Ваворбаттам
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | IV |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.235.136 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Ч 16 Б Н О 5 С |
| Молярная масса | 297.13 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ваборбактам ( МНН ) [1] представляет собой не -β-лактамный ингибитор β-лактамаз , открытый компанией Rempex Pharmaceuticals, дочерней компанией The Medicines Company. Хотя сам по себе он не эффективен как антибиотик , он восстанавливает эффективность существующих антибиотиков, ингибируя ферменты β-лактамазы, которые в противном случае могли бы их разложить. В сочетании с соответствующим антибиотиком его можно использовать для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций . [2]
В США комбинированный препарат меропенем/ваборбактам (вабомер) одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита . [3]
Биохимия
[ редактировать ]Ваборбактам является ингибитором β-лактамаз бороновой кислоты с высоким сродством к сериновым β-лактамазам, включая Klebsiella pneumoniae (KPC). карбапенемазу [4] Ваборбактам ингибирует различные β-лактамазы, демонстрируя K i 69 нМ в отношении карбапенемазы KPC-2 и еще более низкие константы ингибирования в отношении CTX-M-15 и SHV-12. Бороновые кислоты необычны своей способностью обратимо образовывать ковалентные связи со спиртами, такими как серин активного центра серинкарбапенемазы. Это свойство позволяет им действовать как аналоги переходного состояния гидролиза лактама, катализируемого серинкарбапенемазой, и тем самым ингибировать эти ферменты. [2]
разделить на две разные категории в зависимости от механизма, который они используют для гидролиза лактамного Карбапенемазы можно кольца в своих субстратах : Металло-β-лактамазы содержат связанные ионы цинка в своих активных центрах и поэтому ингибируются хелатирующими агентами, такими как ЭДТА , тогда как сериновые карбапенемазы содержат активного центра серин , который участвует в гидролизе субстрата. [5] Гидролиз, катализируемый серинкарбапенемазой, использует трехстадийный механизм , включающий стадии ацилирования и деацилирования, аналогичный механизму катализируемого протеазой гидролиза пептидов, протекающего через тетраэдрическое переходное состояние . [5] [6]
Учитывая механизм их действия, возможность нецелевых эффектов, вызванных ингибированием эндогенных серингидролаз, является очевидной возможной проблемой при разработке ингибиторов β-лактамаз бороновой кислоты, и фактически бороновые кислоты, такие как бортезомиб, ранее исследовались или разрабатывались. как ингибиторы различных протеаз человека. [2] Однако ваборбактам является высокоспецифичным ингибитором β-лактамаз с IC 50 >> 1 мМ в отношении всех серингидролаз человека, против которых он был протестирован. [2] В соответствии с его высокой специфичностью in vitro , ваборбактам продемонстрировал хороший профиль безопасности в I фазе клинических исследований на людях, при этом аналогичные побочные эффекты наблюдались как в группах плацебо, так и в группах лечения. [7] Хекер и др. утверждают, что эта специфичность является результатом более высокого сродства протеаз человека к линейным молекулам; таким образом, ожидается, что борный гетероцикл не окажет на них нулевого воздействия.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 75» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. стр. 161–2. Архивировано из оригинала (PDF) 2 февраля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д Хекер С.Дж., Редди К.Р., Тотров М., Херст Г.К., Ломовская О., Гриффит Д.С. и др. (май 2015 г.). «Открытие ингибитора β-лактамаз циклической бороновой кислоты (RPX7009) с пользой по сравнению с серинкарбапенемазами класса А» . Журнал медицинской химии . 58 (9): 3682–92. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00127 . ПМИД 25782055 .
- ^ «FDA одобрило новый антибактериальный препарат» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 29 августа 2017 г.
- ^ Бургос Р.М., Бьяджи М.Дж., Родволд К.А., Данцигер Л.Х. (октябрь 2018 г.). «Фармакокинетическая оценка меропенема и ваборбактама для лечения инфекции мочевыводящих путей». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 14 (10): 1007–1021. дои : 10.1080/17425255.2018.1511702 . ПМИД 30106599 . S2CID 52006261 .
- ^ Jump up to: а б Куинен А.М., Буш К. (июль 2007 г.). «Карбапенемазы: универсальные бета-лактамазы» . Обзоры клинической микробиологии . 20 (3): 440–58, оглавление. дои : 10.1128/CMR.00001-07 . ЧВК 1932750 . ПМИД 17630334 .
- ^ Ламотт-Брассер Дж., Нокс Дж., Келли Дж.А., Шарлье П., Фонзе Э., Дидеберг О., Фрер Ж.М. (декабрь 1994 г.). «Структуры и каталитические механизмы сериновых бета-лактамаз активного центра» . Обзоры биотехнологий и генной инженерии . 12 (1): 189–230. дои : 10.1080/02648725.1994.10647912 . ПМИД 7727028 .
- ^ Гриффит, округ Колумбия, Лутит Дж.С., Морган Э.Э., Дюрсо С., Дадли М.Н. (октябрь 2016 г.). «Фаза 1 исследования безопасности, переносимости и фармакокинетики ингибитора β-лактамаз ваборбактама (RPX7009) у здоровых взрослых субъектов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (10): 6326–32. дои : 10.1128/AAC.00568-16 . ПМК 5038296 . ПМИД 27527080 .