Глутаминаза
| глутаминаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 3.5.1.2 | ||
| Номер CAS. | 9001-47-2 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| Глутаминаза | |||
|---|---|---|---|
 вероятная глутаминаза из Bacillus subtilis в комплексе с 6-диазо-5-оксо-'-норлейцином | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Глутаминаза | ||
| Пфам | PF04960 | ||
| Пфам Клан | CL0013 | ||
| ИнтерПро | ИПР015868 | ||
| СКОП2 | 1мки / СКОПе / СУПФАМ | ||
| |||
Глутаминаза ( EC 3.5.1.2 , глутаминаза I , L-глутаминаза , глутаминаминогидролаза ) — амидогидролаза фермент , который генерирует глутамат из глутамина . Глутаминаза имеет тканеспецифичные изоферменты. Глутаминаза играет важную роль в глиальных клетках .
Глутаминаза катализирует следующую реакцию:
Распределение тканей
[ редактировать ]Глутаминаза экспрессируется и активна в перипортальных гепатоцитах , где она генерирует аммоний для синтеза мочевины , как и глутаматдегидрогеназа . [2] Глутаминаза также экспрессируется в эпителиальных клетках почечных канальцев, откуда образующийся аммиак выводится в виде ионов аммония. Выведение ионов аммония является важным механизмом регуляции кислотно-основного состояния почек. При хроническом ацидозе в почках индуцируется глутаминаза, что приводит к увеличению количества выделяемых ионов аммония. Глутаминаза также может быть обнаружена в кишечнике, при этом концентрация аммиака в портальной печени может достигать 0,26 мМ (по сравнению с аммиаком в артериальной крови, составляющим 0,02 мМ).
Одна из наиболее важных ролей глутаминазы обнаруживается в аксональных окончаниях нейронов центральной нервной системы . Глутамат является наиболее широко используемым возбуждающим нейромедиатором в ЦНС. После попадания в синапс для нейротрансмиссии глутамат быстро поглощается близлежащими астроцитами , которые превращают его в глутамин. Этот глютамин затем доставляется к пресинаптическим окончаниям нейронов, где глутаминазы превращают его обратно в глутамат для загрузки в синаптические пузырьки . Хотя глутаминазы как «почечного» (GLS1), так и «печеночного» (GLS2) экспрессируются в головном мозге, сообщается, что GLS2 существует только в клеточных ядрах нейронов ЦНС. [3]
Регулирование
[ редактировать ]АДФ является сильнейшим адениннуклеотидным активатором глутаминазы. Исследования также показали, что АДФ снижает для Km глютамина и увеличивает Vmax . Они обнаружили, что эти эффекты усиливались еще больше, когда АТФ . присутствовал [4]
Конечный продукт глутаминазной реакции, глутамат, является сильным ингибитором реакции. Изменения глутаматдегидрогеназы, которая превращает глутамат в 2-оксоглутарат и тем самым снижает внутримитохондриальные уровни глутамата, являются, таким образом, важным механизмом регуляции активности глутаминазы.
Предполагается, что фосфат-активируемая митохондриальная глутаминаза (GLS1) связана с повышенным метаболизмом, снижением внутриклеточных уровней активных форм кислорода (АФК) и общим снижением окисления ДНК как в нормальных, так и в стрессированных клетках. Предполагается, что контроль уровня АФК с помощью GLS2 способствует «способности р53 защищать клетки от накопления геномных повреждений и позволяет клеткам выживать после легкого и поддающегося восстановлению генотоксического стресса». [5]
Структура
[ редактировать ]Структура глутаминазы установлена методом рентгеновской дифракции с разрешением до 1,73 Å. Есть 2 цепи, содержащие 305 остатков, которые составляют длину этого димерного белка. В каждой цепи в 8 спиралях находится 23% аминокислот, или 71 остаток. Двадцать один процент, или 95 остатков, составляют 23 цепи бета-листа. [1]
изоферменты
[ редактировать ]Люди экспрессируют 4 изоформы глутаминазы. GLS кодирует 2 типа глутаминазы почечного типа с высокой активностью и низким Km. GLS2 кодирует 2 формы глутаминазы печеночного типа с низкой активностью и аллостерической регуляцией. [2]
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Родственные белки
[ редактировать ]Глутаминазы принадлежат к более широкому семейству, включающему серинзависимые бета-лактамазы и пенициллинсвязывающие белки . Многие бактерии имеют два изофермента . Эта модель основана на избранных известных глутаминазах и их гомологах внутри прокариот, с исключением высокопроизводных (длинноветвящихся) и архитектурно разнообразных гомологов, чтобы достичь консервативных назначений. Резкое падение баллов происходит ниже 250, и соответственно устанавливаются пороговые значения. Фермент превращает глутамин в глутамат с выделением аммиака . Члены, как правило, описываются как глутаминаза А (glsA), где B (glsB) неизвестен и может не быть гомологичным (как у Rhizobium etli ; некоторые виды имеют два изофермента , которые оба могут обозначаться A (GlsA1 и GlsA2).
Клиническое значение
[ редактировать ]Многие виды рака зависят от глутаминазы, поэтому в качестве средства лечения рака были предложены ингибиторы глутаминазы. [7] [8] Некоторые ингибиторы глутаминазы, такие как JHU-083. [9] находятся на стадии клинических испытаний.
В 2021 году сообщалось, что ингибитор GLS1 устраняет стареющие клетки из различных органов и тканей у старых мышей, улучшая возрастную тканевую дисфункцию. Результаты показывают, что стареющие клетки полагаются на глутаминолиз, а ингибирование глутаминазы 1 может предложить многообещающую стратегию для индукции сенолиза in vivo. [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б ПКБ : 3А56 ; Хасидзуме Р., Мизутани К., Такахаши Н., Мацубара Х., Мацунага А., Ямагути С., Миками Б. (2010). Кристаллическая структура протеин-глутаминазы . дои : 10.2210/pdb3a56/pdb .
- ^ Jump up to: а б Ботман Д., Тигчелаар В., Ван Ноорден С.Дж. (ноябрь 2014 г.). «Определение активности фосфат-активируемой глутаминазы и ее кинетики в тканях мышей с помощью метаболического картирования (количественной гистохимии ферментов)» . Журнал гистохимии и цитохимии . 62 (11): 813–26. дои : 10.1369/0022155414551177 . ПМК 4230542 . ПМИД 25163927 .
- ^ Олалла Л., Гутьеррес А., Кампос Х.А., Хан З.У., Алонсо Ф.Дж., Сегура Х.А. и др. (октябрь 2002 г.). «Ядерная локализация глутаминазы L-типа в мозге млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (41): 38939–44. дои : 10.1074/jbc.C200373200 . ПМИД 12163477 .
- ^ Масола Б., Нгубане НП (декабрь 2010 г.). «Активность фосфат-зависимой глутаминазы тонкого кишечника крысы модулируется АДФ и зависит от целостности митохондрий». Архив биохимии и биофизики . 504 (2): 197–203. дои : 10.1016/j.abb.2010.09.002 . ПМИД 20831857 .
- ^ Сузуки С., Танака Т., Поюровский М.В., Нагано Х., Маяма Т., Окубо С. и др. (апрель 2010 г.). «Фосфат-активируемая глутаминаза (GLS2), p53-индуцируемый регулятор метаболизма глютамина и активных форм кислорода» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (16): 7461–6. Бибкод : 2010PNAS..107.7461S . дои : 10.1073/pnas.1002459107 . ПМК 2867754 . ПМИД 20351271 .
- ^ ДеБерардинис Р.Дж., Ченг Т. (январь 2010 г.). «Следующий вопрос: разнообразные функции глютамина в обмене веществ, клеточной биологии и раке» . Онкоген . 29 (3): 313–24. дои : 10.1038/onc.2009.358 . ПМК 2809806 . ПМИД 19881548 .
- ^ Чен Л., Цуй Х. (сентябрь 2015 г.). «Нацеливание на глутамин, индуцирующий апоптоз: подход к терапии рака» . Международный журнал молекулярных наук . 16 (9): 22830–55. дои : 10.3390/ijms160922830 . ПМЦ 4613338 . ПМИД 26402672 .
- ^ Шейх Т.Н., Патвардхан П.П., Кремерс С., Шварц Г.К. (ноябрь 2017 г.). «Направленное ингибирование глутаминазы как потенциальный новый подход к лечению злокачественных новообразований мягких тканей, связанных с NF1 » . Онкотаргет . 8 (55): 94054–68. дои : 10.18632/oncotarget.21573 . ПМК 5706855 . ПМИД 29212209 .
- ^ Ямасита А.С., да Коста Роза М., Стампо В., Раис Р., Слашер Б.С., Риггинс Г.Дж. (2021). «Пролекарство-антагонист глутамина JHU-083 замедляет рост злокачественной глиомы и нарушает передачу сигналов mTOR» . Нейроонкол Адв . 3 (1): вдаа149. дои : 10.1093/noajnl/vdaa149 . ПМЦ 7920530 . ПМИД 33681764 .
- ^ Джомура Ю., Яманака Т., Омори С., Ван Т.В., Сугиура Ю., Мацумото М. и др. (январь 2021 г.). «Сенолиз путем ингибирования глутаминолиза облегчает различные возрастные расстройства». Наука . 371 (6526): 265–270. Бибкод : 2021Sci...371..265J . дои : 10.1126/science.abb5916 . ПМИД 33446552 . S2CID 231606800 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Глутаминаза Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Информация об исследованиях глутаминазы (WikiGenes)
