✖


Jump to content

Эксайтотоксичность

Низкий уровень кальция 2+ буферизация и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических состояниях мотонейронов (МН). Низкий уровень кальция 2+ буферизация при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) уязвимых подъязычных МН подвергает митохондрии воздействию более высокого содержания кальция 2+ нагрузки по сравнению с ячейками с высоким буфером. В нормальных физиологических условиях нейромедиатор открывает каналы рецепторов глутамата, NMDA и AMPA, а также потенциалзависимые каналы Ca. 2+ каналы (VDCC) с высоким выбросом глутамата, который снова поглощается EAAT1 и EAAT2. Это приводит к небольшому увеличению внутриклеточного кальция, который может быть буферизован в клетке. При БАС нарушение каналов рецепторов глутамата приводит к повышению проводимости кальция, что приводит к высокому содержанию кальция. 2+ нагрузки и повышенный риск повреждения митохондрий. Это запускает выработку митохондриями активных форм кислорода (АФК), которые затем ингибируют функцию глиального EAAT2. Это приводит к дальнейшему увеличению концентрации глутамата в синапсе и дальнейшему повышению постсинаптического уровня кальция, способствуя избирательной уязвимости МН при БАС. Джайсвал и др ., 2009. [1]

При эксайтотоксичности становятся нервные клетки повреждаются или погибают, когда уровни необходимых и безопасных нейротрансмиттеров, таких как глутамат, патологически высокими, что приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов . Например, когда рецепторы глутамата, такие как рецептор NMDA или рецептор AMPA, сталкиваются с чрезмерным уровнем возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, может последовать значительное повреждение нейронов. Избыток глютамата обеспечивает высокий уровень ионов кальция (Ca 2+ ), чтобы войти в клетку . Калифорния 2+ приток в клетки активирует ряд ферментов, включая фосфолипазы , эндонуклеазы и протеазы , такие как кальпаин . Эти ферменты повреждают клеточные структуры, такие как компоненты цитоскелета , мембраны и ДНК. [1] [2] В развитых, сложных адаптивных системах, таких как биологическая жизнь, необходимо понимать, что механизмы редко, если вообще когда-либо, являются упрощенно-прямыми. Например, NMDA в субтоксических количествах индуцирует выживание нейронов при токсичных уровнях глутамата. [3] [4]

Эксайтотоксичность может быть связана с раком , травмой спинного мозга , инсультом , черепно-мозговой травмой , потерей слуха (из-за чрезмерного воздействия шума или ототоксичности ), а также с нейродегенеративными заболеваниями центральной нервной системы, такими как рассеянный склероз , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (АЛС). , болезнь Паркинсона , алкоголизм , алкогольная абстиненция или гипераммониемия и особенно быстрая отмена бензодиазепинов , а также болезнь Хантингтона . [5] [6] Другими распространенными состояниями, которые вызывают чрезмерную концентрацию глютамата вокруг нейронов, являются гипогликемия . Уровень сахара в крови является основным методом удаления глютамата из межсинаптических пространств на участках рецепторов NMDA и AMPA. Лица, находящиеся в эксайтотоксическом шоке, ни в коем случае не должны впадать в гипогликемию. Пациентам следует вводить 5% раствор глюкозы (декстрозы) внутривенно во время эксайтотоксического шока, чтобы избежать опасного накопления глютамата вокруг нейронов NMDA и AMPA. [ нужна ссылка ] Когда капельница с 5% раствором глюкозы (декстрозы) недоступна, перорально назначают высокие дозы фруктозы. Лечение проводят в острой стадии эксайтотоксического шока совместно с антагонистами глутамата . Следует избегать обезвоживания, поскольку оно также способствует повышению концентрации глутамата в межсинаптической щели. [7] и «эпилептический статус также может быть вызван накоплением глутамата вокруг межсинаптических нейронов». [8]

История [ править ]

Вредное воздействие глютамата на центральную нервную систему впервые наблюдал в 1954 г. Т. Хаяси, японский учёный, который заявил, что прямое применение глутамата вызывает судорожную активность, [9] хотя этот отчет оставался незамеченным в течение нескольких лет. [ нужна ссылка ] Доктор Лукас и Дж. П. Ньюхаус , отметив, что «однократные дозы [20–30 граммов глутамата натрия у людей] вводились внутривенно без необратимых побочных эффектов», заметили в 1957 году, что подкожная доза, описываемая как «немного менее летальный», разрушал нейроны внутренних слоев сетчатки новорожденных мышей . [10] В 1969 году Джон Олни обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а происходит по всему мозгу , и ввел термин «эксайтотоксичность». Он также установил, что гибель клеток ограничивается постсинаптическими нейронами, что агонисты глутамата настолько же нейротоксичны , насколько и их эффективность в активации глутаматных рецепторов, и что антагонисты глутамата могут остановить нейротоксичность. [11]

В 2002 году Хилмар Бадинг и его коллеги обнаружили, что эксайтотоксичность вызвана активацией рецепторов NMDA, расположенных за пределами синаптических контактов. [12] Молекулярная основа передачи сигналов токсичного внесинаптического рецептора NMDA была раскрыта в 2020 году, когда Хилмар Бадинг и его коллеги описали сигнальный комплекс смерти, который состоит из внесинаптического рецептора NMDA и TRPM4 . [13] Разрушение этого комплекса с помощью ингибиторов интерфейса NMDAR/TRPM4 (также известных как «ингибиторы интерфейса») делает экстрасинаптический рецептор NMDA нетоксичным. [ нужна ссылка ]

Патофизиология [ править ]

Эксайтотоксичность может возникать из-за веществ, вырабатываемых в организме ( эндогенные экситотоксины). Глутамат является ярким примером экситотоксина в головном мозге, а также основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. [14] В нормальных условиях концентрация может повышаться до 1 мМ глутамата в синаптической щели , которая быстро снижается в течение миллисекунд. [15] Когда концентрация глутамата вокруг синаптической щели не может быть уменьшена или достигает более высокого уровня, нейрон убивает себя в результате процесса, называемого апоптозом . [16] [17]

Это патологическое явление может возникнуть также после черепно-мозговой травмы и травмы спинного мозга . Через несколько минут после травмы спинного мозга поврежденные нервные клетки в месте повреждения выделяют глутамат во внеклеточное пространство, где глутамат может стимулировать пресинаптические рецепторы глутамата, усиливая высвобождение дополнительного глутамата. [18] Травма головного мозга или инсульт могут вызвать ишемию , при которой кровоток снижается до неадекватного уровня. Ишемия сопровождается накоплением глутамата и аспартата во внеклеточной жидкости , вызывая гибель клеток, которая усугубляется недостатком кислорода и глюкозы . Биохимический каскад, возникающий в результате ишемии и сопровождающийся эксайтотоксичностью, называется ишемическим каскадом . Из-за событий, возникающих в результате ишемии и активации глутаматных рецепторов, у пациентов с черепно-мозговой травмой может возникнуть глубокая химическая кома удаления глутамата. , чтобы снизить скорость метаболизма мозга (его потребность в кислороде и глюкозе) и сэкономить энергию, которую можно будет использовать для активного . (Основной целью искусственной комы является снижение внутричерепного давления , а не метаболизма головного мозга ). [ нужна ссылка ]

Увеличение внеклеточного уровня глутамата приводит к активации Ca 2+ проницаемые NMDA-рецепторы на миелиновых оболочках и олигодендроцитах , что делает олигодендроциты чувствительными к Ca 2+ притоки и последующая эксайтотоксичность. [19] [20] Одним из разрушительных последствий избытка кальция в цитозоле является инициация апоптоза за счет процессинга расщепленной каспазы . [20] Другим повреждающим результатом избытка кальция в цитозоле является открытие поры перехода проницаемости митохондрий , поры в мембранах митохондрий , которая открывается, когда органеллы поглощают слишком много кальция. Открытие пор может привести к набуханию митохондрий и высвобождению активных форм кислорода и других белков, что может привести к апоптозу . Поры также могут заставлять митохондрии выделять больше кальция. Кроме того, производство аденозинтрифосфата (АТФ) может быть остановлено, и АТФ-синтаза фактически может начать гидролизовать АТФ вместо того, чтобы производить его. [21] который, как предполагается, участвует в депрессии. [22]

Недостаточное производство АТФ в результате травмы головного мозга может устранить электрохимические градиенты определенных ионов. Транспортерам глутамата требуется поддержание этих ионных градиентов для удаления глутамата из внеклеточного пространства. Потеря ионных градиентов приводит не только к остановке поглощения глутамата, но и к обращению вспять транспортеров. На + Переносчики глутамата на нейронах и астроцитах могут обратить вспять транспорт глутамата и начать секретировать глутамат в концентрации, способной вызвать эксайтотоксичность. [23] Это приводит к накоплению глутамата и дальнейшей повреждающей активации рецепторов глутамата. [24]

На молекулярном уровне приток кальция не является единственным фактором, ответственным за апоптоз, вызванный экзитоксичностью. Недавно, [25] было отмечено, что внесинаптическая активация рецептора NMDA, вызванная как воздействием глутамата, так и гипоксическими / ишемическими состояниями, активирует CREB ( связывание элемента ответа цАМФ ) белка отключение , что, в свою очередь, вызывает потерю потенциала митохондриальной мембраны и апоптоз. С другой стороны, активация синаптических NMDA-рецепторов активировала только путь CREB , который активирует BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), не активируя апоптоз. [25] [26]

экситотоксины Экзогенные ​ ​

Экзогенные экситотоксины относятся к нейротоксинам, которые также действуют на постсинаптические клетки, но обычно не обнаруживаются в организме. Эти токсины могут попадать в организм организма из окружающей среды через раны, прием пищи, распространение через воздух и т. д. [27] Общие экситотоксины включают аналоги глутамата, которые имитируют действие глутамата на рецепторы глутамата, включая рецепторы AMPA и NMDA. [28]

БМАА [ править ]

Производное L-аланина β-метиламино-L-аланин ( BMAA ) уже давно идентифицировано как нейротоксин , который впервые был связан с комплексом бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма и деменции ( болезнь Литико-бодиг ) у народа чаморро на Гуаме. [29] Широкое распространение БМАА можно объяснить цианобактериями , которые производят БМАА в результате сложных реакций при азотном стрессе. [30] Согласно исследованиям, эксайтотоксичность, по-видимому, является вероятным механизмом действия BMAA, который действует как агонист глутамата , активируя рецепторы AMPA и NMDA и вызывая повреждение клеток даже при относительно низких концентрациях в 10 мкМ. [31] Последующий неконтролируемый приток Ca 2+ затем приводит к патофизиологии, описанной выше. Дальнейшие доказательства роли BMAA как экситотоксина основаны на способности антагонистов NMDA, таких как MK801, блокировать действие BMAA. [29] Совсем недавно были обнаружены доказательства того, что BMAA ошибочно включается вместо L-серина в белки человека. [32] [33] Значительная часть исследований токсичности БМАА проведена на грызунах . Исследование, опубликованное в 2016 году на верветках (Chlorocebus sabaeus) в Сент-Китсе, гомозиготных по аллелю апоЕ4 (APOE-ε4) (состояние, которое у людей является фактором риска развития болезни Альцгеймера), показало, что у верветок, которым перорально вводили БМАА, развивались отличительные гистопатологические особенности болезни Альцгеймера, включая бета-амилоидные бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков. Было обнаружено, что у верветок, участвовавших в исследовании, которых кормили меньшими дозами BMAA, наблюдалось соответствующее снижение этих патологий. Это исследование показывает, что BMAA, токсин окружающей среды, может вызывать нейродегенеративные заболевания в результате взаимодействия гена и окружающей среды. [34] Хотя BMAA был обнаружен в ткани головного мозга умерших пациентов с БАС/ПДК, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проследить нейродегенеративную патологию у людей до BMAA. [ нужна ссылка ]

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Jump up to: а б Джайсвал М.К., Зех В.Д., Гус М., Лейтбехер С., Ферри А., Циппелиус А. и др. (июнь 2009 г.). «Нарушение обработки митохондриальным кальцием в модели болезни мотонейронов на культуре клеток mtSOD1» . BMC Нейронаука . 10:64 . дои : 10.1186/1471-2202-10-64 . ПМК   2716351 . ПМИД   19545440 .
  2. ^ Манев Х., Фаварон М., Гуидотти А., Коста Э. (июль 1989 г.). «Замедленное увеличение притока Ca2+, вызванное глутаматом: роль в гибели нейронов». Молекулярная фармакология . 36 (1): 106–112. ПМИД   2568579 .
  3. ^ Чжэн С., Икер С.М., Хун С.Дж., Гроностайски Р.М., Доусон Т.М., Доусон В.Л. (июль 2010 г.). «NMDA-индуцированное выживание нейронов опосредовано ядерным фактором IA у мышей» . Журнал клинических исследований . 120 (7): 2446–2456. дои : 10.1172/JCI33144 . ПМЦ   2898580 . ПМИД   20516644 .
  4. ^ Чуанг Д.М. , Гао XM, Пол С.М. (август 1992 г.). «Воздействие N-метил-D-аспартата блокирует токсичность глутамата в культивируемых гранулярных клетках мозжечка». Молекулярная фармакология . 42 (2): 210–216. ПМИД   1355259 .
  5. ^ Ким А.Х., Кершнер Г.А. и Чой Д.В. Блокирование эксайтотоксичности или глутаматергического шторма. Глава 1 «Нейропротекция ЦНС» . Марку Ф.В. и Чой Д.В., редакторы. Спрингер, Нью-Йорк. 2002. Страницы 3-36.
  6. ^ Хьюз-младший (июнь 2009 г.). «Судороги алкогольной абстиненции». Эпилепсия и поведение . 15 (2): 92–97. дои : 10.1016/j.yebeh.2009.02.037 . ПМИД   19249388 . S2CID   20197292 .
  7. ^ Камачо А., Массье Л. (январь 2006 г.). «Роль транспортеров глутамата в клиренсе и высвобождении глутамата во время ишемии и ее связь с гибелью нейронов». Архивы медицинских исследований . 37 (1): 11–18. doi : 10.1016/j.arcmed.2005.05.014 . ПМИД   16314180 .
  8. ^ Фудзикава Д.Г. (декабрь 2005 г.). «Длительные судороги и клеточное повреждение: понимание связи». Эпилепсия и поведение . 7 (Приложение 3): S3-11. дои : 10.1016/j.yebeh.2005.08.003 . ПМИД   16278099 . S2CID   27515308 .
  9. ^ Уоткинс Дж. К., Джейн Д. Е. (январь 2006 г.). «История глутамата» . Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С100–С108. дои : 10.1038/sj.bjp.0706444 . ПМЦ   1760733 . ПМИД   16402093 .
  10. ^ Лукас Д.Р., Newhouse JP (август 1957 г.). «Токсическое действие L-глутамата натрия на внутренние слои сетчатки». Архив офтальмологии АМА . 58 (2): 193–201. doi : 10.1001/archopht.1957.00940010205006 . ПМИД   13443577 .
  11. ^ Олни Дж. В. (май 1969 г.). «Поражения головного мозга, ожирение и другие нарушения у мышей, получавших глутамат натрия». Наука . 164 (3880): 719–721. Бибкод : 1969Sci...164..719O . дои : 10.1126/science.164.3880.719 . hdl : 10217/207298 . ПМИД   5778021 . S2CID   46248201 .
  12. ^ Хардингем Г.Е., Фукунага Ю., Бадинг Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природная неврология . 5 (5): 405–414. дои : 10.1038/nn835 . ПМИД   11953750 . S2CID   659716 .
  13. ^ Ян Дж., Бенгтсон С.П., Бухтал Б., Хагенстон А.М., Бадинг Х. (октябрь 2020 г.). «Сочетание рецепторов NMDA и TRPM4 способствует открытию нетрадиционных нейропротекторов». Наука . 370 (6513): eaay3302. дои : 10.1126/science.aay3302 . ПМИД   33033186 . S2CID   222210921 .
  14. ^ Темпл MD, О'Лири DM и Фаден AI. Роль глутаматных рецепторов в патофизиологии травматического повреждения ЦНС. Глава 4 в книге «Травма головы: основные, доклинические и клинические направления» . Миллер Л.П. и Хейс Р.Л., редакторы. Соредактор: Ньюкомб Дж.К. Джон Уайли и сыновья, Inc. Нью-Йорк. 2001. Страницы 87–113.
  15. ^ Клементс Дж.Д., Лестер Р.А., Тонг Дж., Яр С.Э., Уэстбрук Г.Л. (ноябрь 1992 г.). «Временной ход глутамата в синаптической щели». Наука . 258 (5087): 1498–1501. Бибкод : 1992Sci...258.1498C . дои : 10.1126/science.1359647 . ПМИД   1359647 .
  16. ^ Ян Д.Д., Куан С.И., Уитмарш А.Дж., Ринкон М., Чжэн Т.С., Дэвис Р.Дж. и др. (октябрь 1997 г.). «Отсутствие апоптоза, вызванного эксайтотоксичностью, в гиппокампе мышей, лишенных гена Jnk3». Природа . 389 (6653): 865–870. Бибкод : 1997Natur.389..865Y . дои : 10.1038/39899 . ПМИД   9349820 . S2CID   4430535 .
  17. ^ Анкаркрона М., Дипбукт Дж.М., Бонфоко Е., Животовский Б., Оррениус С., Липтон С.А., Никотера П. (октябрь 1995 г.). «Вызванная глутаматом гибель нейронов: последовательность некроза или апоптоза в зависимости от функции митохондрий» . Нейрон . 15 (4): 961–973. дои : 10.1016/0896-6273(95)90186-8 . ПМИД   7576644 .
  18. ^ Халсебош CE, Hains BC, Crown ED, Carlton SM (апрель 2009 г.). «Механизмы хронической центральной нейропатической боли после травмы спинного мозга» . Обзоры исследований мозга . 60 (1): 202–213. дои : 10.1016/j.brainresrev.2008.12.010 . ПМК   2796975 . ПМИД   19154757 .
  19. ^ Накамура Т., Чеплак П., Чо Д.Х., Годзик А., Липтон С.А. (август 2010 г.). «S-нитрозилирование Drp1 связывает чрезмерное деление митохондрий с повреждением нейронов при нейродегенерации» . Митохондрия . 10 (5): 573–578. дои : 10.1016/j.mito.2010.04.007 . ПМЦ   2918703 . ПМИД   20447471 .
  20. ^ Jump up to: а б Дутта Р., Трапп Б.Д. (январь 2011 г.). «Механизмы нейрональной дисфункции и дегенерации при рассеянном склерозе» . Прогресс нейробиологии . 93 (1): 1–12. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.09.005 . ПМК   3030928 . ПМИД   20946934 .
  21. ^ Ставровская И.Г., Кристал Б.С. (март 2005 г.). «Энергостанция берет под контроль клетку: является ли переход митохондриальной проницаемости жизнеспособной терапевтической мишенью против дисфункции и смерти нейронов?». Свободно-радикальная биология и медицина . 38 (6): 687–697. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.032 . ПМИД   15721979 .
  22. ^ Аллен Дж., Ромей-Таллон Р., Браймер К.Дж., Карунчо Х.Дж., Калинчук Л.Е. (2018). «Митохондрии и настроение: митохондриальная дисфункция как ключевой игрок в проявлении депрессии» . Границы в неврологии . 12 : 386. дои : 10.3389/fnins.2018.00386 . ПМЦ   5997778 . ПМИД   29928190 .
  23. ^ Ли С, Стис ПК (2001). «Ингибирование и деполяризация Na(+)-K(+)-АТФазы вызывают высвобождение глутамата посредством обратного Na(+)-зависимого транспорта в белом веществе спинного мозга». Нейронаука . 107 (4): 675–683. дои : 10.1016/s0306-4522(01)00385-2 . ПМИД   11720790 . S2CID   25693141 .
  24. ^ Сигел, Г.Дж., Агранов, Б.В., Альберс Р.В., Фишер С.К., Улер, доктор медицинских наук, ред. (1999). «Глутамат» . Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс. п. 287. ИСБН  9780080472072 .
  25. ^ Jump up to: а б Хардингем Г.Е., Фукунага Ю., Бадинг Х. (май 2002 г.). «Внесинаптические NMDAR противостоят синаптическим NMDAR, вызывая отключение CREB и пути гибели клеток». Природная неврология . 5 (5): 405–414. дои : 10.1038/nn835 . ПМИД   11953750 . S2CID   659716 .
  26. ^ Хардингем Дж. Э., Бадинг Х. (октябрь 2010 г.). «Синаптическая и внесинаптическая передача сигналов рецептором NMDA: последствия нейродегенеративных расстройств» . Обзоры природы. Нейронаука . 11 (10): 682–696. дои : 10.1038/nrn2911 . ПМЦ   2948541 . ПМИД   20842175 .
  27. ^ Бренд LE (2009). «Воздействие на человека цианобактерий и БМАА». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Приложение 2): 85–95. дои : 10.3109/17482960903273585 . ПМИД   19929739 . S2CID   37986519 .
  28. ^ Вьяс К.Дж., Вайс Дж.Х. (2009). «БМАА - необычный цианобактериальный нейротоксин». Боковой амиотрофический склероз . 10 (Приложение 2): 50–55. дои : 10.3109/17482960903268742 . ПМИД   19929732 . S2CID   22391321 .
  29. ^ Jump up to: а б Чиу А.С., Герингер М.М., Брейди Н., Гиймен Г.Дж., Уэлч Дж.Х., Нейлан Б.А. (ноябрь 2012 г.). «Экситотоксический потенциал цианотоксина β-метиламино-L-аланина (БМАА) в первичных нейронах человека». Токсикон . 60 (6): 1159–1165. дои : 10.1016/j.токсикон.2012.07.169 . ПМИД   22885173 .
  30. ^ Папапетропулос С. (июнь 2007 г.). «Есть ли роль встречающихся в природе цианобактериальных токсинов в нейродегенерации? Парадигма бета-N-метиламино-L-аланин (BMAA)». Нейрохимия Интернэшнл . 50 (7–8): 998–1003. doi : 10.1016/j.neuint.2006.12.011 . ПМИД   17296249 . S2CID   24476846 .
  31. ^ Команда Норд (2007). Анализ, распространенность и токсичность БМАА . Дания: Северные страны. стр. 46–47. ISBN  9789289315418 .
  32. ^ Данлоп Р.А., Кокс П.А., Банак С.А., Роджерс К.Дж. (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в белки человека вместо L-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков» . ПЛОС ОДИН . 8 (9): e75376. Бибкод : 2013PLoSO...875376D . дои : 10.1371/journal.pone.0075376 . ПМЦ   3783393 . ПМИД   24086518 .
  33. ^ Холткамп В. (март 2012 г.). «Новая наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?» . Перспективы гигиены окружающей среды . 120 (3): А110–А116. дои : 10.1289/ehp.120-a110 . ПМЦ   3295368 . ПМИД   22382274 .
  34. ^ Кокс Пенсильвания, Дэвис Д.А., Mash DC, Metcalf JS, Banack SA (январь 2016 г.). «Пищевое воздействие токсинов окружающей среды вызывает нейрофибриллярные клубки и отложения амилоида в мозге» . Слушания. Биологические науки . 283 (1823): 20152397. doi : 10.1098/rspb.2015.2397 . ПМЦ   4795023 . ПМИД   26791617 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Excitotoxicity&oldid=1188205942"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2627d9946062cb09a15c8a2fd905d394__1701635640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/26/94/2627d9946062cb09a15c8a2fd905d394.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Excitotoxicity - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)