Нейротоксичность
 | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( Август 2014 г. ) |
Нейротоксичность — это форма токсичности , при которой биологический, химический или физический агент оказывает неблагоприятное воздействие на структуру или функцию центральной и /или периферической нервной системы . [1] Это происходит, когда воздействие вещества – в частности, нейротоксина или нейротоксиканта – изменяет нормальную деятельность нервной системы таким образом, что вызывает необратимое или обратимое повреждение нервной ткани . [1] В конечном итоге это может разрушить или даже убить нейроны — клетки, которые передают и обрабатывают сигналы в мозге и других частях нервной системы. Нейротоксичность может возникнуть в результате трансплантации органов , лучевой терапии , некоторых медикаментозных методов лечения , употребления рекреационных наркотиков , воздействия тяжелых металлов , укусов некоторых видов ядовитых змей , пестицидов , [2] [3] некоторые промышленные чистящие растворители , [4] топливо [5] и некоторые вещества природного происхождения. Симптомы могут появиться сразу после заражения или проявиться позже. Они могут включать слабость или онемение конечностей, потерю памяти, зрения и/или интеллекта, неконтролируемое навязчивое и/или компульсивное поведение, бред, головную боль, когнитивные и поведенческие проблемы и сексуальную дисфункцию. Хроническое воздействие плесени в домах может привести к нейротоксичности, которая может не проявляться в течение месяцев или лет воздействия. [6] Все перечисленные выше симптомы соответствуют накоплению микотоксинов плесени. [7]
Термин «нейротоксичность» подразумевает участие нейротоксина; однако термин «нейротоксичность» можно использовать в более широком смысле для описания состояний, которые, как известно, вызывают физические повреждения головного мозга , но при которых не выявлен специфический нейротоксин. [ нужна ссылка ]
Наличие нейрокогнитивного дефицита само по себе обычно не считается достаточным доказательством нейротоксичности, поскольку многие вещества могут ухудшать нейрокогнитивные функции, не приводя к гибели нейронов. Это может быть связано с прямым действием вещества, при этом нарушения и нейрокогнитивные нарушения носят временный характер и проходят при выведении вещества из организма. В некоторых случаях уровень или время воздействия могут иметь решающее значение, при этом некоторые вещества становятся нейротоксичными только в определенных дозах или в определенные периоды времени. Некоторые из наиболее распространенных природных токсинов головного мозга, которые приводят к нейротоксичности в результате длительного употребления наркотиков, — это бета-амилоид (Aβ), глутамат , дофамин и кислородные радикалы . Присутствие в высоких концентрациях может привести к нейротоксичности и смерти ( апоптоз ). Некоторые из симптомов, возникающих в результате гибели клеток, включают потерю двигательного контроля, ухудшение когнитивных функций и дисфункцию вегетативной нервной системы. Кроме того, нейротоксичность является основной причиной нейродегенеративные заболевания , такие как болезнь Альцгеймера (AD). [ нужна ссылка ]
Нейротоксические агенты
[ редактировать ]Бета-амилоид
[ редактировать ]Было обнаружено, что бета-амилоид (Aβ) вызывает нейротоксичность и гибель клеток головного мозга при его присутствии в высоких концентрациях. Aβ возникает в результате мутации, которая возникает, когда белковые цепи разрезаются в неправильных местах, в результате чего образуются цепи разной длины, которые становятся непригодными для использования. Таким образом, они остаются в мозгу до тех пор, пока не расщепятся, но если их накапливается в достаточном количестве, они образуют бляшки , токсичные для нейронов . Aβ использует несколько путей в центральной нервной системе, чтобы вызвать гибель клеток. Примером может служить никотиновый рецептор ацетилхолина (nAchR), который представляет собой рецептор, обычно встречающийся на поверхности клеток, который реагирует на стимуляцию никотином, включая или выключая их. Было обнаружено, что Aβ манипулирует уровнем никотина в мозге вместе с киназой MAP , другим сигнальным рецептором, вызывая гибель клеток. Еще одним химическим веществом в мозге, которое регулирует Aβ, является JNK ; это химическое вещество останавливает путь киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK), который обычно функционирует как контроль памяти в мозге. В результате этот путь, способствующий сохранению памяти, останавливается, и мозг теряет важную функцию памяти. Потеря памяти является симптомом нейродегенеративные заболевания , включая БА. заключается в фосфорилировании AKT ; Другой способ, которым Aβ вызывает гибель клеток , это происходит потому, что фосфатная группа связана с несколькими участками белка. Это фосфорилирование позволяет АКТ взаимодействовать с BAD , белком, который, как известно, вызывает гибель клеток. Таким образом, увеличение Aβ приводит к увеличению комплекса AKT/BAD, что, в свою очередь, останавливает действие антиапоптотического белка Bcl-2 , который обычно функционирует, останавливая гибель клеток, вызывая ускоренный распад нейронов и прогрессирование AD. [ нужна ссылка ]
Глутамат
[ редактировать ]Глутамат — это химическое вещество, обнаруженное в мозге, которое представляет токсическую угрозу для нейронов при обнаружении в высоких концентрациях. Это концентрационное равновесие чрезвычайно хрупкое и обычно обнаруживается в миллимолярных количествах внеклеточно. При нарушении происходит накопление глутамата в результате мутации в транспортерах глутамата , которые действуют как насосы, удаляя глутамат из синапса. Из-за этого концентрация глутамата в крови в несколько раз выше, чем в мозге; в свою очередь, организм должен действовать, чтобы поддерживать равновесие между двумя концентрациями, перекачивая глутамат из кровотока в нейроны мозга. В случае мутации переносчики глутамата не могут перекачивать глутамат обратно в клетки; таким образом, более высокая концентрация накапливается на рецепторах глутамата . Это открывает ионные каналы, позволяя кальцию проникать в клетку, вызывая эксайтотоксичность. Глутамат приводит к гибели клеток, активируя рецепторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA); эти рецепторы вызывают повышенное высвобождение ионов кальция (Ca 2+ ) в клетки. В результате повышается концентрация Ca 2+ напрямую увеличивает нагрузку на митохондрии , что приводит к чрезмерному окислительному фосфорилированию и производству активных форм кислорода (АФК) посредством активации синтазы оксида азота , что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Также было обнаружено, что Aβ способствует нейротоксичности, повышая уязвимость нейронов к глутамату. [ нужна ссылка ]
Кислородные радикалы
[ редактировать ]Образование радикалов кислорода в головном мозге достигается посредством пути синтазы оксида азота (NOS). Эта реакция возникает в ответ на увеличение содержания Ca 2+ концентрация внутри клетки мозга. Это взаимодействие между Ca 2+ NOS приводит к образованию кофактора тетрагидробиоптерина (BH4), который затем перемещается из плазматической мембраны в цитоплазму. На последнем этапе NOS дефосфорилируется с образованием оксида азота (NO), который накапливается в мозге, увеличивая его окислительный стресс . Существует несколько АФК, в том числе супероксид , перекись водорода и гидроксил , все из которых приводят к нейротоксичности. Естественно, организм использует защитный механизм, чтобы уменьшить фатальное воздействие реактивных форм, используя определенные ферменты для расщепления АФК на маленькие, безопасные молекулы простого кислорода и воды. Однако такое разбиение ROS не является полностью эффективным; некоторые реактивные остатки остаются в мозге для накопления, способствуя нейротоксичности и гибели клеток. Мозг более уязвим к окислительному стрессу, чем другие органы, из-за его низкой окислительной способности. Поскольку нейроны характеризуются как постмитотические клетки, а это означает, что они живут с накопленными годами повреждениями, накопление АФК фатально. Таким образом, повышенный уровень АФК старит нейроны, что приводит к ускорению нейродегенеративных процессов и в конечном итоге к прогрессированию БА.
Дофаминергическая нейротоксичность
[ редактировать ]Эндогенный
[ редактировать ]Эндогенно вырабатываемый метаболит аутотоксина дофамина, 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОФАЛ), является мощным индуктором запрограммированной гибели клеток (апоптоза) в дофаминергических нейронах. [8] ДОПАЛ может играть важную роль в патологии болезни Паркинсона . [9] [10]
Препарат, вызванный
[ редактировать ]Некоторые лекарства, наиболее известный из которых пестицид и метаболит MPP+ (1-метил-4-фенилпиридин-1-ий), могут вызывать болезнь Паркинсона , разрушая дофаминергические нейроны черной субстанции . [11] MPP+ взаимодействует с цепью переноса электронов в митохондриях, генерируя активные формы кислорода , которые вызывают генерализованное окислительное повреждение и, в конечном итоге, гибель клеток. [12] [13] MPP+ продуцируется моноаминоксидазой B как метаболит MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) , и его токсичность особенно значительна для дофаминергических нейронов из-за активного переносчика на тех клетках, которые перенести его в цитоплазму. [13] Нейротоксичность MPP+ была впервые исследована после того, как MPTP был произведен в качестве примеси в петидине , синтезированном аспирантом-химиком, который ввел инъекцию загрязненного препарата и в течение нескольких недель развил явную болезнь Паркинсона. [12] [11] Открытие механизма токсичности стало важным достижением в изучении болезни Паркинсона, и теперь это соединение используется для индуцирования заболевания у экспериментальных животных. [11] [14]
Прогноз
[ редактировать ]Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения. В некоторых случаях воздействие нейротоксинов или нейротоксикантов может привести к летальному исходу. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения. [15]
Слово нейротоксичность ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k ˈ s ɪ s ɪ t i / ) использует сочетание форм нейро- + токсичности- + -icity , что приводит к « отравлению нервной ткани ».
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Кунья-Оливейра, Тереза; Рего, Ана Кристина; Оливейра, Катарина Р. (июнь 2008 г.). «Клеточные и молекулярные механизмы, участвующие в нейротоксичности опиоидов и психостимуляторов». Обзоры исследований мозга . 58 (1): 192–208. дои : 10.1016/j.brainresrev.2008.03.002 . hdl : 10316/4676 . ПМИД 18440072 . S2CID 17447665 .
- ^ Кифер, Мэтью С.; Файерстоун, Иордания (31 июля 2007 г.). «Нейротоксичность пестицидов». Журнал агромедицины . 12 (1): 17–25. дои : 10.1300/J096v12n01_03 . ПМИД 18032333 . S2CID 23069667 .
- ^ Коста, Лусио, Дж.; Джордано, Дж; Гиззетти, М; Виталоне, А (2008). «Нейротоксичность пестицидов: краткий обзор» . Границы бионауки . 13 (13): 1240–9. дои : 10.2741/2758 . ПМИД 17981626 . S2CID 36137987 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Сайнио, Маркку Аларик (2015). «Нейротоксичность растворителей». Профессиональная неврология . Справочник по клинической неврологии. Том. 131. С. 93–110. дои : 10.1016/B978-0-444-62627-1.00007-X . ISBN 978-0-444-62627-1 . ПМИД 26563785 .
- ^ Ричи, Гленн Д.; Тем не менее, Кеннет Р.; Александр, Уильям К.; Нордхольм, Алан Ф.; Уилсон, Коди Л.; Росси III, Джон; Мэтти, Дэвид Р. (1 июля 2001 г.). «Обзор риска нейротоксичности некоторых углеводородных топлив». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть B: критические обзоры . 4 (3): 223–312. Бибкод : 2001JTEHB...4..223R . дои : 10.1080/109374001301419728 . ПМИД 11503417 .
- ^ Кертис, Люк; Либерман, Аллан; Старк, Марта; Ри, Уильям; Веттер, Марша (сентябрь 2004 г.). «Неблагоприятное воздействие плесени в помещении на здоровье». Журнал пищевой и экологической медицины . 14 (3): 261–274. дои : 10.1080/13590840400010318 .
- ^ Килберн, Кэй Х. (2004). Роль плесени и микотоксинов в заболевании в зданиях: нейроповеденческие и легочные нарушения . Достижения прикладной микробиологии. Том. 55. С. 339–359. дои : 10.1016/S0065-2164(04)55013-X . ISBN 978-0-12-002657-9 . ПМИД 15350801 .
- ^ Кристал, Б.С.; Конвей, AD; Браун, AM; Джайн, Джей Си; Уллючи, Пенсильвания; Ли, Юго-Запад; Берк, WJ (15 апреля 2001 г.). «Избирательная дофаминергическая уязвимость: 3,4-дигидроксифенилацетальдегид нацелен на митохондрии» . Свободно-радикальная биология и медицина . 30 (8): 924–931. дои : 10.1016/s0891-5849(01)00484-1 . ISSN 0891-5849 . ПМИД 11295535 .
- ^ Гольдштейн, Дэвид С.; Салливан, Патти; Холмс, Кортни; Миллер, Гэри В.; Альтер, Шон; Сильный, Рэнди; Маш, Дебора С.; Копин, Ирвин Дж.; Шараби, Ионатан (сентябрь 2013 г.). «Детерминанты накопления токсичного метаболита дофамина ДОФАЛ при болезни Паркинсона» . Журнал нейрохимии . 126 (5): 591–603. дои : 10.1111/jnc.12345 . ISSN 1471-4159 . ПМК 4096629 . ПМИД 23786406 .
- ^ Масато, Анна; Плотегер, Николетта; Боасса, Даниэла; Бубакко, Луиджи (20 августа 2019 г.). «Нарушение метаболизма дофамина в патогенезе болезни Паркинсона» . Молекулярная нейродегенерация . 14 (1): 35. дои : 10.1186/s13024-019-0332-6 . ISSN 1750-1326 . ПМК 6728988 . ПМИД 31488222 .
- ^ Jump up to: а б с под редакцией Стюарта А. Фактора, Уильяма Дж. Вайнера (2008). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение (2-е изд.). Нью-Йорк: Демо. ISBN 978-1-934559-87-1 . OCLC 191726483 .
{{cite book}}:|last=имеет общее имя ( справка ) - ^ Jump up to: а б Лэнгстон, JW (1995). Дело о замороженных наркоманах . Джон Палфриман (1-е изд.). Нью-Йорк: Книги Пантеона. ISBN 0-679-42465-2 . OCLC 31608154 .
- ^ Jump up to: а б Джексон-Льюис, Вернис; Пшедборский, Серж (январь 2007 г.). «Протокол для мышиной модели болезни Паркинсона MPTP» . Протоколы природы . 2 (1): 141–151. дои : 10.1038/nprot.2006.342 . ISSN 1750-2799 . ПМИД 17401348 . S2CID 39743261 .
- ^ Фан, Стэнли (26 декабря 1996 г.). «Книжное обозрение» . Медицинский журнал Новой Англии . 335 (26): 2002–2003. дои : 10.1056/NEJM199612263352618 . ISSN 0028-4793 .
- ^ Национальный исследовательский совет (1992). Экологическая нейротоксикология . ISBN 978-0-309-04531-5 . [ нужна страница ]
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]
- Акаике, Акинори; Такада-Такатори, Юки; Куме, Тошиаки; Идзуми, Ясухико (январь 2010 г.). «Механизмы нейропротекторного действия ингибиторов никотина и ацетилхолинэстеразы: роль рецепторов α4 и α7 в нейропротекции». Журнал молекулярной нейронауки . 40 (1–2): 211–216. дои : 10.1007/s12031-009-9236-1 . ПМИД 19714494 . S2CID 7279060 .
- Бэкингем, Стивен Д.; Джонс, Эндрю К.; Браун, Лоуренс А.; Саттел, Дэвид Б. (март 2009 г.). «Передача сигналов никотинового ацетилхолинового рецептора: роль в болезни Альцгеймера и амилоидной нейропротекции» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 39–61. дои : 10.1124/пр.108.000562 . ПМК 2830120 . ПМИД 19293145 .
- Хубер, Анке; Стачбери, Грант; Беркл, Александр; Бернелл, Джим; Мунк, Джеральд (1 февраля 2006 г.). «Нейропротекторная терапия болезни Альцгеймера». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (6): 705–717. дои : 10.2174/138161206775474251 . ПМИД 16472161 .
- Такада-Такатори, Юки; Куме, Тошиаки; Изуми, Ясухико; Оги, Юта; Ниидоме, Тецухиро; Фуджи, Такеши; Сугимото, Хачиро; Акаике, Акинори (2009). «Роль никотиновых рецепторов в нейропротекции, индуцированной ингибитором ацетилхолинэстеразы, и повышении регуляции никотиновых рецепторов» . Биологический и фармацевтический вестник . 32 (3): 318–324. дои : 10.1248/bpb.32.318 . ПМИД 19252271 .
- Такада-Такатори, Юки; Куме, Тошиаки; Сугимото, Мицухиро; Кацуки, Хироши; Сугимото, Хачиро; Акаике, Акинори (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используемые при лечении болезни Альцгеймера, предотвращают нейротоксичность глутамата через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и каскад фосфатидилинозитол-3-киназы». Нейрофармакология . 51 (3): 474–486. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.04.007 . ПМИД 16762377 . S2CID 31409248 .
- Симохама, Шун (2009). «Нейропротекция, опосредованная никотиновыми рецепторами, в моделях нейродегенеративных заболеваний» . Биологический и фармацевтический вестник . 32 (3): 332–336. дои : 10.1248/bpb.32.332 . ПМИД 19252273 .
- Райан, Мелоди; Кеннеди, Кара А. (2009). «Нейротоксическое действие фармацевтических агентов II: психиатрические агенты». Клиническая нейротоксикология . стр. 348–357. дои : 10.1016/B978-032305260-3.50037-X . ISBN 978-0-323-05260-3 .
- Лернер, Дэвид П.; Тадевосян, Алексей; Бернс, Джозеф Д. (1 ноября 2020 г.). «Токсин-индуцированная подострая энцефалопатия». Неврологические клиники . 38 (4): 799–824. дои : 10.1016/j.ncl.2020.07.006 . ПМИД 33040862 . S2CID 222301922 .