Циклосерин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Серомицин |
| Другие имена | D -циклосерин, 4-амино-3-изоксазолидинон |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~70–90 % |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 10 часов (нормальная функция почек) |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.626 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C3H6N2OC3H6N2O2 |
| Молярная масса | 102.093 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 155 до 156 °C (от 311 до 313 °F) (разл.) |
| (проверять) | |
Циклосерин , продаваемый под торговой маркой Серомицин , представляет собой ингибитор ГАМК-трансаминазы и антибиотик , используемый для лечения туберкулеза . [ 1 ] [ 2 ] В частности, его применяют наряду с другими противотуберкулезными препаратами при активном лекарственно-устойчивом туберкулезе . [ 2 ] Его дают через рот. [ 2 ]
Общие побочные эффекты включают аллергические реакции , судороги , сонливость , неустойчивость и онемение . [ 2 ] Не рекомендуется людям, страдающим почечной недостаточностью , эпилепсией , депрессией или алкоголикам . [ 2 ] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для ребенка. [ 2 ] Циклосерин по структуре похож на аминокислоту D -аланин и действует, вмешиваясь в формирование клеточной стенки бактерий . [ 2 ]
Циклосерин был открыт в 1954 году из рода Streptomyces . [ 3 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 4 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Туберкулез
[ редактировать ]Для лечения туберкулеза циклосерин относят к препаратам второго ряда. Его использование рассматривается только в том случае, если невозможно использовать один или несколько препаратов первого ряда. Следовательно, циклосерин ограничен для использования только против штаммов M. Tuberculosis с множественной и широкой лекарственной устойчивостью . Другой причиной ограниченного использования этого препарата являются вызываемые им неврологические побочные эффекты, поскольку он способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать головные боли, сонливость, депрессию , головокружение , головокружение , спутанность сознания, парестезии , дизартрию , повышенную раздражительность, психоз , судороги и дрожь (тремор). [ 5 ] [ 6 ] Передозировка циклосерина может привести к парезам , судорогам и коме , а употребление алкоголя может увеличить риск возникновения судорог. [ 6 ] Совместное применение пиридоксина может снизить частоту некоторых из этих побочных эффектов со стороны ЦНС (например, судорог), вызванных циклосерином. [ нужна ссылка ]
Психиатрия
[ редактировать ]2015 года Кокрейновский обзор не обнаружил доказательств пользы при тревожных расстройствах по состоянию на 2015 год. [ 7 ] Другой обзор обнаружил предварительные доказательства пользы. [ 8 ] Доказательства использования при зависимости предварительны, но также неясны. [ 9 ]
Механизм действия
[ редактировать ]клеточной стенки Циклосерин действует как антибиотик, ингибируя биосинтез бактерий. [ 10 ] [ 11 ] Как циклический аналог D -аланина , циклосерин действует против двух важнейших ферментов, важных на цитозольных стадиях синтеза пептидогликана : аланинрацемазы (Alr) и D -аланин: D -аланинлигазы (Ddl). [ 11 ] Первый фермент представляет собой пиридоксаль-5'-фосфат-зависимый фермент, который превращает L -аланин в форму D -аланина. [ 11 ] Второй фермент участвует в соединении двух из этих остатков D -аланина вместе, катализируя образование АТФ -зависимой D -аланин - D -аланин дипептидной связи между образующимися молекулами D -аланина. [ 11 ] Если оба этих фермента ингибируются, то остатки D -аланина не могут образовываться и ранее образовавшиеся молекулы D -аланина не могут соединяться. [ 11 ] Это эффективно приводит к ингибированию синтеза пептидогликана. [ 11 ]
Использование в психиатрии предлагается на основании частичного агонизма рецепторов NMDA , который улучшает пластичность нейронов у лабораторных животных. Степень клинической полезности, как уже упоминалось, очень неясна и все еще исследуется. [ 8 ]
Химические свойства
[ редактировать ]В слабокислых условиях циклосерин гидролизуется с образованием гидроксиламина и D -серина . [ 12 ] [ 13 ] Циклосерин можно представить как циклизованную версию серина с окислительной потерей диводорода с образованием связи азот-кислород. [ нужна ссылка ]
Циклосерин стабилен в основных условиях, наибольшая стабильность наблюдается при pH = 11,5. [ 12 ]
Синтез
[ редактировать ]Первоначальные подходы к синтезу этого соединения были впервые опубликованы в 1955 году, когда группа Стаммера осуществила рацемический синтез из DL этилового эфира -β-аминоксиаланина. В 1957 году Платтер и др. удалось синтезировать чистый D-энантиомер путем циклизации соответствующих α-амино-β-хлоргидроксамовых кислот. Химический синтез этого соединения произвел революцию в 2010-х годах, когда несколько подходов, начиная с дешевого D -серина (зеркальная форма нормального L-серина ). различные группы опубликовали [ 14 ]
Биосинтез соединения определяется кластером из десяти генов. L -серин и L -аргинин превращаются в O-уреидо- L -серин, превращаются в O-уреидо- D -серин, а затем превращаются в конечное соединение путем циклизации. В 2013 году Уда и др. успешно использовали рекомбинантные версии трех ферментов в кластере для получения соединения. [ 15 ]
Патент 1963 года описывает промышленное производство препарата путем бактериальной ферментации. [ 16 ] Неясно, какой процесс используется в 21 веке: ферментация или химический синтез. [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Впервые комплекс был изолирован почти одновременно двумя командами. Работники компании Merck выделили соединение, которое они назвали оксамицином, из вида Streptomyces . [ 17 ] Та же команда подготовила молекулу синтетически. [ 18 ] Работники компании Eli Lilly выделили это соединение из штаммов Streptomyces orchidaceus . Было показано, что он гидролизуется до серина и гидроксиламина . [ 19 ]
Экономика
[ редактировать ]В США цена циклосерина выросла с 500 долларов за 30 таблеток до 10 800 долларов в 2015 году после того, как в августе 2015 года Центр промышленной фармацевтики и контрактного производства Чао перешел в собственность компании Rodelis Therapeutics. [ 20 ]
Повышение цен было отменено после того, как предыдущий владелец, Исследовательский фонд Университета Пердью, который сохранил «надзор за производственными операциями», вмешался, и Роделис вернул препарат НПО Университета Пердью. Теперь фонд будет взимать 1050 долларов за 30 капсул, что вдвое больше, чем раньше». Эли Лилли критиковали за то, что она не обеспечила продолжение благотворительной инициативы. Однако из-за антимонопольного законодательства США ни одна компания не может контролировать цену продукта после ее реализации. имеет лицензию. [ 21 ]
В 2015 году стоимость в США была увеличена до 3150 долларов США в месяц, а затем снизилась до 1050 долларов США в месяц. [ 21 ]
Исследовать
[ редактировать ]Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что D -циклосерин способствует обучению, помогая формировать более сильные нейронные связи. [ 22 ] Его исследовали как вспомогательное средство для облегчения экспозиционной терапии у людей с посттравматическим стрессовым расстройством и тревожными расстройствами. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] и лечение шизофрении. [ 26 ] В открытом исследовании курс D -циклосерина в сочетании с однократной дозой кетамина изучался при резистентной к лечению биполярной депрессии. При приеме в течение 8 недель после инфузии кетамина циклосерин усиливал антидепрессивный эффект у всех участников исследования. [ 27 ] Однако клиническое исследование 2019 года не выявило статистически значимой разницы между группами D -циклосерина и плацебо, когда речь шла о сохранении антидепрессивного эффекта от однократной инфузии кетамина. Авторы предлагают несколько возможных объяснений этой незначительности, а именно включение участников с высоким риском или тяжелой резистентностью к лечению, а также возможный смешанный эффект переноса от фазы инфузии кетамина. Хотя результаты указывают на то, что D -циклосерин оказывает более сильный антисуицидальный эффект, чем плацебо, авторы предупреждают, что эта разница может быть связана с тем, что группа плацебо чувствовала себя хуже, чем группа D -циклосерина, чувствующая себя лучше. [ 28 ] Комбинированный препарат циклосерин /луразидон , содержащий D -циклосерин и атипичный антипсихотик луразидон, разрабатывается для лечения острых суицидальных мыслей/поведения . [ 29 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Полк П., Пьери Л., Бонетти Е.П., Шершлихт Р., Мёлер Х., Кеттлер Р. и др. (апрель 1986 г.). «L-циклосерин: поведенческие и биохимические эффекты после однократного и многократного введения мышам, крысам и кошкам». Нейрофармакология . 25 (4). Эльзевир Б.В.: 411–418. дои : 10.1016/0028-3908(86)90236-4 . ПМИД 3012401 . S2CID 462885 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Циклосерин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Готлиб Д., Шоу П.Д. (2012). Механизм действия . Springer Science & Business Media. п. 41. ИСБН 9783642460517 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Ницше М.А., Яусси В., Либетанц Д., Ланг Н., Тергау Ф., Паулюс В. (август 2004 г.). «Консолидация моторной корковой нейропластичности человека с помощью D-циклосерина» (PDF) . Нейропсихофармакология . 29 (8): 1573–8. дои : 10.1038/sj.npp.1300517 . ПМИД 15199378 .
- ^ Jump up to: а б «ЦИКЛОЗЕРИН: Влияние на здоровье человека» . Национальные институты здравоохранения. Архивировано из оригинала 16 апреля 2014 г.
- ^ Ори Р., Амос Т., Бергман Х., Соарес-Вайзер К., Ипсер Дж.К., Штейн DJ (май 2015 г.). «Усиление когнитивной и поведенческой терапии (КПТ) d-циклосерином при тревоге и связанных с ней расстройствах» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (5): CD007803. дои : 10.1002/14651858.CD007803.pub2 . ПМЦ 8939046 . ПМИД 25957940 .
- ^ Jump up to: а б Шаде С., Паулюс В. (апрель 2016 г.). «D-Циклосерин при нейропсихических заболеваниях: систематический обзор» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 19 (4): pyv102. дои : 10.1093/ijnp/pyv102 . ПМЦ 4851259 . ПМИД 26364274 .
- ^ Майерс К.М., Карлесон В.А. (июнь 2012 г.). «Влияние D-циклосерина на угасание условных ответов на сигналы, связанные с наркотиками» . Биологическая психиатрия . 71 (11): 947–55. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.02.030 . ПМК 4001849 . ПМИД 22579305 .
- ^ Ламберт член парламента, Нойхаус (июнь 1972 г.). «Механизм действия D-циклосерина: аланинрацемаза Escherichia coli W» . Журнал бактериологии . 110 (3): 978–87. дои : 10.1128/JB.110.3.978-987.1972 . ПМК 247518 . ПМИД 4555420 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Проссер Г.А., де Карвалью Л.П. (февраль 2013 г.). «Кинетический механизм и ингибирование D-аланин:D-аланинлигазы микобактерии туберкулеза антибиотиком D-циклосерином» . Журнал ФЭБС . 280 (4): 1150–66. дои : 10.1111/февраль 12108 . ПМИД 23286234 . S2CID 22305408 .
- ^ Jump up to: а б Каушал Г., Рамирес Р., Аламбо Д., Таупрадист В., Чокси К., Сирбу С. (октябрь 2011 г.). «Первоначальная характеристика D-циклосерина для будущей разработки рецептуры для лечения тревожных расстройств» . Открытия лекарств и терапия . 5 (5): 253–60. дои : 10.5582/ddt.2011.v5.5.253 . ПМИД 22466372 .
- ^ Сильверман Р. (1998). «Механизм ароматизации инактивации аминотрансферазы γ-аминомасляной кислоты для антибиотика l-циклосерина». Журнал Американского химического общества . 120 (10): 2256–2267. дои : 10.1021/ja972907b .
- ^ Холт Г.Р. (6 декабря 2021 г.). «Принципы пластической хирургии врожденных аномалий лица» . Пластическая хирургия лица . 3 (3): 147–154. дои : 10.1002/cmdc.202100503 . ПМЦ 9293202 . ПМИД 3459696 .
- ^ Уда Н., Матоба Ю., Кумагай Т., Ода К., Нода М., Сугияма М. (июнь 2013 г.). «Создание in vitro системы, синтезирующей D-циклосерин, с использованием O-уреидо-L-серинсинтазы и D-циклосеринсинтазы, обнаруженных в пути биосинтеза» . Антимикробные средства и химиотерапия . 57 (6): 2603–2612. дои : 10.1128/AAC.02291-12 . ПМК 3716191 . ПМИД 23529730 .
- ^ Харнед Р.Л. (21 мая 1963 г.). «US3090730A Способ производства циклосерина» . Гугл Патенты .
- ^ Куэль-младший Ф.А., Вольф Ф.Дж., Треннер Н.Р., Пек Р.Л., Бухс Р.П., Хоу Э. и др. (1955). «D-4-амино-3-изоксазолидинон, новый антибиотик». Журнал Американского химического общества . 77 (8): 2344–5. дои : 10.1021/ja01613a105 .
- ^ Хиди П.Х., Ходж Э.Б., Янг В.В., Харнед Р.Л. , Брюэр Г.А., Филлипс В.Ф. и др. (1955). «Синтез D-4-амино-3-изоксазолидинона». Журнал Американского химического общества . 77 (8): 2346–7. дои : 10.1021/ja01613a107 .
- ^ Хиди П.Х., Ходж Э.Б., Янг В.В., Харнед Р.Л., Брюэр Г.А., Филлипс В.Ф. и др. (1955). «Структура и реакции циклосерина». Журнал Американского химического общества . 77 (8): 2345–6. дои : 10.1021/ja01613a106 .
- ^ Поллак А (20 сентября 2015 г.). «Лекарство подорожало с 13,50 долларов за таблетку до 750 долларов за ночь» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 25 сентября 2015 года . Проверено 21 сентября 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Поллак А (21 сентября 2015 г.). «Большое повышение цен на противотуберкулезные препараты отменено» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 26 сентября 2015 года . Проверено 24 сентября 2015 г.
- ^ «Обучение и мозговая активность усиливаются дозой низкомолекулярного соединения» . Научный американец . Архивировано из оригинала 23 декабря 2015 г.
- ^ Бауэрс М.Э., Ресслер К.Дж. (сентябрь 2015 г.). «Обзор методов лечения посттравматического стрессового расстройства с использованием трансляционной информации: модели павловского страха на животных, обусловленные клиническими испытаниями на людях» . Биологическая психиатрия . 78 (5): Е15-27. doi : 10.1016/j.biopsych.2015.06.008 . ПМК 4527085 . ПМИД 26238379 .
- ^ Хофманн С.Г., Ву QJ, Беттчер Х. (май 2013 г.). «D-циклосерин как стратегия усиления когнитивно-поведенческой терапии тревожных расстройств» . Биология расстройств настроения и тревожных расстройств . 3 (1): 11. дои : 10.1186/2045-5380-3-11 . ПМК 3686620 . ПМИД 23768232 .
- ^ Сингевальд Н., Шмукермайр С., Уиттл Н., Холмс А., Ресслер К.Дж. (май 2015 г.). «Фармакология усилителей когнитивных функций для экспозиционной терапии страха, тревоги и расстройств, связанных с травмой» . Фармакология и терапия . 149 : 150–90. doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.12.004 . ПМЦ 4380664 . ПМИД 25550231 .
- ^ Гофф, округ Колумбия (сентябрь 2012 г.). «D-циклосерин: развивающаяся роль в обучении и нейропластичности при шизофрении» . Бюллетень шизофрении . 38 (5): 936–41. дои : 10.1093/schbul/sbs012 . ПМЦ 3446239 . ПМИД 22368237 .
- ^ Кантровитц Дж., Хальберштам Б., Гангвиш Дж. (июнь 2015 г.). «Однократный прием кетамина с последующим ежедневным приемом d-циклосерина при резистентной к лечению биполярной депрессии» . Журнал клинической психиатрии . 76 (6): 737–738. дои : 10.4088/JCP.14l09527 . ПМИД 26132675 .
- ^ Чен М.Х., Ченг С.М., Георгиева Р., Лин В.К., Ли К.Т., Хонг С.Дж. и др. (ноябрь 2019 г.). «Поддержание антидепрессивного и антисуицидального эффекта D-циклосерина среди пациентов с резистентной к лечению депрессией, которые ответили на инфузию низких доз кетамина: двойное слепое рандомизированное плацебо-контрольное исследование» . Нейропсихофармакология . 44 (12). Springer Nature (опубликовано 17 августа 2019 г.): 2112–2118. дои : 10.1038/s41386-019-0480-y . ПМК 6898334 . ПМИД 31421635 . S2CID 201057546 .
- ^ «Официальная страница NeuroRX NRX100/NRX101» . Архивировано из оригинала 9 июля 2020 г. Проверено 22 октября 2023 г.
