Метаболический путь
| Часть серии о |
| Биохимия |
|---|
 |
В биохимии метаболический путь — это связанная серия химических реакций , происходящих внутри клетки . Реагенты , , продукты и промежуточные продукты ферментативной реакции известны как метаболиты последовательности химических реакций катализируемых ферментами . , которые модифицируются в результате [1] : 26 В большинстве случаев метаболического пути продукт одного фермента служит субстратом для следующего. Однако побочные продукты считаются отходами и удаляются из клетки. [2]
Различные метаболические пути функционируют в зависимости от положения внутри эукариотической клетки и значения пути в данном компартменте клетки. [3] Например, цепь переноса электронов и окислительное фосфорилирование происходят в мембране митохондрий . [4] : 73, 74 и 109 Напротив, гликолиз , пентозофосфатный путь и биосинтез жирных кислот происходят в цитозоле клетки. [5] : 441–442
Существует два типа метаболических путей, которые характеризуются своей способностью либо синтезировать молекулы с использованием энергии ( анаболический путь ), либо расщеплять сложные молекулы и высвобождать при этом энергию ( катаболический путь ). [6]
Эти два пути дополняют друг друга в том смысле, что энергия, выделяемая одним, используется другим. Процесс деградации катаболического пути обеспечивает энергию, необходимую для проведения биосинтеза анаболического пути. [6] В дополнение к двум различным метаболическим путям существует амфиболический путь, который может быть катаболическим или анаболическим в зависимости от потребности или наличия энергии. [7]
Пути необходимы для поддержания гомеостаза внутри организма , и поток метаболитов через путь регулируется в зависимости от потребностей клетки и доступности субстрата. Конечный продукт пути может быть использован немедленно, инициировать другой метаболический путь или сохраниться для последующего использования. Метаболизм взаимосвязанных путей , клетки состоит из сложной сети которые обеспечивают синтез и распад молекул (анаболизм и катаболизм).
Обзор [ править ]
Каждый метаболический путь состоит из ряда биохимических реакций, связанных между собой промежуточными продуктами: продукты одной реакции являются субстратами последующих реакций и так далее. Часто считается, что метаболические пути идут в одном направлении. Хотя все химические реакции технически обратимы, условия в ячейке часто таковы, что термодинамически более выгодно протекать потоку в одном направлении реакции. [8] Например, за синтез определенной аминокислоты может отвечать один путь, но распад этой аминокислоты может происходить по отдельному и отличному пути. Одним из примеров исключения из этого «правила» является метаболизм глюкозы . Гликолиз приводит к распаду глюкозы, но некоторые реакции на пути гликолиза обратимы и участвуют в повторном синтезе глюкозы ( глюконеогенез ). [ нужна цитата ]
- Гликолиз был первым открытым метаболическим путем:
- Когда глюкоза попадает в клетку, она немедленно фосфорилируется АТФ глюкозо - до 6-фосфата на необратимом первом этапе.
- Во времена избытка источников энергии из липидов или белков некоторые реакции гликолиза могут идти в обратном направлении с образованием глюкозо-6-фосфата , который затем используется для хранения в виде гликогена или крахмала .
- Метаболические пути часто регулируются посредством торможения по принципу обратной связи .
- Некоторые метаболические пути протекают в «цикле», где каждый компонент цикла является субстратом для последующей реакции в цикле, например, в цикле Кребса (см. ниже).
- Анаболические и катаболические пути у эукариот часто протекают независимо друг от друга, разделенные либо физически путем компартментализации внутри органелл , либо биохимически разделенные с помощью различных ферментов и кофакторов.
метаболические Основные пути
 Одиночные линии: пути, общие для большинства форм жизни. Двойные линии: пути, не встречающиеся у человека (встречаются, например, у растений, грибов, прокариот).  Оранжевые узлы: углеводный обмен .  Фиолетовые узлы: фотосинтез .  Красные узлы: клеточное дыхание .  Розовые узлы: клеточная сигнализация .  Синие узлы: метаболизм аминокислот .  Серые узлы: витаминов и кофакторов . метаболизм  Коричневые узлы: нуклеотидный и белковый обмен.  Зеленые узлы: липидный обмен . |
Катаболический путь катаболизм ) (
Катаболический путь — это серия реакций, которые приводят к чистому высвобождению энергии в виде высокоэнергетической фосфатной связи, образующейся с энергоносителями аденозиндифосфатом (АДФ) и гуанозиндифосфатом (ГДФ) с образованием аденозинтрифосфата (АТФ) и гуанозина. трифосфат (ГТФ) соответственно. [4] : 91–93 Таким образом, итоговая реакция термодинамически выгодна, поскольку приводит к более низкой свободной энергии конечных продуктов. [9] : 578–579 Катаболический путь — это экзергоническая система, которая производит химическую энергию в форме АТФ, ГТФ, НАДН, НАДФН, ФАДН2 и т. д. из источников, содержащих энергию, таких как углеводы, жиры и белки. Конечными продуктами часто являются углекислый газ, вода и аммиак. В сочетании с эндергонической реакцией анаболизма клетка может синтезировать новые макромолекулы, используя исходные предшественники анаболического пути. [10] Примером сопряженной реакции является фосфорилирование фруктозо-6-фосфата с образованием промежуточного фруктозо-1,6-бисфосфата под действием фермента фосфофруктокиназы , сопровождающееся гидролизом АТФ по пути гликолиза . Возникающая в результате химическая реакция в метаболическом пути очень термодинамически выгодна и, как следствие, необратима в клетке.
Клеточное дыхание [ править ]
Основной набор катаболических путей производства энергии в той или иной форме встречается во всех живых организмах. Эти пути переносят энергию, высвобождаемую при расщеплении питательных веществ , на АТФ и другие небольшие молекулы, используемые для получения энергии (например, , НАДФН , ФАДН2 ) ГТФ . Все клетки могут осуществлять анаэробное дыхание путем гликолиза . Кроме того, большинство организмов могут осуществлять более эффективное аэробное дыхание посредством цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования . Кроме того, растения , водоросли и цианобактерии способны использовать солнечный свет для анаболического синтеза соединений из неживой материи посредством фотосинтеза .
Анаболический путь анаболизм ) (
В отличие от катаболических путей, анаболические пути требуют затрат энергии для построения макромолекул, таких как полипептиды, нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды и липиды. Изолированная реакция анаболизма в клетке неблагоприятна из-за положительной свободной энергии Гиббса (+ΔG ) . ввод химической энергии посредством взаимодействия с экзергонической реакцией . Таким образом, необходим [1] : 25–27 Сопряженная реакция катаболического пути влияет на термодинамику реакции, снижая общую энергию активации анаболического пути и позволяя реакции протекать. [1] : 25 В противном случае эндергоническая реакция носит неспонтанный характер.
Анаболический путь — это путь биосинтеза, то есть он объединяет более мелкие молекулы в более крупные и сложные. [9] : 570 Примером может служить обратный путь гликолиза, иначе известный как глюконеогенез , который происходит в печени, а иногда и в почках для поддержания правильной концентрации глюкозы в крови и снабжения мозга и мышечных тканей достаточным количеством глюкозы. Хотя глюконеогенез подобен обратному пути гликолиза, он содержит четыре различных фермента ( пируваткарбоксилаза , фосфоенолпируваткарбоксикиназа , фруктозо-1,6-бисфосфатаза , глюкозо-6-фосфатаза ) гликолиза, которые позволяют этому пути происходить спонтанно. [11]
Амфиболический путь Амфиболизм ) (
Амфиболический путь – это путь, который может быть катаболическим или анаболическим в зависимости от наличия или потребности в энергии. [9] : 570 Валютой энергии в биологической клетке является аденозинтрифосфат (АТФ), который хранит свою энергию в фосфоангидридных связях . Энергия используется для проведения биосинтеза, облегчения движения и регулирования активного транспорта внутри клетки. [9] : 571 Примерами амфиболических путей являются цикл лимонной кислоты и глиоксилатный цикл. Эти наборы химических реакций содержат как пути производства, так и использования энергии. [5] : 572 Справа представлена иллюстрация амфиболических свойств цикла ТСА.
Путь глиоксилатного шунтирования является альтернативой циклу трикарбоновых кислот (ТСА) , поскольку он перенаправляет путь ТСА для предотвращения полного окисления углеродных соединений и сохранения высокоэнергетических источников углерода в качестве будущих источников энергии. Этот путь встречается только у растений и бактерий и осуществляется в отсутствие молекул глюкозы. [12]
Регламент [ править ]
Поток всего пути регулируется этапами, определяющими скорость. [1] : 577–578 Это самые медленные этапы в сети реакций. Стадия ограничения скорости происходит вблизи начала пути и регулируется торможением по принципу обратной связи, которое в конечном итоге контролирует общую скорость пути. [13] Метаболический путь в клетке регулируется посредством ковалентных или нековалентных модификаций. Ковалентная модификация включает добавление или удаление химической связи, тогда как нековалентная модификация (также известная как аллостерическая регуляция) представляет собой связывание регулятора с ферментом посредством водородных связей , электростатических взаимодействий и сил Ван-дер-Ваальса . [14]
Скорость обмена в метаболическом пути, также известная как метаболический поток , регулируется на основе стехиометрической модели реакции, скорости использования метаболитов и скорости перемещения молекул через липидный бислой . [15] Методы регулирования основаны на экспериментах, включающих мечение 13C , которое затем анализируется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) - полученных массовых составов. Вышеупомянутые методы синтезируют статистическую интерпретацию массового распределения протеиногенных аминокислот и каталитической активности ферментов в клетке. [15] : 178
Клиническое применение для воздействия пути на метаболические
окислительное фосфорилирование Нацеливание на
Метаболические пути могут быть нацелены на клинические терапевтические применения. Например, в митохондриальной метаболической сети существуют различные пути, на которые могут быть нацелены соединения для предотвращения пролиферации раковых клеток. [16] Одним из таких путей является окислительное фосфорилирование (OXPHOS) в цепи переноса электронов (ETC). Различные ингибиторы могут подавлять электрохимические реакции, происходящие в Комплексах I, II, III и IV, тем самым предотвращая образование электрохимического градиента и подавляя движение электронов через ЦЭТ. Фосфорилирование на уровне субстрата, которое происходит в АТФ-синтазе, также можно ингибировать напрямую, предотвращая образование АТФ, необходимого для снабжения энергией для пролиферации раковых клеток. [17] Некоторые из этих ингибиторов, такие как лонидамин и атоваквон , [16] которые ингибируют Комплекс II и Комплекс III соответственно, в настоящее время проходят клинические испытания для FDA одобрения . Другие ингибиторы, не одобренные FDA, все еще демонстрируют экспериментальный успех in vitro.
Нацеливание на гем [ править ]
Гем , важная простетическая группа, присутствующая в комплексах I, II и IV, также может быть нацелена, поскольку биосинтез и поглощение гема коррелируют с усилением прогрессирования рака. [18] Различные молекулы могут ингибировать гем с помощью разных механизмов. Например, сукцинилацетон снижает концентрацию гема путем ингибирования δ-аминолевулиновой кислоты в клетках мышиного эритролейкоза. было показано, что [19] Первичная структура пептидов, связывающих гем, таких как HSP1 и HSP2, может быть модифицирована для снижения концентрации гема и уменьшения пролиферации клеток немелкого рака легких. [20]
цикл трикарбоновых кислот и глутаминолиз Нацеливание на
Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) и глутаминолиз также могут быть использованы для лечения рака, поскольку они необходимы для выживания и пролиферации раковых клеток. Ивосидениб и эназидениб , два одобренных FDA препарата для лечения рака, могут остановить цикл TCA раковых клеток путем ингибирования изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2) соответственно. [16] Ивосидениб специфичен для острого миелолейкоза (ОМЛ) и холангиокарциномы, тогда как энасидениб специфичен только для острого миелолейкоза (ОМЛ).
В клиническом исследовании с участием 185 взрослых пациентов с холангиокарциномой и мутацией IDH-1 наблюдалось статистически значимое улучшение (p<0,0001; HR: 0,37) у пациентов, рандомизированных в группу ивосидениба. Тем не менее, некоторые из побочных эффектов у этих пациентов включали усталость, тошноту, диарею, снижение аппетита, асцит и анемию. [21] В клиническом исследовании с участием 199 взрослых пациентов с ОМЛ и мутацией IDH2 у 23% пациентов наблюдался полный ответ (CR) или полный ответ с частичным гематологическим восстановлением (CRh), продолжавшийся в среднем 8,2 месяца на фоне приема энасидениба. Из 157 пациентов, которым требовалось переливание крови в начале исследования, 34% больше не нуждались в переливании крови в течение 56-дневного периода приема энасидениба. Из 42% пациентов, которым не требовалось переливание крови в начале исследования, 76% все еще не нуждались в переливании крови к концу исследования. Побочные эффекты энасидениба включали тошноту, диарею, повышение билирубина и, что особенно важно, синдром дифференциации. [22]
Также можно воздействовать на глутаминазу (GLS), фермент, ответственный за превращение глютамина в глутамат посредством гидролитического дезамидирования во время первой реакции глутаминолиза. В последние годы было показано, что многие небольшие молекулы, такие как азасерин, ацивицин и CB-839, ингибируют глутаминазу, тем самым снижая жизнеспособность раковых клеток и индуцируя апоптоз раковых клеток. [23] Благодаря своей эффективной противоопухолевой способности при некоторых типах рака, таких как рак яичников, молочной железы и легких, CB-839 является единственным ингибитором GLS, который в настоящее время проходит клинические исследования для получения одобрения FDA.
метаболических путей Генная инженерия
Многие метаболические пути представляют коммерческий интерес. Например, производство многих антибиотиков или других лекарств требует сложных путей. Пути производства таких соединений могут быть трансплантированы микробам или другим, более подходящим организмам для производственных целей. Например, мировые поставки противоракового препарата винбластин производятся путем относительно неэффективной экстракции и очистки предшественников виндолина и катарантина из растения Catharanthus roseus , которые затем химически превращаются в винбластин. Путь биосинтеза производства винбластина, включающий 30 ферментативных стадий, был перенесен в дрожжевые клетки, что представляет собой удобную систему для выращивания в больших количествах. Благодаря этим генетическим модификациям дрожжи могут использовать свои собственные метаболиты геранилпирофосфат и триптофан для производства предшественников катарантина и виндолина. Этот процесс потребовал 56 генетических изменений, включая экспрессию 34 гетерологичных генов растений в дрожжевых клетках. [24]
См. также [ править ]
- КаППА-Вью4 (2010)
- Метаболизм
- Анализ метаболического контроля
- Метаболическая сеть
- Моделирование метаболической сети
- Метаболическая инженерия
- Уравнение биохимических систем
- Линейный биохимический путь
Ссылки [ править ]
- ^ Перейти обратно: а б с д Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2008). Ленингерские принципы биохимии (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7108-1 .
- ^ Элисон С., Папахристодулу Д.К., Деспо К., Эллиотт В.Х., Эллиотт Д.К. (2014). Биохимия и молекулярная биология (Пятое изд.). Оксфорд. ISBN 978-0-19-960949-9 . OCLC 862091499 .
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) - ^ Николсон Д.Е. (март 1971 г.). Введение в метаболические пути С. ДЭГЛИ (том 59, № 2 изд.). Сигма Си, Общество научных исследований. п. 266.
- ^ Перейти обратно: а б Харви Р.А. (2011). Биохимия (5-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Уолтерс Клювер. ISBN 978-1-60831-412-6 .
- ^ Перейти обратно: а б Voet D, Voet JD, Пратт CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 978-0470-54784-7 .
- ^ Перейти обратно: а б Рис Дж. Б., Кэмпбелл Н. А. (2011). Кэмпбелл Биология (9-е изд.). Бостон: Бенджамин Каммингс / Пирсон. стр. 143 . ISBN 978-0-321-55823-7 .
- ^ Берг Дж.М., Тимочко Дж.Л., Страйер Л., Гатто Г.Дж. (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. п. 429. ИСБН 978-1-4292-2936-4 .
- ^ Корниш-Боуден А. , Карденас М. (2000). «Необратимые реакции в метаболическом моделировании: насколько обратимы и необратимы?» (PDF) . Анимация клеточной карты : 65–71.
- ^ Перейти обратно: а б с д Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3051-4 .
- ^ Рэйвен П.Х., Эверт РФ, Эйххорн С.Е. (2011). Биология растений (8-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Фриман. стр. 100–106. ISBN 978-1-4292-1961-7 .
- ^ Берг Дж.М., Тимочко Дж.Л., Страйер Л., Гатто Г.Дж. (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 480–482. ISBN 978-1-4292-2936-4 .
- ^ Молитесь Л., Релман Д.А., Чоффнес Э.Р., ред. (2011). Краткое содержание семинара «Наука и применение синтетической и системной биологии» . Вашингтон, округ Колумбия: Издательство национальных академий. п. 135. ИСБН 978-0-309-21939-6 .
- ^ Хилл С.А., Рэтклифф Р.Г. (1999). Крюгер, Нью-Джерси (ред.). Регуляция первичных метаболических путей у растений: [материалы международной конференции, состоявшейся 9–11 января 1997 г. в колледже Святого Хью, Оксфорд, под эгидой Европейского фитохимического общества] . Дордрехт [ua]: Клювер. п. 258. ИСБН 978-0-7923-5494-9 .
- ^ Белый Д (1995). Физиология и биохимия прокариот . Нью-Йорк [ua]: Оксфордский университет. Нажимать. п. 133. ИСБН 978-0-19-508439-9 .
- ^ Перейти обратно: а б Векверт В., изд. (2006). Метаболомные методы и протоколы . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. п. 177. ИСБН 978-1-59745-244-1 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фраттаруоло Л., Бриндизи М., Курчо Р., Марра Ф., Дольче В., Каппелло А.Р. (август 2020 г.). «Нацеливание на митохондриальную метаболическую сеть: многообещающая стратегия лечения рака» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (17): 2–11. дои : 10.3390/ijms21176014 . ПМЦ 7503725 . ПМИД 32825551 .
- ^ Ядав Н., Кумар С., Марлоу Т., Чаудхари А.К., Кумар Р., Ван Дж. и др. (ноябрь 2015 г.). «Зависимая от окислительного фосфорилирования регуляция апоптоза раковых клеток в ответ на противораковые агенты» . Смерть клеток и болезни . 6 (11): e1969. дои : 10.1038/cddis.2015.305 . ПМК 4670921 . ПМИД 26539916 .
- ^ Худа Дж., Кадину Д., Алам М.М., Шах А., Цао Т.М., Салливан Л.А. и др. (2013). «Усиление функции гема и митохондриального дыхания способствуют прогрессированию клеток рака легких» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): e63402. Бибкод : 2013PLoSO...863402H . дои : 10.1371/journal.pone.0063402 . ПМК 3660535 . ПМИД 23704904 .
- ^ Эберт П.С., Гесс Р.А., Фрихольм Б.К., Чуди Д.П. (июнь 1979 г.). «Сукцинилацетон, мощный ингибитор биосинтеза гема: влияние на рост клеток, содержание гема и активность дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты злокачественных клеток мышиного эритролейкоза». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 88 (4): 1382–1390. дои : 10.1016/0006-291x(79)91133-1 . ПМИД 289386 .
- ^ Сохони С., Гош П., Ван Т., Каланаякан С.П., Видал С., Дей С. и др. (май 2019 г.). «Повышенный синтез и поглощение гема лежат в основе усиленного окислительного метаболизма и канцерогенных функций в клетках немелкоклеточного рака легких». Исследования рака . 79 (10): 2511–2525. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-18-2156 . ПМИД 30902795 . S2CID 85456667 .
- ^ «FDA одобряет ивосидениб для лечения распространенной или метастатической холангиокарциномы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 26 августа 2021 г.
- ^ «FDA предоставило регулярное одобрение энасиденибу для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 9 февраля 2019 г.
- ^ Матес Х.М., Ди Паола Ф.Дж., Кампос-Сандовал Х.А., Мазурек С., Маркес Х. (февраль 2020 г.). «Терапевтическое воздействие глутаминолиза как важная стратегия борьбы с раком» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 98 : 34–43. дои : 10.1016/j.semcdb.2019.05.012 . ПМИД 31100352 . S2CID 157067127 .
- ^ Чжан Дж., Хансен Л.Г., Гудич О., Фириг К., Лассен Л.М., Шрубберс Л. и др. (сентябрь 2022 г.). «Микробная цепочка поставок для производства противоракового препарата винбластин» . Природа . 609 (7926): 341–347. Бибкод : 2022Natur.609..341Z . дои : 10.1038/s41586-022-05157-3 . ПМЦ 9452304 . ПМИД 36045295 .
Внешние ссылки [ править ]
- Полная карта метаболических путей
- Биохимические пути, Герхард Михал
- Обзорная карта от BRENDA
- BioCyc: модели метаболической сети для тысяч секвенированных организмов.
- KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов
- Reactome, база данных реакций, путей и биологических процессов.
- MetaCyc: база данных экспериментально выявленных метаболических путей (более 2200 путей от более чем 2500 организмов).
- MetaboMAPS: платформа для обмена путями и визуализации данных о метаболических путях.
- База данных локализации пути (PathLocdb)
- ДЭВИД: Визуализируйте гены на картах путей.
- Wikipathways: пути для людей
- База данных ConsensusPathDB
- metpath : Интегрированная интерактивная диаграмма метаболизма.
Схема метаболического пути
|
|---|
.svg)
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
