Грамицидин
 Грамицидин Противопоставленный димер | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Символ | Н/Д |
| TCDB | 1.Д.1 |
| Суперсемейство OPM | 65 |
| белок OPM | 1 грамм |
 Структура грамицидинов A, B и C (нажмите, чтобы увеличить) | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.014.355 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 99 Ч 140 Н 20 О 17 |
| Молярная масса | 1 882 .332 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 229 до 230 °C (от 444 до 446 °F) [1] |
| Растворимость в воде | 0,006 мг/л [1] |
  (что это?) (проверять) | |
Грамицидин , также называемый грамицидином D , представляет собой смесь ионофорных антибиотиков грамицидина А , В и С , которые составляют около 80%, 5% и 15% смеси соответственно. Каждый из них имеет по 2 изоформы , поэтому смесь содержит 6 различных типов молекул грамицидина. Их можно извлечь из почвенных бактерий Brevibacillus brevis . Грамицидины представляют собой линейные пептиды с 15 аминокислотами . [2] В этом отличие от неродственного грамицидина S , который представляет собой циклический пептид.
Медицинское использование
[ редактировать ]Грамицидины действуют как антибиотики против грамположительных бактерий, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus , но не очень хорошо против грамотрицательных, таких как E. coli . [3]
Грамицидины используются в лекарственных пастилках от боли в горле и в препаратах местного действия для лечения инфицированных ран. Грамицидины часто смешивают с другими антибиотиками, такими как тироцидин и антисептики . [4] Грамицидины также используются в глазных каплях при бактериальных инфекциях глаз. В каплях их часто смешивают с другими антибиотиками, такими как полимиксин B или неомицин . Несколько антибиотиков повышают эффективность против различных штаммов бактерий. [5] Такие глазные капли также используются для лечения глазных инфекций животных, например лошадей. [6]
История
[ редактировать ]В 1939 году Рене Дюбо выделил вещество тиротрицин . [7] [8] Позже выяснилось, что это смесь грамицидина и тироцидина . Это были первые антибиотики, выпускавшиеся в промышленных масштабах. [8] Буква «Д» в грамицидине Д — это сокращение от «Дюбос». [9] и был изобретен, чтобы отличить смесь от грамицидина S. [10]
В 1964 году последовательность грамицидина А определили Рейнхард Сарджес и Бернхад Виткоп. [11] [12]
В 1971 году Д. Урри предложил димерную структуру грамицидинов «голова к голове». [13]
структура прямого димера грамицидина в мицеллах и липидных бислоях была определена В 1993 году с помощью ЯМР раствора и твердого тела . [14]
Структура и химия
[ редактировать ]Грамицидины А, В и С являются нерибосомальными пептидами , поэтому у них нет генов . Они состоят из 15 L- и D-аминокислот. Их аминокислотная последовательность: [2]
- формил -L- X-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L-Trp -D-Leu-L-Trp- этаноламин
Y представляет собой L- триптофан в грамицидине А, L- фенилаланин в В и L- тирозин в С. X определяет изоформу . X представляет собой L- валин или L- изолейцин – в природных смесях грамицидинов A, B и C около 5% общего количества грамицидинов представляют собой изоформы изолейцина. [2]
Грамицидины образуют спирали. Чередование D- и L-аминокислот важно для формирования этих структур. Спирали чаще всего встречаются в виде встречных димеров . 2-грацидины также могут образовывать антипараллельные или параллельные двойные спирали, особенно в органических растворителях. Димеры достаточно длинные, чтобы охватывать клеточные липидные бислои и, таким образом, функционировать как ионных каналов типа ионофоры . [12]
Грамицидиновая смесь представляет собой твердое кристаллическое вещество. Его растворимость в воде минимальна — 6 мг/л, возможно образование коллоидных суспензий. Он растворим в малых спиртах , уксусной кислоте , пиридине , плохо растворим в ацетоне и диоксане , практически нерастворим в диэтиловом эфире и углеводородах . [1]
Фармакологическое действие
[ редактировать ]Грамицидины являются ионофорами . Их димеры образуют ионные каналы -подобные поры в клеточных мембранах и клеточных органеллах бактерий и животных клеток. [15] Неорганические одновалентные ионы , такие как калий (K + ) и натрий (Na + ), может свободно проходить через эти поры посредством диффузии . Это разрушает разницу в концентрации жизненно важных ионов, то есть ионные градиенты , между мембранами, тем самым убивая клетку посредством различных эффектов. Например, утечка ионов в митохондрии останавливает выработку митохондриального АТФ в клетках с митохондриями. [16]
Грамицидины можно использовать в качестве местных антибиотиков в низких дозах, хотя они потенциально смертельны для клеток человека. Бактерии погибают при более низких концентрациях грамицидина, чем клетки человека. [3] Грамицидины не применяют внутрь, так как их значительное поступление может вызвать гемолиз и быть токсичным для печени, почек, мозговых оболочек и обонятельной системы , а также других эффектов. [16]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Будавари С (1996). Индекс Merck: энциклопедия химических веществ, лекарств и биологических препаратов (12-е изд.). Мерк. п. 712. ИСБН 0911910123 . OCLC 34552962 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кесслер Н., Шуман Х., Морневег С., Линн У., Марахил М.А. (февраль 2004 г.). «Линейный пентадекапептид грамицидин собирается четырьмя мультимодулярными нерибосомальными пептид-синтетазами, которые содержат 16 модулей с 56 каталитическими доменами» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7413–9. дои : 10.1074/jbc.M309658200 . ПМИД 14670971 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван Ф., Цинь Л., Пейс СиДжей, Вонг П., Малонис Р., Гао Дж. (январь 2012 г.). «Растворимый грамицидин А как потенциальные системные антибиотики». ХимБиоХим . 13 (1): 51–5. дои : 10.1002/cbic.201100671 . ПМИД 22113881 . S2CID 4906040 .
- ^ Палм Дж., Фукс К., Стаммер Х., Шумахер-Стимпфл А., Милде Дж. (декабрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность тройной активной пастилки от боли в горле при лечении пациентов с острым фарингитом: результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования в параллельных группах (DoriPha)» . Международный журнал клинической практики . 72 (12): e13272. дои : 10.1111/ijcp.13272 . ПМК 6282512 . ПМИД 30329199 .
- ^ Босша М.И., ван Диссель Дж.Т., Куйпер Э.Дж., Сварт В., Джагер М.Дж. (январь 2004 г.). «Эффективность и безопасность местного применения полимиксина B, неомицина и грамицидина для лечения предполагаемых бактериальных язв роговицы» . Британский журнал офтальмологии . 88 (1): 25–8. дои : 10.1136/bjo.88.1.25 . ПМК 1771930 . ПМИД 14693766 .
- ^ Гилгер BC, Олбо Р.А. (2011). Лошадиная офтальмология (2-е изд.). Эльзевир Сондерс. стр. 111, 190. ISBN. 9781437708462 .
- ^ Дубос Р.Дж. (июнь 1939 г.). «Исследование бактерицидного средства, выделенного из почвенной палочки: I. Получение средства. Его активность in vitro» . Журнал экспериментальной медицины . 70 (1): 1–10. дои : 10.1084/jem.70.1.1 . ПМК 2133784 . ПМИД 19870884 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван Эппс Х.Л. (февраль 2006 г.). «Рене Дюбо: открытие антибиотиков» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 259. doi : 10.1084/jem.2032fta . ПМК 2118194 . ПМИД 16528813 .
- ^ Лам К. (2017). «Обмен грамицидина между липидными бислоями: значение для механизма формирования каналов» . Биофизический журнал . 113 (8): 1757–1767. Бибкод : 2017BpJ...113.1757L . дои : 10.1016/j.bpj.2017.08.049 . ISSN 0006-3495 . ПМК 5647621 . ПМИД 29045870 .
- ^ «Грамицидин из продукта Bacillus brevis № G 5002» (PDF) . sigmaaldrich.com . 6 сентября 1997 г. Проверено 3 октября 2019 г.
- ^ Сарджес Р., Бернхард В. (1964). «Грамицидин А. IV. Первичная последовательность валина и изолейцина грамицидина А». Журнал Американского химического общества . 86 (9): 1862–1863. дои : 10.1021/ja01063a049 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мейкле Т.Г., Конн CE, Сепарович Ф., Драммонд CJ (2016). «Изучение структурных взаимоотношений между инкапсулированными антимикробными пептидами и липидной кубической фазой, миметической двухслойной мембраны: исследования с грамицидином А'» . РСК Прогресс . 6 (73): 68685–68694. Бибкод : 2016RSCAd...668685M . дои : 10.1039/C6RA13658C .
- ^ Урри Д.В. (март 1971 г.). «Трансмембранный канал грамицидина А: предполагаемая спираль pi (L, D)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (3): 672–6. Бибкод : 1971ПНАС...68..672У . дои : 10.1073/pnas.68.3.672 . ПМК 389014 . ПМИД 5276779 .
- ^ Кетчем Р.Р., Ху В., Кросс Т.А. (сентябрь 1993 г.). «Конформация грамицидина А в липидном бислое с помощью твердотельного ЯМР» . Наука . 261 (5127): 1457–60. Бибкод : 1993Sci...261.1457K . дои : 10.1126/science.7690158 . ПМИД 7690158 .
- ^ Сорочкина А.И., Плотников Е.Ю., Рокицкая Т.И., Ковальчук С.И., Котова Е.А., Сычев С.В. и др. (2012). «N-концевой глутаматзамещенный аналог грамицидина А в качестве протонофора и селективного митохондриального разобщителя» . ПЛОС ОДИН . 7 (7): е41919. Бибкод : 2012PLoSO...741919S . дои : 10.1371/journal.pone.0041919 . ПМК 3404012 . ПМИД 22911866 .
- ^ Перейти обратно: а б Дэвид Дж.М., Раджасекаран А.К. (2015). «Грамицидин А: новая миссия старого антибиотика» . Журнал рака почки и ВХЛ . 2 (1): 15–24. дои : 10.15586/jkcvhl.2015.21 . ПМК 5345515 . ПМИД 28326255 .