкод : 1992BpJ....63..583C . дои : 10.1016/S0006-3495(92)81630-2 . ПМЦ 1262182 . ПМИД 1384740 .
- ^ Бэйли К.С., Молденхауэр Х.Дж., Парк С.М., Керос С., Мередит А.Л. (октябрь 2019 г.). «Каналопатия, связанная с KCNMA1» . Журнал общей физиологии . 151 (10): 1173–1189. дои : 10.1085/jgp.201912457 . ПМЦ 6785733 . ПМИД 31427379 .
- ^ Сандерс Л. (11 сентября 2018 г.). «Обновление диагноза: новая информация о редком генетическом заболевании молодой девушки» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 2 ноября 2019 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Маглеби К.Л. (февраль 2003 г.). «Собственный механизм каналов BK (Slo1): так близко, но так далеко» . Журнал общей физиологии . 121 (2): 81–96. дои : 10.1085/jgp.20028721 . ПМК 2217328 . ПМИД 12566537 .
- Вэй А.Д., Гутман Г.А., Олдрич Р., Чанди К.Г., Гриссмер С., Вульф Х. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. ЛИИ. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения кальций-активируемых калиевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 463–72. дои : 10.1124/пр.57.4.9 . ПМИД 16382103 . S2CID 8290401 .
- Маккобб Д.П., Фаулер Н.Л., Физерстоун Т., Лингл С.Дж., Сайто М., Краузе Дж.Э., Салкофф Л. (сентябрь 1995 г.). «Ген калиевого канала человека, активируемый кальцием, экспрессируемый в гладких мышцах сосудов». Американский журнал физиологии . 269 (3 ч. 2): H767-77. дои : 10.1152/ajpheart.1995.269.3.H767 . ПМИД 7573516 .
- Батлер А., Цунода С., Маккобб Д.П., Вэй А., Салкофф Л. (июль 1993 г.). «mSlo, сложный ген мыши, кодирующий «макси» калиевые каналы, активируемые кальцием». Наука . 261 (5118): 221–4. Бибкод : 1993Sci...261..221B . дои : 10.1126/science.7687074 . ПМИД 7687074 .
- Дворецкий С.И., Тройнацкий Ю.Т., Грибков В.К. (ноябрь 1994 г.). «Клонирование и экспрессия человеческого калиевого канала с большой проводимостью, активируемого кальцием». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 27 (1): 189–93. дои : 10.1016/0169-328X(94)90203-8 . ПМИД 7877450 .
- Палланк Л., Ганецкий Б. (август 1994 г.). «Клонирование и характеристика человеческих и мышиных гомологов гена кальций-активируемых калиевых каналов дрозофилы, Slowpoke». Молекулярная генетика человека . 3 (8): 1239–43. дои : 10.1093/hmg/3.8.1239 . ПМИД 7987297 .
- Ценг-Кранк Дж., Фостер К.Д., Краузе Дж.Д., Мерц Р., Годино Н., ДиЧиара Т.Дж., Рейнхарт П.Х. (декабрь 1994 г.). «Клонирование, экспрессия и распределение функционально различных изоформ Ca(2+)-активируемых K+-каналов из человеческого мозга». Нейрон . 13 (6): 1315–30. дои : 10.1016/0896-6273(94)90418-9 . ПМИД 7993625 . S2CID 31170819 .
- Кнаус Х.Г., Фоландер К., Гарсия-Кальво М., Гарсия М.Л., Качоровски Г.Дж., Смит М., Суонсон Р. (июнь 1994 г.). «Первичная последовательность и иммунологическая характеристика бета-субъединицы высокопроводящего Ca(2+)-активируемого K+-канала из гладких мышц» . Журнал биологической химии . 269 (25): 17274–8. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32551-6 . ПМИД 8006036 .
- Мира П., Валлнер М., Цзян З., Торо Л. (март 1996 г.). «Калиевый переключатель для функциональной связи между альфа-(hslo) и бета-субъединицами (KV,Ca-бета) макси-K-каналов» . Письма ФЭБС . 382 (1–2): 84–8. Бибкод : 1996FEBSL.382...84M . дои : 10.1016/0014-5793(96)00151-2 . ПМИД 8612769 . S2CID 81684849 .
- Валлнер М., Мира П., Оттолия М., Качоровски Г.Дж., Латорре Р., Гарсия М.Л. и др. (1996). «Характеристика и модуляция бета-субъединицы макси-KCa-канала человека, клонированного из миометрия». Рецепторы и каналы . 3 (3): 185–99. ПМИД 8821792 .
- Мира П., Валлнер М., Сонг М., Торо Л. (декабрь 1997 г.). «К+-канал с большой проводимостью, зависимый от напряжения и кальция, отдельный член потенциал-зависимых ионных каналов с семью N-концевыми трансмембранными сегментами (S0-S6), внеклеточным N-концом и внутриклеточным (S9-S10) C-концом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (25): 14066–71. Бибкод : 1997PNAS...9414066M . дои : 10.1073/pnas.94.25.14066 . ПМЦ 28433 . ПМИД 9391153 .
- Диас Л., Мира П., Амиго Дж., Стефани Э., Альварес О., Торо Л., Латорре Р. (декабрь 1998 г.). «Роль сегмента S4 в потенциалзависимом кальций-чувствительном калиевом канале (hSlo)» . Журнал биологической химии . 273 (49): 32430–6. дои : 10.1074/jbc.273.49.32430 . ПМИД 9829973 .
- Валлнер М., Мира П., Торо Л. (март 1999 г.). «Молекулярные основы быстрой инактивации вольтажа и Ca2+-активируемых K+-каналов: трансмембранный гомолог бета-субъединицы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 4137–42. Бибкод : 1999PNAS...96.4137W . дои : 10.1073/pnas.96.7.4137 . ПМК 22433 . ПМИД 10097176 .
- Вальверде М.А., Рохас П., Амиго Дж., Космелли Д., Орио П., Бахамонде М.И. и др. (сентябрь 1999 г.). «Острая активация каналов Maxi-K (hSlo) путем связывания эстрадиола с бета-субъединицей». Наука . 285 (5435): 1929–31. дои : 10.1126/science.285.5435.1929 . ПМИД 10489376 .
- Бреннер Р., Джегла Т.Дж., Викенден А., Лю Ю., Олдрич Р.В. (март 2000 г.). «Клонирование и функциональная характеристика новых бета-субъединиц кальций-активируемых калиевых каналов с большой проводимостью, hKCNMB3 и hKCNMB4» . Журнал биологической химии . 275 (9): 6453–61. дои : 10.1074/jbc.275.9.6453 . ПМИД 10692449 .
- Лю К.Х., Уильямс Д.А., Макманус С., Барибо Ф., Домс Р.В., Шолс Д. и др. (апрель 2000 г.). «Gp120 ВИЧ-1 и хемокины активируют ионные каналы в первичных макрофагах посредством стимуляции CCR5 и CXCR4» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4832–7. Бибкод : 2000PNAS...97.4832L . дои : 10.1073/pnas.090521697 . ЧВК 18318 . ПМИД 10758170 .
- Квирк Дж.К., Рейнхарт П.Х. (октябрь 2001 г.). «Идентификация нового домена тетрамеризации в каналах K (ca) с большой проводимостью» . Нейрон . 32 (1): 13–23. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00444-5 . ПМИД 11604135 . S2CID 18208592 .
- Сото М.А., Гонсалес С., Лисси Э., Вергара С., Латорре Р. (март 2002 г.). «Ингибирование Ca (2+)-активированного K +-канала активными формами кислорода». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 282 (3): C461-71. doi : 10.1152/ajpcell.00167.2001 . hdl : 10533/172864 . ПМИД 11832330 .
- Ван Ю.В., Дин Дж.П., Ся XM, Лингл CJ (март 2002 г.). «Влияние стехиометрии альфа-субъединицы Slo1 и вспомогательных бета-субъединиц на функциональные свойства Ca2+-активируемых K+-каналов с большой проводимостью» . Журнал неврологии . 22 (5): 1550–61. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-05-01550.2002 . ПМЦ 6758889 . ПМИД 11880485 .