6-Диазо-5-оксо- L -норлейцин
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.150.017 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6H9N3OC6H9N3O3 |
| Молярная масса | 171.156 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
6-Диазо-5-оксо- L -норлейцин ( ДОН ) представляет собой глутамина антагонист , который был первоначально выделен из Streptomyces в образце перуанской почвы. Это диазосоединение биосинтезируется из лизина тремя ферментами бактерий. [ 2 ] Это одна из самых известных непротеиногенных аминокислот , которая была охарактеризована в 1956 году Генри В. Дионом и др., [ 3 ] который предложил возможное использование в терапии рака. Эта противоопухолевая эффективность была подтверждена на различных моделях животных. [ 4 ] ДОН был протестирован в качестве химиотерапевтического агента в различных клинических исследованиях, но так и не был одобрен. В 2019 году было показано, что ДОН убивает опухолевые клетки, обращая вспять симптомы заболевания и улучшая общую выживаемость при экспериментальной глиобластоме на поздней стадии у мышей в сочетании с кетогенной диетой с ограничением калорий . [ 5 ]
Химия
[ редактировать ]ДОН — водорастворимый порошок желтоватого цвета, который растворяется также в водных растворах метанола , ацетона или этанола , но растворение в абсолютных спиртах затруднено. Растворы не менее 50 мкМ ДОН в 0,9% NaCl имеют слегка желтоватый цвет. Кристаллическая форма выглядит как желтовато-зеленоватые иглы. Удельное вращение составляет [α] 26. Д +21° (с = 5,4% в H 2 O). В фосфатном буфере при рН 7 наблюдаются максимумы ультрафиолетового поглощения при 274 нм (Е1%1 см. 683) и 244 нм (Е1%1 см 376). [ 3 ] [ 6 ]
Биохимия
[ редактировать ]ДОН используется в качестве ингибитора различных ферментов, использующих глютамин. Благодаря сходству с глютамином он может проникать в каталитические центры этих ферментов и ингибировать их путем ковалентного связывания, точнее, путем алкилирования . [ 7 ] [ 8 ] В следующей таблице представлен обзор целей DON.
| Фермент | Метаболический путь | Ссылки |
|---|---|---|
| Карбамоилфосфатсинтаза (CAD) | Пиримидин-де-ново-синтез | [ 7 ] [ 9 ] |
| CTP-синтаза (CTPS) | Пиримидин-де-ново-синтез | [ 7 ] [ 9 ] |
| FGAR амидотрансфераза | Пурин-де-ново-синтез | [ 7 ] [ 10 ] |
| Гуанозинмонофосфатсинтетаза (GMPS) | Пурин-де-ново-синтез | [ 7 ] [ 11 ] |
| PRPP амидотрансфераза | Пурин-де-ново-синтез | [ 7 ] [ 11 ] |
| Митохондриальная глутаминаза | Первый этап глутаминолиза | [ 7 ] [ 11 ] |
| НАД- синтаза | Коэнзим цепи переноса электронов | [ 7 ] [ 12 ] |
| Аспарагинсинтетаза | Синтез аминокислот | [ 7 ] [ 13 ] |
Фармакология
[ редактировать ]ДОН является цитотоксическим ингибитором многих ферментов синтеза нуклеотидов . можно было показать In vitro , что лечение ДОНом приводит к апоптозу или запрограммированной гибели клеток. Были исследованы различные пути; можно было показать, что внутренняя мембрана митохондрий была повреждена, [ 14 ] и произошли одноцепочечные разрывы ДНК. [ 15 ] Точный механизм действия остается неясным и требует дальнейших исследований.
ДОН не был одобрен в качестве фармацевтического агента; однако он был протестирован в сочетании с рекомбинантной глутаминазой в клинических испытаниях для лечения различных солидных опухолей. [ 16 ]
См. также
[ редактировать ]- JHU-083 , пролекарство 6-диазо-5-оксо- L -норлейцина.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «ИДК 5359375» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Каваи С., Сугая Ю., Хагихара Р., Томита Х., Кацуяма Ю., Ониши Ю. (апрель 2021 г.). «Полный путь биосинтеза алазопептина, трипептида, состоящего из двух молекул 6-диазо-5-оксо-1-норлейцина и одной молекулы аланина». Ангеванде Хеми . 60 (18): 10319–10325. дои : 10.1002/anie.202100462 . ПМИД 33624374 . S2CID 232039107 .
- ^ Jump up to: а б Дион Х.В., Фусари С.А., Якубовски З.Л., Зора Дж.Г., Барц К.Р. и др. (1954). 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин. Новое вещество, ингибирующее опухоль. II: Выделение и характеристика . Антибиотики и химиотерапия . Том. 78. стр. 101-1. 3075–7.
- ^ Ёсиока К., Такехара Х., Окада А., Коми Н. (июнь 1992 г.). «Антагонист глютамина при диете с дефицитом глутамина и аспартата снижает рост опухоли». Журнал экспериментальной медицины Токусима . 39 (1–2): 69–76. ПМИД 1412455 .
- ^ Мукерджи П., Авгур З.М., Ли М., Хилл С., Гринвуд Б., Домин М.А. и др. (29 мая 2019 г.). «Терапевтическая польза от сочетания кетогенной диеты с ограничением калорий и таргетного воздействия на глутамин при экспериментальной глиобластоме на поздней стадии» . Коммуникационная биология . 2 (1): 200. дои : 10.1038/s42003-019-0455-x . ПМК 6541653 . ПМИД 31149644 .
- ^ ДеВальд Х.А., Мур А.М. (август 1958 г.). «6-Диазо-5-оксо-L-норлейцин, новое вещество, ингибирующее опухоль. 1а Получение L-, D- и DL-форм 1б ". Журнал Американского химического общества . 80 (15): 3941–3945. doi : 10.1021/ja01548a036 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Пинкус Л.М. (1977). «Сайты связывания глютамина». Маркировка сходства . Методы энзимологии. Том. 46. С. 414–27. дои : 10.1016/S0076-6879(77)46049-X . ISBN 978-0-12-181946-0 . ПМИД 909432 .
- ^ Ортлунд Э., Лакунт М.В., Левински К., Лебиода Л. (февраль 2000 г.). «Реакции глутаминазы-аспарагиназы Pseudomonas 7A с диазоаналогами глутамина и аспарагина приводят к неожиданному ковалентному ингибированию и предполагают необычную каталитическую триаду Thr-Tyr-Glu». Биохимия . 39 (6): 1199–1204. дои : 10.1021/bi991797d . ПМИД 10684596 .
- ^ Jump up to: а б Эйдинофф М.Л., Нолл Дж.Э., Марано Б., Чеонг Л. (1 января 1958 г.). «Исследования пиримидина: I. Влияние ДОН (6-диазо-5-оксо-1-норлейцина) на включение предшественников в пиримидины нуклеиновых кислот» . Исследования рака . 18 (1): 105–109.
- ^ Левенберг Б., Мельник И., Бьюкенен Дж. М. (март 1957 г.). «Биосинтез пуринов. XV. Влияние аза-L-серина и 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина на биосинтез инозиновой кислоты de novo» . Журнал биологической химии . 225 (1): 163–176. дои : 10.1016/S0021-9258(18)64919-1 . ПМИД 13416227 .
- ^ Jump up to: а б с Ахлувалия Г.С., Грем Дж.Л., Хао З., Куни Д.А. (1990). «Метаболизм и действие противораковых средств, аналогов аминокислот» . Фармакология и терапия . 46 (2): 243–271. дои : 10.1016/0163-7258(90)90094-I . ПМИД 2108451 .
- ^ Барклай Р.К., Филлипс М.А. (февраль 1966 г.). «Влияние 6-диазо-5-оксол-норлейцина и других ингибиторов опухоли на биосинтез никотинамидадениндинуклеотида у мышей» . Исследования рака . 26 (2): 282–286. ПМИД 4285554 .
- ^ Розенблут Р.Дж., Куни Д.А., Джаярам Х.Н., Милман Х.А., Хоман Э.Р. (август 1976 г.). «ДОН, КОНВ и ДОНВ-II. Ингибирование L-аспарагинсинтетазы in vivo». Биохимическая фармакология . 25 (16): 1851–1858. дои : 10.1016/0006-2952(76)90189-1 . ПМИД 9091 .
- ^ Ву Ф, Лукиниус А, Бергстрем М, Эрикссон Б, Ватанабэ Й, Лонгстрем Б (июль 1999 г.). «Механизм противоопухолевого эффекта 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН): разрушение митохондрий». Европейский журнал рака . 35 (7): 1155–1161. дои : 10.1016/S0959-8049(99)00099-4 . ПМИД 10533463 .
- ^ Хирамото К., Фуджино Т., Кикугава К. (июнь 1996 г.). «Расщепление цепи ДНК антибиотиком, ингибирующим опухоль, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцином». Мутационные исследования . 360 (2): 95–100. дои : 10.1016/0165-1161(95)00073-9 . ПМИД 8649470 .
- ^ Мюллер С., Аль-Батран С., Джагер Э., Шмидт Б., Бауш М., Унгер С., Сетураман Н. (2008). «Исследование фазы IIa ПЭГилированной глутаминазы (ПЭГ-ПГА) плюс 6-диазо-5-оксо-L-норлейцина (ДОН) у пациентов с распространенными рефрактерными солидными опухолями». Дж. Клин Онкол . 26 (Дополнение от 20 мая): abstr 2533. doi : 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.2533 .